CH497361A

CH497361A - Verfahren zur Herstellung von Glucofuranosiden

Info

Publication number: CH497361A
Application number: CH1676067A
Authority: CH
Inventors: Armin Dr Walter; Beat Dr Iselin; Alberto Dr Rossi; Werner Dr Kessler
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1967-11-28
Filing date: 1967-11-28
Publication date: 1970-10-15
Also published as: CH527145A; BR6804400D0; CH518896A; CH497362A

Description

Verfahren zur Herstellung von Gineofuranosiden Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von Glucofuranosiden der Formel
EMI1.1
worin R1, R:l, R5 und Rf; organische Reste von Alkoholen bedeuten.

Organische Reste von Alkoholen Rt, Rs, R5 und Rr sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte aliphatische, alicyclische, alicyclisch-aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste oder heterocyclisch-aliphatische Reste, in erster Linie unsubstituierte oder substituierte araliphatische Kohlenwasserstoffreste.

Aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind vor allem Niederalkyl-, z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- oder sek.-Butylreste, Niederalkenyl-, z. B. Allylreste, oder Niederalkinyl-, z. B. Propargylreste.

Als Substituenten dieser Reste kommen vor allem freie oder substituierte Amino-, Oxy- oder Mercaptogruppen, wie durch Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylreste man oder disubstituierte Amino grup- pen, sowie Alkylenamino-, OxaaAkylenamino- oder Azaalkylenaminogruppen, z. B. Dimethylamino-, Diäthylamino-, Pyrrolidino;, Morpholino- oder Piperazinogruppen, sowie Niederalkoxy- oder Niederalkylmercapto-, z. B. Methoxy- oder Äthoxygruppen, freie oder funktionell abgewandelte Carboxyl-, z. B. Carboniederalkoxy-, Carbamyl- oder Cyangruppen, oder Halogen-, z. B.

Chlor-, Brom- oder Fluoratome, in Betracht.

Alicyclische Kohlenwasserstoffreste sind vor allem Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-, z. B. Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentenyl- oder Cyclohexenylreste, die z. B.

durch Niederalkylreste substituiert sein können. Als alicyclisch-aliphatische Kohlenwasserstoffreste in den genannten Stellungen sind vor allem Cycloalkyl-niederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkyl-, z. B. Cyclopentylmethylreste, zu nennen.

Aromatische Kohlenwasserstoffreste sind in erster Linie Phenylreste, die wie unten gezeigt substituiert sein können.

Als heterocyclisch-aliphatische Reste sind insbesondere Reste von monocyclischen Alkoholen, wie Thienyl-, Furyl- oder Pyridylcarbinol, z. B. Thenyl- oder Furfurylalkohol, zu erwähnen.

Bevorzugte araliphatische Kohlenwasserstoffgruppen sind besonders Phenyl-niederalkyl- oder Phenyl-niederalkenyl-, in erster Linie Benzyl-, sowie Phenäthylgruppen. Als Substituenten von Arylresten in araliphatischen Kohlenwasserstoffgruppen kommen dabei insbesondere Niederalkoxy-, z. B. Methoxy-, 2iAthoxy- oder Propyloxyoder Methylendioxygruppen, Halogen-, z. B. Chlor- oder Bromatome, Niederalkyl-, z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylreste, oder Trifluormethylreste in Betracht.

Die verfahrensgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische und biologische Eigenschaften. So erhöhten sie die Resistenz tierischer Organismen gegenüber bakteriellen und Virus-Infektionen und steigern die Heilwirkung von Chemotherapeutika, z. B. Sulfonamiden, gegenüber Infektionen. Sie können daher allein oder in Kombination mit anderen Heilmitteln, wie Sulfonamiden, zur Prophylaxe bzw. Therapie bei Infektionen verwendet werden. Ferner zeigen sie Antiendotoxin-Wirkung. Sie hemmen den anaphylaktischen Schock sowie entzündliche Prozesse und können dementsprechend als Medikamente Verwendung finden.

Besonders wertvoll im Hinblick auf die genannten pharmakologischen bzw. biologischen Wirkungen sind Verbindungen der angegebenen Formel I, worin R1, R3., R5 und RG Niederalkyl-, z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyloder Butylreste, Niederalkenyl-, z. B. Allykeste, oder Cycloalkyl-, z. B. Cyclopentyl- oder Cyclohexylreste, in erster Linie unsubstituierte oder gegebenenfalls wie oben gezeigt substituierte Benzylreste darstellen, wobei jede der Gruppen R3, R5 und RG insbesondere für eine unsubstituierte oder substituierte Benzylgruppe steht, R1 eine Niederalkylgruppe bedeutet und R2 ein Wasserstoffatom darstellt.

Aus dieser Gruppe ragen die Niederalkyl-3,5,6-tri-0- benzyl-D-glucofuranoside, besonders das Äthyl-3 ,5,6-tri- O-benzyl-D-glucofuranosid besonders hervor.

Es wurde nun gefunden, dass man die Glucofuranoside der Formel I erfindungsgemäss in hohen Ausbeuten und in reiner Form erhalten kann, wenn man eine Gluc furanose der Formel
EMI2.1
worin X eine gegebenenfalls substituierte Methylgruppe darstellt, mit einer Säure in wässrigem Medium behandelt und eine so erhaltene Glucofuranose der Formel
EMI2.2
mit einem Alkohol R1-OH in Gegenwart einer Säure umsetzt.

Das erfindungsgemässe Verfahren eignet sich ganz besonders zur Herstellung von Niederalkyl-3,5,6-tri-0- benzyl-D-glucofuranosiden, wie des Athyl-3,5,6-tri-O- banzyl-D-glucofuranosids, die man in Reinform erhalten kann, wenn man eine l,2-O-X-3,5,6-Tri-O-benzyl-D- glucofuranose, worin X die oben gegebene Bedeutung hat, mit einer Säure in wässrigem Medium behandelt und die so erhaltene 3,5,6-Tri-O-benzyl-D-glucofuranose mit einem Niederalkanol, wie Äthanol, in Gegenwart einer
Säure umsetzt
Eine Gruppe X im Ausgangsmaterial der Formel II bedeutet eine unsubstituierte oder monosubstituierte, vorzugsweise eine disubstituierte Methylengruppe.

Substituenten sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte von oder bivalente aliphatische Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise Niederalkyl-, z. B. Athyl-, n-Propyl-,
Isopropyl- oder n-Butyl-, insbesondere Methylreste, sowie Niederalkylenreste mit 66 Kettenkohlenstoffatomen, wie 1,SButylen- oder 1,5-Pentylenreste. Diese Kohlen wasserstoffreste können gegebenenfalls z. B. durch Niederalkyl-, Hydroxy- oder Niederalkoxygruppen oder
Halogenatome sowie durch aromatische Gruppen, wie
Phenylreste, welche ihrerseits z. B. Niederalkyl-, Hydr oxy- oder Niederalkoxygruppen oder Halogenatome als
Substituenten enthalten können, substituiert sein. Weitere
Substituenten der Methylengruppe X können auch z. B.

gegebenenfalls wie oben angegeben substituierte aroma tische Reste, wie Phenylgruppen, oder freie oder funktio nell abgewandelte, wie veresterte Carboxygruppen, z. B.

Carboniederalkoxy-, wie Carbomethoxy- oder Carbäthoxygruppen, sein.

Man verwendet als Säuren Lewissäuren, insbesondere Mineralsäuren, z. B. Chlorwasserstoff- oder Schwefelsäure, sowie Phosphorsäuren, ferner organische Carbonsäuren, wie Ameisensäure oder Oxalsäure, in wässrigem Medium, wobei man gegebenenfalls ein organisches Lösungsmittel, wie Essigsäure oder Acetonitril, verwenden kann. Dabei arbeitet man, wenn erwünscht, unter Kühlen oder vorzugsweise Erwärmen, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertatmosphäre.

Der Alkohol, insbesondere ein Niederalkohol, wie z. B. Methanol- n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Iso- butanol oder sek.-Butanol, besonders Äthanol, wird vor teilhafterweise in wasserfreier Form verwendet. Als Säuren kommen allgemein Lewissäuren, vorzugsweise Mineralsäuren, z. B. Schwefelsäure, insbesondere Halogenwasserstoffsäuren und in erster Linie Chlorwasserstoffsäure, als auch organische Säuren, wie organische Carbonsäuren, z. B. Essigsäure, oder organische Sulfonsäuren, z. B. p-Toluolsulfonsäure, gegebenenfalls Gemische von Säuren, z. B.

Eisessig im Gemisch mit Chlorwasserstoffsäure oder p-Toluolsulfonsäure, sowie Salze, die den Charakter von Lewissäuren haben, in Frage. tÇblicher- weise arbeitet man in Gegenwart von etwa 0,5n bis etwa In, vorzugsweise etwa 0,ln bis etwa 0,5n Mineralsäure.

Die Reaktion mit dem Alkohol wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Verdünnungsmittels (wobei der verwendete Alkohol, besonders ein Niederalkanol, üblic'ner- weise als solches verwendet werden kann) und unter Kühlen, vorzugsweise bei Zimmertemperatur oder erhöhter Temperatur (z. B. von etwa 250 C bis etwa 1500 C), wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in der Atmosphäre eines Inertgases, wie Stickstoff, durchgeführt.

Es hat sich herausgestellt, dass beim vorliegenden Verfahren auf die Reinigung eines in öliger Form anfallenden Glucofuranosids verzichtet werden kann. Arbeitet man nach den für den Verbindungstyp der Formel I bekannten Verfahren, z. B. Behandeln von Glucofuranosen, die in 3-, 5- und 6-Stellung entsprechend ver ätherte Hydroxygruppen aufweisen und deren Hydroxygruppen in 1- und 2-Stellung durch eine gegebenenfalls substituierte Methylen-, z. B. eine Isopropylidengruppe, substituiert sind, mit einem Alkohol in Gegenwart einer Säure, so enthält die Glucofuranosidverbindung Nebenprodukte, die nur durch sorgfältige Kurzwegdestillation entfernt werden können. Dabei ist eine Destillation von hochsiedenden Produkten notwendigerweise mit empfindlichen, z. B. bis zu 20%gen, Ausbeuteverlusten verbunden.

Das vorliegende Verfahren vermittelt dagegen ein Glucofuranosid in so reiner Form, dass auf eine Reinigung durch Destillation verzichtet werden kann.

Dies ist z. T. darauf zurückzuführen, dass im Gegensatz zu der bekannten Glucosidbildung, wie z. B. der obgenannten, beim vorliegenden Verfahren mit sehr guten Ausbeuten auch bei wesentlich geringer Säurekon zentration gearbeitet werden kann; so kann die Glucosidbildung schon bei einer Mineralsäuren-Konzentration, z. B. in Gegenwart von 0,1-n. Salzsäure, bei welcher die Glucosidbildung unter Abspaltung einer gegebenenfalls substituierten Methylengruppe in unbefriedigenden Aus- beuten vor sich geht, erfolgen. Die geringere Säurekon zentration hat eine merkliche Herabsetzung der Bildung von Nebenprodukten, die z. B. durch teilweise Spaltung der Äthergruppierungen in 3-, 5- und/oder 6-Stellung in Gegenwart von Säure gebildet werden, zur Folge.

Ferner verläuft die erfindungsgemässe Bildung des Glucosids wesentlich schneller als beim oben angegebenen, be kannten Verfahren; das Ausgangsmaterial und das entstehende Produkt sind daher nur kurze Zeit dem sauren Medium ausgesetzt, was wiederum die Bildung von unerwünschten Nebenprodukten herabsetzt.

Ferner erhält man als Zwischenprodukte Glucofuranosen, insbesondere die 3,5,6-Tri-O-benzyl-glucofuranose, welche sich dank ihrer bisher nicht bekannten Kristallisationsfähigkeit auf einfache und nur mit geringen SuS stanzverlusten verbundene Weise, z. B. durch Kristallisation, reinigen lassen.

Erhaltene Anomerengemische lassen sich in üblicher Weise, z.B. durch Chromatographie, in die reinen a- und ss-Anomeren trennen.

Enthalten die verfahrensgemäss hergestellten Verbindungen basische oder saure Gruppen, z. B. Amino- oder Carboxylgruppen, als Substituenten, so können Salze davon hergestellt werden. Freie Basen lassen sich z. B. in ihre Salze mit Säuren überführen, insbesondere solchen, die nichttoxische, pharmazeutisch verwendbare Salze bilden, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Oxymalein-, Dioxymalein- oder Brenztraubensäuren; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Oxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure;

Methansulfon-, iithansulfon-, Oxyäthansulfon-, Athylensulfonsäure, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure. Freie Säuren lassen sich z. B. in Metallsalze wie All;ali- oder Erdalkali- oder Ammo niumsalze umwandeln. Die Salze lassen sich in üblicher Weise in die freien Verbindungen überführen.

Die Erfindung umfasst auch jene Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man die Ausgangsstoffe in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Gemisches oder in Form von Derivaten verwendet.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen oder ihre Salze können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie zusammen mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen die üblichen, mit den Verbindungen nicht reagierenden Trägerstoffe in Frage; die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Kapseln oder Dragees, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.

Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.

Die Erfindung wird in dem nachfolgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel
Eine Suspension von 9,8 g 1,2-0-lsopropyliden-3,5,6- tri-O-benzyl-D-glucofuranose in einem Gemisch von 65 ml Eisessig und 35 ml in wässriger Schwefelsäure wird unter intensivem Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre während 30 Minuten bei einer Innentemperatur von 800 erwärmt. Die hellgelbe, klare Reaktionslösung wird auf 100 gekühlt, mit 40 ml einer 2n wässrigen Natriumhydroxydlösung auf pH 2-3 gestellt und anschliessend unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von 350 eingedampft. Das Konzentrat wird in 100 ml Chloroform gelöst, mit einer in wässrigen Kaliumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser neutral gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.

Die Chloroformlösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand durch Erwärmen (Badtemperatur: 400) am Hochvakuum während einer Stunde vom restlichen Lösungsmittel vollständig befreit. Der ölige Rückstand wird in 40 ml Essigsäureäthylester gelöst und durch portionenweise Zugabe von 480 ml Hexan kristallisiert; die so erhaltene farblose 3,5,6-Tri-O-benzyl-D- glucofuranose schmilzt bei 68-705.

Die 3,5 ,6-Tri-O-benzyl-D-glucofuranose kann auch wie folgt erhalten werden:
Eine Suspension von 10 g 1,2-O-Isopropyliden-3,5,6tri-O-benzyl-D-glucofuranose in 1000 ml 50 Otiger wässriger Ameisensäure wird während 6 Stunden bei 700 gerührt und dann mit Toluol extrahiert. Die organische Phase wird mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und durch Zugabe von Toluol auf ein Volumen von 100 ml gebracht. Nach dem Verdünnen mit 100 ml Petroläther (Kp. 60-9Oe) wird mit 0,3 g Aktivkohle behandelt und das Gemisch während einigen Minuten am Rückfluss gekocht und heiss filtriert. Nach dem Abkühlen auf 300 wird das Filtrat unter Rühren durch portionenweise Zugabe von total 500 ml Petroläther verdünnt.

Die 3,5,6-Trt-O-benzyl-D- glucofuranose fällt in Form von farblosen, feinen Nadeln aus, wobei man nach beendeter Zugabe noch einigen Stunden bei 0 stehenlässt; F. 64660.

Bei Verwendung von 70 aOiger wässriger Ameisensäure kann die Konzentration der 1,2-O-Isopropyliden 3,5, 6-tri-O-benzyl-D-glucofuranose auf das Dreifache erhöht werden.

Die 3 ,5,6-Tri-O-benzyl-D-glucofuranose kann auch wie folgt erhalten werden:
Ein Gemisch von 1000 ml 50 %einer wässriger Essigsäure, 25 ml Phosphorsäure (D = 1,71) und 10 g 1,2-0 Isopropyliden-3,5, 6-tri-O-benzyl-D-glucofuranose wird während 6 Stunden bei 700 gerührt; dann wird unter Kühlen (Innentemperatur unter 250) die Phosphorsäure mit der berechneten Menge einer 10n wässrigen Natriumhydroxydlösung neutralisiert und das Gemisch bei 500 und unter vermindertem Druck möglichst vollständig eingeengt. Nach dem Verdünnen mit Wasser auf das Originalvolumen und erneutem Eindampfen ist die überschüssige Essigsäure weitgehend entfernt; der Rückstand wird mit Toluol extrahiert.

Die organische Phase wird wie oben beschrieben aufgearbeitet; die so erhältliche 3,5,6-Tri-O-benzyl-D-glucofuranose schmilzt bei 650 (unkorrigiert).

Die 3,5,6-Tri-O-benzyl-D-glucofuranose kann auch wie folgt erhalten werden:
Eine Lösung von 10 g Oxalsäuredihydrat in 100 ml 50 %iger wässriger Essigsäure, unter Erwärmen hergestellt, wird mit 0,24 ml Phosphorsäure (D = 1,71), dann mit 1 g i,2-O-Isopropyliden-3 ,5,6-tri-O-ben:zyl-D-gluco- furanose versetzt und während 31/e Stunden bei 700 erwärmt. Die Oxalsäure und die Phosphorsäure werden mit der berechneten Menge 5n wässrigem Natriumhydroxyd neutralisiert und das Gemisch wird bei 500 unter vermindertem Druck möglichst weitgehend eingedampft, wobei man unter jeweiliger Zugabe von Wasser das Eindampfen mehrmals wiederholt.

Das Konzentrat wird in genügend Wasser aufgenommen und mit Toluol extrahiert; der organische Extrakt wird wie oben beschrieben zur 3 ,5,6-Tri-O-glucofuranose aufgearbeitet.

Eine Lösung von 220 g 3,5,6-Tri-O-benzyl-D-gluco furanose in 2200 ml absolutem Äthanol, enthaltend 15,6 g Chlorwasserstoffgas, wird während einer Stunde bei Raumtemperatur und unter einer Stickstoffatmc sphäre stehengelassen. Unter Kühlen im Eisbad wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 30 %iger wäss reiner Natriumhydroxydlösung auf pH 7-7,5 gestellt; der anorganische Niederschlag wird abfiltriert und zweimal mit je 100 ml Athanol ausgewaschen. Die vereinigten Fiitrate werden bei 20-25 unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 1100 ml eingeengt und die konzentrierte Lösung durch Zugabe von 880 ml Wasser innerhalb von 15 Minuten verdünnt.

Nach 15stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur und unter einer Stickstoffatmosphäre wird die farblose ölige Schicht abgetrennt und in 1000 ml absolutem Äther gelöst und die Lösung über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Der Rückstand wird während 2 Stunden unter vermindertem Druck und bei 40-500 entgast. Das so erhaltene Äthyl-3,5,6-tri-O-benzyl-D-glucofuranosid wird als klare, farblose, viskose Flüssigkeit erhalten. Das Produkt weist im Dünnschichtchromatogramm auf Kieselgel (enthaltend Calciumsulfat) in Chloroform bzw. in einem 70 : 30- Gemisch Cyclohexan: Aceton ausser den Flecken für das a-Anomere (Rf = 0,45 bzw. 0,50) und das ss-Anomere (Rf = 0,13 bzw. 0,35) keine weiteren Substanzen auf; [a]0 = 280 1 10 (c = 1,16 in Chloroform); Ausbeute: 227 g oder 97 wo der Theorie.

Das Äthyl-3,5,6-tri-O-benzyl-D-glucofuranosid kann auch wie folgt erhalten werden:
Eine Lösung von 5g 3,5 ,6-Tri-O-benzyl-D-glucofu- ranose in 100 ml einer 0,1n Lösung von Chlorwasserstoffsäure in absolutem Äthanol wird während 30 Minuten unter Ausschluss von Licht gerührt und dann unter vermindertem Druck bei 300 auf das halbe Volumen eingedampft und mit 50 ml absolutem Athanol verdünnt.

Dann wird erneut gerührt, und nach einer totalen Reaktionszeit von 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch unter Eiskühlen mit einer 0, in wässrigen Natriumhydroxydlösung auf pH = 7 gestellt, filtriert, unter vermindertem Druck bei 300 auf das halbe Volumen eingedampft und durch langsames Zugeben von 20 ml Wasser verdünnt.

Das farblose Äthyl-3,5,6-tri-O-benzyl-D-glucofuranosid scheidet sich ab, wird abgetrennt und am Hochvakuum bei 500 bis zur Gewichtskonstanz entgast; [&alpha;]D20 = -28 (c = 1 in Chloroform). Das erhaltene Anomerengemisch kann dünnschichtchromatographisch (Silicagel; System Chloroform-Aceton 9:1) getrennt werden; das a-Anomere (40 ,cE) zeigt einen Rf-Wert von 0,55; [a] 2D = + 200 (c = 1 in Chloroform); das ssAnomere einen Rf-Wert von 0,34; J20- 60,60 (c = 1 in Chloroform).

Das Äthyl-3,5,6-tri-O-benzyl-D-glucofuranosid kann auch wie folgt erhalten werden:
Eine Lösung von 5 g 3,5,6-Tri-O-benzyl-D-gluco furanose in 100 ml einer 0,ln Lösung von Chiorwasser- stoffsäure in absolutem Äthanol wird während 3 Stunden bei Raumtemperatur unter Ausschluss von Licht gerührt, dann unter Eiskühlen mit einer 0,ln wässrigen Natriumhydroxydlösung auf pH = 7 gestellt und wie oben beschrieben aufgearbeitet. Man erhält so das Äthyl3,5,6-tri-O-benzyl-D-glucofuranosid; [a] D - 280 (c= 1 in Chlorofonn).

Nach den oben beschriebenen Verfahren können bei Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe folgende Verbindungen erhalten werden: Propyl-3,5,6-tri-O-benzyl-D-glucofuranosid,
Kp. 270-2800/0,2 mm Hg; Äthyl-3,5,6-tri-O-methyl-D-glucofuranosid,
Kp.98-105 /0,05 mm Hg; [a]2D = +3,00 (in Chloro form); das Anomerengemisch kann durch fraktio nierte Destillation in das a-Anomere; [el2D9 = +38,20 (in Chloroform); und das ssAnomere; [a] 2D9 = 7,70 (in Chloroform);

aufgetrennt werden; Benzyl-3,5,6-tri-O-benzyl-D-glucofuranosid,
Kp. 2502600/0,2 mm Hg; Cyclohexyl-3,5,6-tri-O-benzyl-D-glucofuranosid,
Kp. 240-2600/0,4 mm Hg; Äthyl-3 ,5,6-tri-O-allyl-D-glucofuranosid,
Kp. 180-1900/0,06 mm Hg; (2-Hydroxy-äthyl)-3 ,5,6-tri-O-bezyl-D-glucofuranosid,
Kp. 240-2600/0,1 mm Hg; (2-Hydroxy-äthyl)-3,5,6-tri-O-allyl-D-glucofuranosid,
Kp. 190-205 /0.04 mm Hg; (2,3 -Dihydroxy-propyl)-3,5,6-tri-O-benzyl-D-glucofur anosid, Kp. 260-2800/0,03 mm Hg; 2,3-Dihydroxy-propyl)-3,5,6-tri-O-allyl-D-gluco- furanosid, Kp. 200-2200/0,05 mm Hg; sek.-Butyl-3 ,5,6-tri-O-benzyl-D-glucofuranosid,
Kp. 2400/0,01 mm Hg; [&alpha;]D20 = -36 + 10 (c= I in
Chloroform);

und Isobutyl-3 ,5,6-tri-O-benzyl-D glucofuranosid, Kp. 240-2450/0,01 mm Hg; [&alpha;]D20 =-340 1 10 (c = 1 in Chloroform); im Dünn schichtchromatogramm (Silikagel, System Chloro form-Essigsäureäthylester [85: 15J) kann das Ano merengemisch in das a-Anomere; Rf = 0,64; und das fl-Anomere; Rf = 0,30; aufgetrennt werden.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von Glucofuranosiden der Formel EMI4.1 worin jeder der Reste R1, Rs, R, und Ro einen nach Abspaltung einer alkoholischen OH-Gruppe verbleibenden organischen Rest eines Alkohols bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Glucofuranose der Formel EMI4.2 worin X eine gegebenenfalls substituierte Methylengruppe darstellt, mit einer Säure in wässrigem Medium behandelt und eine so erhaltene Glucofuranose der. Formel EMI5.1 mit einem Alkohol der Formel R1-OH in Gegenwart einer Säure umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Anomerengemisch in die einzelnen Anomeren trennt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin X eine unsubstituierte, monosubstituierte oder disubstituierte Methylengruppe darstellt.

3. Verfahren nach Unteranspruch 2. dadurch gekennzeichnet, dass Substituenten der Methylengruppe gegebenenfalls substituierte mono- oder bivalente aliphatische Kohlenwasserstoffreste darstellen.

4. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch ge kennzeichnet, dass Substituenten der Methylengruppe Methylgtuppen darstellen.

5. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch ge kenazeichnet, dass Substituenten der Methylengruppe gegebenenfalls substituierte aromatische Reste darstellen.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Mineralsäure als Säure in wässrigem Medium verwendet.

7. Verfahren nach Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Schwefelsäure als Säure verwendet.

8. Verfahren nach Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Chlorwasserstoffsäure als Säure verwendet.

9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem wasserfreien Alkohol der Formel RoOH umsetzt.

10. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Alkohol der Formel R1OH in Gegenwart einer Mineralsäure umsetzt.

11. Verfahren nach Unteranspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure umsetzt.

12. Verfahren nach Unteranspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäurc umsetzt.

13. Verfahren nach Unteranspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart von 0,05n bis ln Mmeralsäure umsetzt.

14. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteransprüchen 1-13, dadurch gekennzeichnet, dass man Glucofuranoside der Formel I herstellt, worin jede der Grup pcn R1, Rl, R, und Rt; eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Cycloalkyl- oder eine unsubstituierte oder gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe darstellt.

15. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteransprüchen 1-13, dadurch gekennzeichnet, dass man Glucofuranoside der Formel I herstellt, worin jede der Gruppen R. Rr, und Rt; die Benzylgruppe darstellt und R1 eine Niederalkylgruppe bedeutet.

16. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-13, dadurch gekennzeichnet, dass man das Athyl-3,5,6-tri-O-benzyl-D-glucofuranosid herstellt.