CH496662A - Verfahren zur Herstellung eines neuen Cyclobutenderivates - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung eines neuen Cyclobutenderivates
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des   l-(iithylaminomethyl)-5-methoxy-benzo-    cyclobutens der Formel
EMI1.1     

Die neue Verbindung besitzt wertvolle   pharmakolo-    gische Eigenschaften und zeichnet sich gegenüber anderen Verbindungen ähnlicher Struktur, z. B. den in der Schweizer Patentschrift Nr. 436 263 beschriebenen Benzocyclobutenverbindungen, aus. So weist sie insbesondere eine antitussive Wirkung an der Katze sowie eine elektiv hemmende Wirkung auf exspiratorische Aktivitäten auf, wie sich im Tierversuch, z.B. an der narkotisierten Taube nach Trachealverschluss, zeigt.



  Ferner besitzt sie im Tierversuch, z. B. am Kaninchen, eine Antimorphinwirkung. Die neue Verbindung kann daher als Antitussivum und Analgeticum Verwendung finden. So zeigt sich beispielsweise bei intravenöser Verabreichung der erfindungsgemässen Verbindung in Form ihres Hydrochlorids in Dosen von 3-10 mg/kg an der Katze eine deutliche antitussive Wirkung und bereits in Dosen von 0,3 mg/kg an der Taube eine ausgesprochene hemmende Wirkung auf exspiratorische Aktivitäten, sowie bereits in Dosen von 0,3 mg/kg am Kaninchen eine deutliche morphinantagonistische Wirkung.



   Die neue Verbindung ist aber auch ein wertvolles Zwischenprodukt für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
EMI1.2     
 worin X den Rest der Formel    -CH=N-CHr-CH:I    oder    -CH--N=CH-CH    bedeutet, die CN-Doppelbindung reduziert.



   Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie eines Platin-, Palladium- oder Nickelkatalysators. Die Schiffsche Base kann aber auch mittels eines   Dileichtmztall-    hydrids, wie z.B. eines   Alkalimetall-erdmetallhydrids,    wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, reduziert werden.



   Der Ausgangsstoff kann auch in situ hergestellt werden. So kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel II, worin X die Formylgruppe bedeutet, mit Äthylamin umsetzen oder eine Verbindung der Formel II, worin X die Aminomethylgruppe bedeutet, mit Acetaldehyd umsetzen und gleichzeitig katalytisch hydrieren.



   Die genannte Reaktion kann in an sich bekannter Weise, in Anwesenheit von Lösungs- und/oder gegebenenfalls Kondensationsmitteln, bei tiefer, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur im offenen oder im geschlossenen Gefäss unter Druck durchgeführt werden.



   Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man den Endstoff in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form seiner Salze. Die Salze des Endstoffes können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern, in die freie Base übergeführt werden. Von der letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen.

  Als solche Säuren seien beispielsweise genannt Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-,   Berustein-,    Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenz  traubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-,   Äthylensulfons äure;    Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.



   Diese oder andere Salze der neuen Verbindung, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen Base dienen, indem man die Base in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Base freimacht. Infolge der engen Beziehung zwischen der Base in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Base sinn- und zweckgemäss, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.



   Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen gebildeten rohen Gemisches verwendet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form eines Salzes vorliegt.



   Für die erfindungsgemässen Reaktionen werden vornehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.



   Die neue Verbindung kann als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, weiche sie in freier Form oder in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie   z. B. Wasser,    Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger.



  Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten   Hilfs-    stoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Ver änderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.



   Die neuen Verbindungen können auch in   der- Tier    medizin, z. B. in einer der oben genannten Formen, oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden. Dabei werden z. B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet.



   Die Erfindung wird im folgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben,
Beispiel
500 mg rohes   l-Formyl-5-methoxyOenzocylobuten    werden in 5 ml absolutem Äthanol gelöst, mit 2 g wasserfreiem   Äthylamin    unter Eiskühlung versetzt und 2 Stunden auf   40-500    erwärmt. Anschliessend werden unter Eiskühlung 500 mg Natriumborhydrid in 2 ml Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird ungefähr 15 Minuten bei 00,   15    Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen und dann mit Wasser verdünnt. Das Amin wird mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.

  Der Rückstand, gelöst in Essigester, ergibt mit Chlorwasserstoff in Essigester das   1 -(Äthylaminomethyl)-      5-methoxy-benzo-cyclobuten-hydrochiorid    der Formel
EMI2.1     
 das als farbloses Salz ausfällt. Durch Umkristallisieren aus Äthanol-Essigester erhält man farblose Kristalle vom F.   169-1710   
Das als Ausgangsmaterial verwendete   l-Formyl-5-    methoxy-benzocyclobuten kann wie folgt erhalten werden:
Zu 2,0 g   1-Cyano-5-methoxy-benzocyclobuten    in 200 ml absolutem Toluol werden bei   -750    unter Rühren und einer Stickstoffatmosphäre 90 ml einer   20 % eigen      Di-isobutylaluminiumhydridlösung    in Toluol innert 45 Minuten zugetropft.

  Anschliessend rührt man 2 Stunden   bei -750.    Bei dieser Temperatur werden dann 29 ml Isopropanol zugetropft. Man lässt das Reaktionsgemisch auf   0     kommen und verdünnt mit 400 ml Äther.

 

   175 ml dieses Reaktionsgemisches werden mit 50 ml 2n Salzsäure 1 Stunde kräftig geschüttelt. Die ätherische Phase wird abgetrennt, dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.



  Man erhält so als Rückstand das l-Formyl-5-methoxybenzocyclobuten, das im IR-Spektrum die für Aldehyde typischen Banden bei 3,75 und 5,82 cm-l zeigt.



   In ähnlicher Weise kann man das   l-(Äthylamimo-    methyl)-5-methoxy-benzo-cyclobuten-hydrochlorid auch erhalten, wenn man   l-Aminomethyl-5-methoxy-benzo    cyclobuten mit Acetaldehyd in   Äthanol    umsetzt und das so erhaltene Kondensationsprodukt, z. B. katalytisch, reduziert. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung des 1 -Äthylaminomethyl) 5-methoxy-benzocyclobutens und seiner Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel EMI2.2 worin X den Rest der Formel -CH=N-CH°CH3 oder -CHPN=CH-CHs bedeutet, die CN-Doppelbindung reduziert.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Dileichtmetallhydrid reduziert.

   2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Natriumborhydrid reduziert.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man katalytisch reduziert.

   4. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Wasserstoff in Gegenwart eines Platin-, Palladium- oder Nickelkatalysators reduziert 5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, man die erhaltene Base in ihre Salze überführt.

   6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, man erhaltene Salze in die freie Base überführt.