CH496660A

CH496660A - Verfahren zur Herstellung eines neuen Cyclobutenderivates

Info

Publication number: CH496660A
Application number: CH32668A
Authority: CH
Inventors: Friedrich Dr Jenny Erwin; Karl Dr Schenker
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1963-06-14
Filing date: 1965-12-28
Publication date: 1970-09-30

Description

Verfahren zur Herstellung eines neuen Cyclobutenderivates
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des l-( thylaminomethyl)-5-methoxy-henzo- cyclobutens der Formel
EMI1.1

Die neue Verbindung besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften und zeichnet sich gegenüber anderen Verbindungen ähnlicher Struktur, z. B. den in der Schweizer Patentschrift Nr. 436 263 beschriebenen Benzocyclobutenverbindungen, aus. So weist sie insbesondere eine antitussive Wirkung an der Katze sowie eine elektiv hemmende Wirkung auf exspiratorische Aktivitäten auf, wie sich im Tierversuch, z. B. an der narkotisierten Taube nach Trachealverschluss, zeigt. Ferner besitzt sie im Tierversuch, z. B. am Kaninchen, eine Antimorphinwirkung. Die neue Verbindung kann daher als Antitussivum und Analgeticum Verwendung finden.

So zeigt sich beispielsweise bei intravenöser Verabreichung der erfindungsgemässen Verbindung in Form ihres Hydrochlorids in Dosen von 3-10 mg/kg an der Katze eine deutliche antitussive Wirkung und bereits in Dosen von 0,3 mg/kg an der Taube eine ausgesprochen hemmende Wirkung auf exspiratorische Aktivitäten sowie bereits in Dosen von 0,3 mg/kg am Kaninchen eine deutliche morphinantagonistische Wirkung.

Die neue Verbindung ist aber auch ein wertvolles Zwischenprodukt für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2
worin Y einen durch Reduktion abspaltbaren Rest bedeutet, oder ein Salz dlavon reduziert.

Ein durch Reduktion abspaltbarer Rest Y ist vor allem ein a-Aralkylrest, wie ein Benzylrest, oder ein a-Aralkoxycarbonylrest, wie ein Carbobenzoxyrest, der beispielsweise durch Hydrogenolyse, z. B. durch Reduktion mit katalytisch erregtem Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie eines Palladium- oder Platinkatalysators, abgespalten werden kann. Y kann aber auch ein 2,2,2-Trichlor äthoxycarbonplrest sein, der durch Reduktion abgespalten werden kann. Al Reduktionsmittel kommt vor allem nascierender Wasserstoff in Betracht, wie er z. B.

durch Einwirkung von Metallen bzw. Metallegierungen auf wasserstoffabgebende Mittel, wie Carbonsäuren, Alkohole oder Wasser, erhältlich ist. Vor allem verwendet man Zink oder Zinklegierungen in Essigsäure.

Ferner kommen auch Chrom-II-Verbindungen, wie Chrom-II-chlorid oder Chrom-II-acetat, in Betracht.

Y kann auch eine Arylsulfonylgruppe wie die Toluolsulfonylgruppe sein, die in üblicher Weise, durch Reduktion mit nacierendem Wasserstoff, z. B. durch Natrium in flüssigem Ammoniak, abgespalten werden kann.

Die genannte Reaktion kann in an sich bekannter Weise, vorzugsweise in Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei tiefer, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, im offenen od;er im geschlossenen Gefäss unter Druck durchgeführt werden.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man den Endstoff in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form seiner Salze. Die Salze des Endstoffs können in an sich be- kannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern, in die freie Base übergeführt werden. Von der letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen.

Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure; ali phatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Sipfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, > 2ithylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindung, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen Base dienen, indem man die Base in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Base freimacht. Infolge der engen Beziehung zwischen der Base in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Base sinn- und zweckgemäss, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Für die erfindungsgemässen Reaktionen werden vornehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.

Die neue Verbindung kann als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie in freier Form oder in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Laetose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger.

Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzoder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie l:önnen auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.

Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter, verwendet werden. Dabei werden z.B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet.

Die Erfindung wird im folgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel
1,6 g 1 -(N-Benzyl-äthylaminomethyl)-5-methoxy- benzocyclobuten-hydrochlorid in 25 ml äthanol werden in Gegenwart von 160 mg 10 % iger Palladiumkohle und Wasserstoffgas entbenzyliert. Nach 1,5 Stunden ist 1,0 Äquivalent Wasserstoff aufgenommen und die Wasserstoffaufnahme beendet. Die vom Katalysator durch Filtration befreite Lösung wird im Vakuum bei 400 eingedampft, wobei der Rückstand kristallisiert. Der feste Rückstand wird erst aus Äthanol-Essigester und dann aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält so das 1 -(Äthylaminomethyl) -5-methoxybenzocyclobuten hydrochIorid der Formel
EMI2.1
das als farbloses Salz ausfällt.

Durch Umkristallisieren aus Äthanol-Essigester erhält man farblose Kristalle von F. 169-17i0
Das als Ausgangsmaterial verwendete
1 -(N-Benzyl-äthylaminomethyl) 5-methoxy-benzocyclobuten-hydirochlorid kann z. B. wie folgt erhalten werden:
20 g 1 -Cyano-5-methoxy-benzo cyclobuten und 300 ml 20 S ige wässerige Natronlauge werden 12 Stunden am Rückfluss erhitzt. Unter Eiskühlung wird konzentrierte Salzsäure zugetropft, wobei die 5-Methoxy-benzo cyclobuten-l-carbonsäure ausfällt. Sie wird abgenutscht und dann in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Lösung wird viermal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.

Man erhält so rohe, kristalline 5-Methoxy-benzocyclobuten- l-carbonsäure, die für die folgende Umsetzung ohne Reinigung verwendet werden kann, F. 93-96 (aus Äthanol/Wasser).

38 g rohe 5-Methoxy-benzocyclobuten-l-carbonsäure in 230 ml absolutem Tetrahydrofuran werden unter Eiskühlung und Rühren zu 10,3 g Lithiumaluminiumhydrid in 340 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann tropft man bei Eiskühlung und kräftigem Rühren 10,3 ml Wasser, 10,3 ml 15Sige wässerige Natronlauge und schliesslich 30,9 ml Wasser zu. Vom anorganischen Niederschlag wird abgenutscht. Die Tetrahydrofuranlösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die Destillation des öligen Rückstandes am Hochvakuum liefert das l-(Hydroxymethyl)-5-methoxyw benzocyclobuten als farbloses Ö1 vom Kp.0,2 100-102 .

31,9 g 1-(Hydroxymethyl)-5-methoxy-benzocyclo- buten werden in 200 ml absolutem Pyridin gelöst und bei Eiskühtung portionenweise mit 37,2 g fein pulverisiertem p-Toluolsulfonylchlorid versetzt. Dabei soll die Innentemperatur 150 nicht übersteigen. Das Reaktionsgemisch wird dann 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann giesst man das Reaktionsgemisch auf Eis. Den ausgeschiedenen p-Toluolsulphonsäure- ester extrahiert man mit Äther. Die ätherische Phase wird mit 2n Salzsäure extrahiert, mit 5 % iger Natrium bicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und ein gedampft.

Man erhält so das 1 -(p-Toluolsulphonyloxymethyl)-5-meth oxy-benzocyclobuten als kristallinen Rückstand, das ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt werden kann [F. 64-67 (aus Äthanol/Wasser)j.

Durch Umsetzen von l-(p-Toluolsulfonyloxyme thyl)-5-methoxy-benzocyclobuten mit N-Athyl-benzyl- amin erhält man das 1 -(N-Benzyl-äthyiaminomethyl)- 5-methoxy-benzocyclobuten-hydrochlorid, F. 185-188 .

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung des 1 -(Äthylaminomethyl)- 5-methoxy-benzocyclobutens und seiner Salz, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I EMI3.1 worin Y für einen durch Reduktion abspaltbaren Rest steht, oder ein Salz davon reduziert.

UNTERÄNSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man VerbindUngen, worin Y einen a Aralkylrest oder einen a-Aralkoxycarbonylrest bedeutet, reduziert.

2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man katalytisch reduziert.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, d'ass man Verbindungen, worin Y einen 2,2,2 Trichloräthoxycarbonylrest bedeutet, reduziert.

4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Zink in Essigsäure reduziert.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen, worin Y eine Toluolsulfonylgruppe bedeutet, reduziert.

6. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Natrium in flüssigem Ammoniak reduziert.

7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene freie Base in ihre Salze überführt.

8. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freie Base überführt.