CH497362A

CH497362A - Verfahren zur Herstellung von Glucofuranosiden

Info

Publication number: CH497362A
Application number: CH89270A
Authority: CH
Inventors: Armin Dr Walter; Beat Dr Iselin; Alberto Dr Rossi; Werner Dr Kessler
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1967-11-28
Filing date: 1967-11-28
Publication date: 1970-10-15
Also published as: CH527145A; CH497361A; BR6804400D0; CH518896A

Description

Verfahren zur Herstellung von Glucofuranosiden
Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von Glucofuranosiden der Formel
EMI1.1
worin jeder der Reste R1, R8, R5 und Rü, einen nach Abspaltung einer OH-Gruppe verbleibenden organischen Rest eines Alkohols bedeutet.

Organische Reste von Alkoholen Rt, Rs, R5 und Rn sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte aliphatische, alicyclische, alicyclisch-aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste oder heterocyclisch-aliphatische Reste, in erster Linie unsubstituierte oder substituierte araliphatische Kohlenwasserstoffreste.

Aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind vor allem Niederallcyl-, z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- oder sek.-Butylreste, Niederalkenyl-, z. B. Allylreste, oder Niederalkinyl-, z. B. Propargylreste. Als Substituenten dieser Reste kommen vor allem freie oder substituierte Amino-, Oxy- oder Mercaptogruppen, wie durch Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylreste mono- oder disubstituierte Aminogruppen, sowie Alkylenamino-, Oxaalkylenaminooder Azaalkylenaminogruppen, z. B. Dimethylamino-, Diäthylamino-, Pyrrolidino-, Morpholino- oder Piperazinogruppen, sowie Niederalkoxy- oder Niederalkylmercapto-, z. B. Methoxy- oder Athoxygruppen, freie oder funktionell abgewandelte Carboxyl-, z. B. Carbo-niederalkoxy-, Carbamyl- oder Cyangruppen, oder Halogen-, z. B.

Chlor-, Brom- oder Fluoratome, in Betracht.

Alicyclische Kohlenwasserstoffreste sind vor allem Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-, z. B. Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentenyl- oder Cyclohexenylreste, die z. B. durch Niederalkylreste substituiert sein können. Als alicyclisch-aliphatische Kohlenwasserstoffreste in den genannten Stellungen sind vor allem Cycloalkyl-niederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkyl-, z. B. Cyclopentylmethylreste, zu nennen.

Aromatische Kohlenwasserstoffreste sind in erster Linie Phenylreste, die wie unten gezeigt substituiert sein können.

Als heterocyclisch-aliphatische Reste sind insbesondere Reste von monocyclischen heterocyclischen Als holen, wie Thienyl-, Furyl- oder Pyridylcarbinolen, z. B.

Thenyl- oder Furfurylalkohol, zu erwähnen.

Bevorzugte araliphatische Kohlenwasserstoffgruppen sind besonders Phenyl-niederalkyl- oder Phenyl-niederalkenyl-, in erster Linie Benzyl-, sowie Phenäthylgruppen. Als Substituenten von Arylresten in araliphatischen Kohlenwasserstoffgruppen kommen dabei insbesondere Niederalkoxy-, z. B. Methoxy-, Äthoxy- oder Propyloxyoder Methylendioxygruppen, Halogen-, z. B. Chlor- oder Bromatome, Niederalkyl-, z B. Methyl-, Athyl-, Propyloder Butylreste, oder Trifluormethylreste in Betracht.

Die verfahrensgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische und biologische Eigenschaften. So erhöhen sie die Resistenz tierischer Organismen gegenüber bakteriellen und Virus-Infektionen und steigern die Heilwirkung von Chemotherapeutika, z. B.

Sulfonamiden, gegenüber Infektionen. Sie können daher allein oder in Kombination mit anderen Heilmitteln, wie Sulfonamiden, zur Prophylaxe bzw. Therapie bei Infektionen verwendet werden. Ferner zeigen sie Antiendotoxin-Wirkung. Sie hemmen den anaphylaktischen Schock sowie entzündliche Prozesse und können dementsprechend als Medikamente Verwendung finden
Besonders wertvoll im Hinblick auf die genannten pharmakologischen bzw. biologischen Wirkungen sind Verbindungen der angegebenen Formel I, worin R1, R3, RD und R6 Niederalkyl-, z. B. Methyl-, Athyl-, Propyl- oder Butylreste, Niederalkenyl-, z. B. Allylreste, oder Cycloalkyl-, z. B.

Cyclopentyl- oder Cyclohexylreste, in erster Linie unsubstituierte oder gegebenenfalls wie oben gezeigt substituierte Benzylreste darstellen, wobei jede der Gruppen R8, R5 und RG insbesondere für eine unsubstituierte oder substituierte Benzylgruppe steht, R1 eine Niederalkylgruppe bedeutet und R2 ein Wasserstoffatom darstellt.

Aus dieser Gruppe ragen die Niederalkyl-3,5,6-tri O-benzyl-D-glucofuranoside, besonders das Äthyl-3,5,6tri-O-benzyl-D-glucofuranosid, besonders hervor.

Es wurde nun gefunden, dass man die Glucofuranoside der Formel I erfindungsgemäss in hohen Ausbeuten und in reiner Form erhalten kann, wenn man ein Glucofuranosid der Formel I im Rohzustand mit Säure in wässrigem Medium behandelt und eine so erhaltene Glucofuranose der Formel
EMI2.1
mit einem Alkohol der Formel RI-OH in Gegenwart einer Säure umsetzt.

Das erfindungsgemässe Verfahren eignet sich ganz besonders zur Herstellung von Niederalkyl3 ,5,6-tri-0- benzyl-D-glucofuranosiden, wie des Äthyl-3,5,6-tri-0- benzyl-D-glucofuranosids, die man in Reinform erhalten kann, wenn man ein Niederalkyl-3 ,5,6-tri-O-benzyl-D- glucofuranosid im Rohzustand mit wässriger Säure behandelt und die so erhaltene 3,5,6-Tri-benzyl-D-gluco- furanose mit einem Niederalkanol, wie Äthanol, in Gegenwart einer Säure umsetzt.

Das im Rohzustand vorliegende Glucofuranosid-Aus gangsmaterial der Formel I (das man in an sich bekannter Weise durch Glycosidierung einer Glucofuranose, welche in 3-, 5- und 6-Stellung entsprechend verätherte Hydroxygruppen aufweist, und deren Hydroxylgruppen in 1- und 2-Stellung durch eine gegebenenfalls substituierte Methylen-, z. B. die Isopropylidengruppen, substituiert sind, durch Behandeln mit einem Alkohol in Gegenwart einer Säure erhalten kann wird ohne eine besondere Reinigung, insbesondere ohne Durchführung einer mit empfindlichen Ausbeuteverlusten verbundenen Destillation
Säuren, die sich zur obigen Spaltung der Glucosidbildung eignen, sind allgemein Lewissäuren, vorzugsweise Mineralsäuren, z. B.

Schwefelsäure, insbesondere Halogenwasserstoffsäuren und in erster Linie Chlorwasserstoffsäure, als auch organische Säuren, wie organische Sulfonsäuren, z. 3. p-Toluolsulfonsäure, oder organische Carbonsäuren, in erster Linie aber Essigsäure, wie z. B.

mehr als 40 a-otige, insbesondere 5070 %ige wässrige Essigsäure, sowie wässrige Gemische von Säuren, wie von Essigsäure und Schwefelsäure. Die Reaktion kann in heterogener oder homogener Phase durchgeführt werden, wobei man sie, wenn erwünscht, durch Zugabe von Katalysatoren, wie katalytischen Mengen von Phosphorsäure, beschleunigen kann.

Die Reaktion kann in Abwesenheit oder Anwesenheit von Verdünnungsmitteln, unter Kühlen oder vorzugsweise bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen (z.B. bei Temperaturen von etwa 150 C bis etwa 1500 C), wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt werden.

Der Alkohol, insbesondere ein Niederalkanol, wie z. B. Methanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutanol oder sek.-Butanol, besonders Äthanol, wird vorteilhafterweise in wasserfreier Form verwendet. Als Säuren kommen allgemein Lewissäuren, vorzugsweise Mineralsäuren, z. B. Schwefelsäure, insbesondere Halogenwasserstoffsäuren und in erster Linie Chlorwasserstoffsäure, als auch organische - Säuren, wie organische Carbonsäuren, z. B. Essigsäure, oder organische Sulfonsäuren, z. B. p-Toluolsulfonsäure, gegebenenfalls Gemische von Säuren, z. B. Eisessig im Gemisch mit Chlorwasserstoffsäure oder p-Toluolsulfonsäure, sowie Salze, die den Charakter von Lewissäuren haben, in Frage. Üblicherweise abeitet man in Gegenwart von etwa 0,05n bis etwa In, vorzugsweise etwa 0,ion bis etwa 0,5n Mineralsäure.

Die Reaktion mit dem Alkohol wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Verdünnungsmittels (wobei der verwendete Alkohol, besonders ein Niederalkanol, üblicher weise als solches verwendet werden kann) und unter Kühlen, vorzugsweise bei Zimmertemperatur oder erhöhter Temperatur (z. B. von etwa 250 C bis etwa 1500 C), wenn notwendig, in einem geschlossenen Gcfäss und/oder in der Atmosphärc eines Inertgases, wie Stickstoff, durchgeführt.

Es hat sich herausgestellt, dass beim vorliegenden Verfahren auf die Reinigung eines in öliger Form anfallenden Glucofuranosids verzichtet werden kann. Arbeitet man nach den für den Verbindungstyp der Formel I bekannten Verfahren, z. B. Behandeln von Glucofuranosen, die in 3-, 5- und 6-Stellung entsprechend ver ätherte Hydroxygruppen aufweisen und dcren Hydroxygruppen in 1- und 2-Stellung durch eine gegebenenfalls substituierte Methylen-, z. B. eine Isopropylidengruppe, substituiert sind, mit einem Alkohol in Gegenwart einer Säure, sc enthält die Glucofuranosidverbindung Ncbenprodukte, die nur durch sorgfältige Kurzwegdestillation entfernt werden können. Dabei ist eine Destillation von hochsiedenden Produkten notwendigerweise mit empfindlichen, z. B. bis zu 90 siegen, Ausbeuteverlusten verbunden.

Das vorliegende Verfahren vermittelt dagegen ein Glucofuranosid in so reiner Form, dass auf eine Reinigung durch Destillation verzichtet werden kann.

Dies ist z. T. darauf zurückzuführen, dass im Gegensatz zu der bekannten Glucosidbildung, wie z. B. der obgenannten, beim vorliegenden Verfahren mit sehr guten Ausbeuten auch bei wesentlich geringerer Säurekon- zentration gearbeitet werden kann; so kann die Glucosidbildung schon bei einer Mineralsäuren-Konzentration, z. B. in Gegenwart vou 0, 1n Salzsäure, bei welcher die Glucosidbildung unter Abspaltung einer gegebenenfalls substituierten Methylengruppe in unbefriedigenden Ausbeuten vor sich geht, erfolgen. Die geringere Säurekonzentration hat eine merkliche Herabsetzung der Bildung von Nebenprodukten, die z. B. durch teilweise Spaltung der Äthergruppierungen in 3-, 5- und/oder 6-Stellung in Gegenwart von Säure gebildet werden, zur Folge.

Ferner verläuft die erfindungsgemässe Bildung des Glucosids wesentlich schneller als beim oben angegebenen, bekannten Verfahren; das Ausgangsmaterial und das entstehenden Produkt sind daher nur kurze Zeit dem sauren Medium ausgesetzt, was wiederum die Bildung von unerwünschten Nebenprodukten herabsetzt.

Ferner erhält man als Zwischenprodukte Glucofuranosen der Formel II, insbesondere die 3,5,6-Tri-Obenzyl-glucofuranose, welche sich dank ihrer bisher nicht bekannten Kristallisationsfähigkeit auf einfache und nur mit geringen Substanzverlusten verbundene Weise, z. B.

durch Kristallisation, reinigen lassen.

Erhaltene Anomerengemische lassen sich in üblicher Weise, z. B. durch Chromatographie, in die reinen e und ss-Anomeren trennen.

Enthalten die verfahrensgemäss hergestellten Verbindungen basische oder saure Gruppen, z. B. Amins oder Carboxylgruppen, als Substituenten, so können Salze davon hergestellt werden. Freie Basen lassen sich z. B. in ihre Salze mit Säuren überführen, insbesondere solchen, die nicht-toxische, pharmazeutisch verwendbare Salze bilden, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, is;pfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Oxymalein-, Dioxymalein- oder Brenztraubensäuren; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Oxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure;

Methansulfon-, Athansulfon-, Oxyäthansulfon-, Athylensulfonsäure, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure. Freie Säuren lassen sich z. B. in Metallsalze, wie A!kali- oder Erdalkali- oder Ammoniumsalze, umwandeln. Die Salze lassen sich in üblicher Weise in die freien Verbindungen überführen.

Die Erfindung umfasst auch jene Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man die Ausgangsstoffe in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Gemisches oder in Form von Derivaten verwendet.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen oder ihre Salze können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie zusammen mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen die üblichen, mit den Verbindungen nicht reagierenden Trägerstoffe in Frage; die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Kapseln oder Dragees, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konser viemngs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.

Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.

Die Erfindung wird in dem nachfolgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel
Eine Suspension von 500 g rohem Sithyl-3,5,6-tri-O- benzyl-D-glucofuranosid in 500 ml 50 %iger wässriger Essigsäure wird unter kräftigem Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre während 16 Stunden bei einer Innentemperatur von 700 erwärmt. Die hellgelbe Suspension wird auf 300 abgekühlt und dann unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von 350 vollständig eingedampft.

Der als leichtflüssiger Sirup erhaltene Rückstand wird in 1200 ml Toluol gelöst, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser neutral gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet Beim portionenweisen Zugeben von 4200 ml Hexan scheidet sich die 3,5,6-Tri-O-benzyl-D-glucofuranose als kristallines, beinahe farbloses Produkt ab; nach Umlösen bei 0 aus zwei Volumenteilen eines 1:1 Gemisches von Äthanol und Wasser erhält man ein vollständig farbloses Produkt, das bei 68-710 schmilzt; [:]D" = 300 + 10 (c = 1 in Chloroform). Die Substanz ist lt.

Dünnschichtchromatogramm auf Silikagel einheitlich und weist in den Systemen Cyclohexan-Aceton (70: 30), Chloroform Aceton (85:15) und Chloroform-Essigsäureäthylester (50: 50) Rf-Werte von 0,18 bzw. 0,32 bzw. 0,40 auf.

Die 3,5, 6-Tri-O-benzyl-J)glucofuranose kann auch wie folgt hergestellt werden:
Eine Suspension von 10 g rohem Äthyl-3,5,6-tri-O- benzyl-D-glucofuranosid in 100 ml eines 8 : 2-Gemisches von 50Siger wässriger Essigsäure und Acetonitril wird unter intensivem Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre während 24 Stunden bei einer Innentemperatur von 700 erwärmt. Die hellgelbe Suspension wird auf 300 gekühlt, unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von 350 vollständig eingedampft und der Rückstand in 100 ml Chloroform gelöst. Die organische Lösung wird mit einer In wässrigen Kaliumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von 300 eingedampft.

Zur vollständigen Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand während einer Stunde und bei einer Badtemperatur von 400 am Hochvakuum gehalten, wobei spontane Kristallisation eintritt. Das Produkt wird aus 10 ml Toluol durch portionenweise Zugabe von 50 ml Hexan nochmals kristallisiert, und man erhält die vollständig farblose 3,5,6-Tri-O-benzyl-D-glucofuranose, F. 67-700.

Die 3,5,6-Tri-O-benzyl-D-glucofuranose kann auch wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 10 g rohem Athyl-3,5,6-tri-O-ben- zyl-D-glucofuranosid (hergestellt nach dem im schweizerischen Patent Nr. 391 679 beschriebenen Verfahren) in 500 ml Eisessig wird mit 2,4 ml Phosphorsäure versetzt und unter Rühren mit 500 ml Wasser verdünnt. Die milchige Suspension wird während 4 Stunden bei einer Innentemperatur von 700 gehalten, dann auf 200 abgekühlt und mit 10,7 ml einer 10n wässrigen Natriumhydroxydlösung versetzt. Auf dem Wasserbad (40-500) wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 30 ml eingeengt; der Rückstand wird unter leichtem Erwärmen (400) in 50 ml Toluol gelöst und die Lösung mit der gleichen Menge Toluol verdünnt.

Die organische Lösung wird zweimal mit 100 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Wasser, das auch durch eine gesättigte wässrige Kochsalzlösung ersetzt werden kann, neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und mit Toluol auf ein Totalvolumen von 100 ml gestellt.

Nach dem Verdünnen mit 100 ml Petroläther (Fraktion 60-900) und Zusatz von 0,3 g eines Aktivkohlepräparats wird das Gemisch während wenigen Minuten zum Sieden erhitzt und heiss filtriert; das farblose Filtrat wird unter Rühren mit 500 ml Petroläther versetzt. Die entstandene Emulsion wird unter Rühren in Eiswasser gekühlt und nach mehrstündigem Stehenlassen bei 0 filtriert. Die kristalline 3,5,6-Tri-O-benzyl-D-glucofuranose wird abfiltriert und 4mal mit je 50 ml Petroläther nach gewaschen, F. 6v66 (unkorr.); [al 2D0 = 300 (c = 1 in Chloroform).

Eine Lösung von 220 g 3,5,6-Tri-O-benzyl-D- glucofuranose in 2200 ml absolutem Äthanol, enthaltend 15,6 g Chlorwasserstoffgas, wird während einer Stunde bei Raumtemperatur und unter einer Stickstoffatmosphäre stehen gelassen. Unter Kühlen im Eisbad wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 30 Xiger wässriger Natriumhydroxydlösung auf pH 7-7,5 gestellt; der anorganische Niederschlag wird abfiltriert und zweimal mit je 100 ml Äthanol ausgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden bei 2e250 unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 1100 ml eingeengt und die konzentrierte Lösung durch Zugabe von 880 ml Wasser innerhalb von 15 Minuten verdünnt.

Nach 15stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur und unter einer Stick- stoffatmosphäre wird die farblose ölige Schicht abgetrennt und in 1000 ml absolutem Äther gelöst und die Lösung über Natriurnsulfat getrocknet und eingedampft.

Der Rückstand wird während 2 Stunden unter vermindertem Druck und bei 40-500 entgast. Das so erhaltene Äthyl-3,5,6tri-O-benzyl-D-glucofuranosid wird als klare, farblose, viskose Flüssigkeit erhalten. Das Produkt weist im Dünnschichtchromatogramm auf Kieselgel (enthaltend Calciumsulfat) in Chloroform bzw. in einem 70 : 30 Gemisch Cyclohexan: Aceton ausser den Flecken für das a-Anomere (Rf = 0,45 bzw. 0,50) und das ssAnomere (Rf = 0,13 bzw. 0,35) keine weiteren Substanzen auf; [a]D = 280 + 1 .(c = 1,16 in Chloroform); Ausbeute: 227 g oder 97 % der Theorie.

Das Äthyl-3,5,6-tri-O-benzyl-D-glucofuranosid kann auch wie folgt erhalten werden:
Eine Lösung von 5 g 3,5,6-Tri-O-benzyl-D-glucofu- ranose in 100 ml einer 0, In Lösung von Chlorwasserstoffsäure in absolutem Äthanol wird während 30 Minuten unter Ausschluss von Licht gerührt und dann unter vermindertem Druck bei 30 auf das halbe Volumen eingedampft und mit 50 ml absolutem Äthanol verdünnt.

Dann wird erneut gerührt, und nach einer totalen Reaktionszeit von 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch unter Eiskühlen mit einer 0,ln wässrigen Natriumhydroxydlö- sung auf pH=7 gestellt, filtriert, unter vermindertem Druck bei 300 auf das halbe Volumen eingedampft und durch langsames Zugeben von 20 ml Wasser verdünnt.

Das farblose Äthyl-3,5,6-tri-O-benzyl-D-glucofuranosid scheidet sich ab, wird abgetrennt und am Hochvakuum bei 500 bis zur Gewichtskonstanz entgast; [ai;b0=-280 (c = 1 in Chloroform). Das erhaltene Anomerengemisch kann dünnschichtchromatographisch (Silicagel; System Chloroform-Aceton 9:1) getrennt werden; das a-Ano- mere (40 ,9 zeigt einen Rf-Wert von 0,55; [a]20 = + 200 (c = 1 in Chloroform); das fl-Anomere einen Rf-Wert von 0,34; [a]20 - -60,60 (c = 1 in Chloroform).

Das Athyl-3,5,6-tri-O-benzyl-D-glucofuranosid kann auch wie folgt erhalten werden:
Eine Lösung von 5 g 3,5,6-Tri-O-benzyl-D-gluco- furanose in 100 ml einer 0, In Lösung von Chlorwasserstoffsäure in absolutem Äthanol wird während 3 Stunden bei Raumtemperatur unter Ausschluss von Licht gerührt, dann unter Eiskühlen mit einer 0,In wässrigen Natriumhydroxydlösung auf pH = 7 gestellt und wie oben beschrieben aufgearbeitet. Man erhält so das Äthyl3,5,6-tri-O-benzl-D-glucofuranosid; [a]20 - 280 (c= 1 in Chloroform).

Nach den oben beschriebenen Verfahren können bei Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe folgende Verbindungen erhalten werden: Propyl-3 ,5,6-tri-O-benzyl-D-glucofuranosid,
Kp. 270-2800/0,2 mm Hg; 2ithyl-3,5,6-tri-O-methyl-D-glucofuranosid,
Kp. 98-105 /0,05 mm fig; [a]2D = +3,00 (in Chloro form); das Anomerengemisch kann durch fraktio nierte Destillation in das a-Anomere; [cr] 2r3= +38,20.

(in Chloroform); und das fl-Anomere; [ ] 2D9 = 7,70 (in Chloroform); aufgetrennt werden; Benzyl-3 ,5, 6-tri-O-benzyl-D-glucofuranosid,
Kp. 250-2600/0,2 mm Hg; Cyclohexyl-3,5,6-tri-O-benzyl-D-glucofuraXnosid,
Kp. 2402600/0,4 mm Hg; Äthyl-3,5,6-tri-O-allyl-D-glucofuranosid,
Kp. 1801900/0,06 mm Hg; (2-Hyroxy-äthyl)-3 ,5 ,6-tri-O-benzyl-D-glucofuranosid,
Kp. 240-2600/0,1 mm Hg; (2-Hyroxy-äthyl)-3 ,5,6-tri-O-allyl-D-glucofuranosid,
Kp. 190-205 /0,04 mm Hg; (2,3 -Dihydroxy-propyl)-3,5,6-tri-O-benzyl-D-glucofur- anosid, Kp. 2602800/0,03 mm Hg;

; (2,3 -Dihydroxy-propyl) -3,5,6-tri-O-allyl-D-gluco- furanosid, Kp. 200-2200/0,05 mm Hg; sek.-Butyl-3,5,6-tri-O-benzyl-D-glucofuranosid, Kp. 2400/0,01 mm Hg; [a]0=-360 ist 10 (c= 1 in
Chloroform); und Isobutyl-3 ,5,6-tri-O-benzyl-D glucofuranosid, Kp. 240-2450/0,01 mm Hg; [a1D0 =-340 110 (c= 1 in Chloroform); im Dünn schichtchromatogramm (Silikagel, System Chloro form-Essigsäureäthylester [85: 15]) kann das Ano merengemisch in das (X-Anomere; Rf = 0,64; und das fl-Anomere; Rf = 0,30; aufgetrennt werden.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von Glucofuranosiden der Formel EMI4.1 worin jeder der Reste R1, R:s, Rs und Rc, einen nach Abspaltung einer alkoholischen OH-Gruppe verbleibenden organischen Rest eines Alkohols bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Glucofuranosid der Formel I im Rohzustand mit Säure in wässrigem Medium behandelt und eine so erhaltene Glucofuranose der Formel EMI4.2 mit einem Alkohol der Formel R1-OH in Gegenwart einer Säure umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Anomerengemisch in die einzelnen Anomeren trennt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Essigsäure als Säure in wässrigem Medium verwendet.

3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man mehr als 40 %ige wässrige Essigsäure verwendet.

4. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 50-70%ige wässrige Essigsäure verwendet.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem wasserfreien Alkohol der Formel R1OH umsetzt.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Alkohol der Formel R1OH in Gegenwart einer Lewissäure umsetzt.

7. Verfahren nach Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart einer Mineralsäure umsetzt.

8. Verfahren nach Unteranspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure umsetzt.

9. Verfahren nach Unteranspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart von Chiorwasser- stoffsäure umsetzt.

10. Verfahren nach Unteranspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart von 0,05n bis in Mineralsäure umsetzt.

11. Verfahren nach Unteranspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart von 0,1 n bis 0,5n Mineralsäure umsetzt.

12. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man Glucofuranoside der Formel I herstellt, worin jede der Gruppen R1, Ri(, R und Rs eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Cycloalkyl- oder eine unsubstituierte oder ge geb-nenfalls substituierte Benzylgruppe darstellt.

13. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man Glucofuranoside der Formel I herstellt, worin jede der Gruppen R:s, R, und Rü die Benzylgruppe darstellt und R1 eine Niederalkylgruppe bedeutet.

14. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man das Athyl-3,5,6-tri-O-benzyl-D-glucofuranosid herstellt.