CH497410A - Procédé de préparation de stéroïdes - Google Patents

Description

  
 



  Procédé de préparation de stéroïdes
 La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux stéroïdes physiologiquement actifs de formule générale suivante:
EMI1.1     

 dans laquelle R est un groupe acyle; P est de l'hydro
 gène ou un groupe alcoyle, halogéno alcoyle, cyclo
 alcoyle monocyclique, alcoyle substitué par un groupe
 cycloalcoyle monocyclique, aryle monocyclique, alcoyle
 substitué par un groupe aryle monocyclique,   hétérocy-   
 clique monocyclique ou alcoyle substitué par un groupe
 hétérocyclique monocyclique;

  Q est un groupe alcoyle,
   halogéno-alcoyle,    cycloalcoyle monocyclique, alcoyle
 substitué par un groupe cycloalcoyle monocyclique,
 aryle monocyclique, alcoyle substitué par un groupe
 aryle monocyclique, hétérocyclique monocyclique ou al
 coyle substitué par un groupe hétérocyclique monocy
 clique: ou P et Q forment, ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés, un radical cycloalcoyle monocyclique ou hétérocyclique monocyclique.



   Les radicaux acyles R préférés sont ceux d'acides carboxyliques hydrocarbonés de moins de 12 atomes de carbone, comme par exemple les acides alcanoiques inférieurs (tels que les acides formique, acétique, propionique, butyrique,   valérique,    triméthylacétique et ca
 proïque), les acides alcénoiques inférieurs (tels que les
 acides acryliques, méthacrylique, crotonique, 3-buté
 noique et sénéciolque), les acides aryle carboxyliques
 monocycliques (tels que les acides benzoique et tolui
 que), les acides aryle alcanoiques inférieurs monocycli
 ques (tels que les acides phénacétique,   #-phénylpropio-   
 nique,   a-phénylbutyrique    et 5-(p-méthylphényl)penta
 noique), les acides cycloalcoyle carboxyliques (tels que
 les acides cyclobutane carboxylique, cyclopentane car
 boxylique et cyclohexane carboxylique),

   les acides cycloalcényle carboxyliques (tels que l'acide 2-cyclobutène carboxylique et l'acide 3-cyclopentène carboxylique), les acides alcanoiques inférieurs substitués par un groupe cycloalcoyle ou cycloalcényle (tels que les acides cyclohexane acétique, a-cyclopentanebutyrique, 2-cyclopentèneacétique et   3-(3-cyclohexène)penténoïque).   



      Dans le présent exposé, on entend par   alcoyle x >  les    radicaux alcoyles à chaîne droite ou ramifiée de moins de 8 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, iso  propyle, t-butyle, isobutyle, isohexyle, 4,4-diméthylpentyle et 2,2,4-triméthylpentyle.



   On entend par   R    aryle monocyclique   les radicaux aryle carbocycliques monocycliques, par exemple les radicaux phényle et phényle substitué, tels qu'alcoylphényle (par exemple o-, m- ou p-toluyle, éthylphényle, butylphényle, etc.), di(alcoyle inférieur) phényle, (par exemple 2,4-diméthylphényle, 3,5-diéthylphényle, etc.), halophényle (par exemple   chlorophényle,    bromophényle, iodophényle, fluorophényle), o-, m- ou p-nitrophényle, dinitrophényle (par exemple 3,5-dinitrophényle, 2,6-dinitrophényle, etc.), trinitrophényle (par exemple picryle).



      On entend par a cycloalcoyle monocyclique ) >  et      cycloalcényle monocyclique   les radicaux cycliques à noyau de 3 à 6 chaînons (par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cyclobutényle et   cyclohexényle).   



   Les stéroides obtenus par le procédé selon l'invention sont des substances physiologiquement actives possédant une activité progestinogène, aussi bien par voie orale que parentérale. Ils peuvent donc être employés en art vétérinaire pour le traitement d'animaux petits et grands (par exemple chiens, chats, moutons, vaches et chevaux) nécessitant un agent progestinogène. Par exemple, dans l'élevage des animaux, ces composés peuvent être utiles en cas de menace d'avortement et peuvent être administrés dans ce but en doses de 2 à 100 mg par kg de poids du corps et par jour. En outre, on peut agir sur la production du lait et des   oeufs    en réglant les cycles des vaches et des poules par administration de ces composés en doses quotidiennes, également de 2 à 100 mg par kg de poids du corps.



   Les produits obtenus par le procédé selon l'invention possèdent également une activité corticosurrénale et peuvent donc être utilisés en lieu et place de la désoxycorticostérone pour le traitement d'états chez diverses espèces de mammifères (par exemple chiens, chats, bétail, chevaux) résultant d'une insuffisance surrénale, par exemple l'urémie et les désordres métaboliques avec altération de l'équilibre des électrolytes. Pour ce but, les doses peuvent varier entre 2,5 et 5,0 mg par jour chez le chien, 20,0 à 25,0 mg par jour chez les bestiaux, par exemple.



   Ils peuvent encore être utilisés à la place de la cortisone comme agents anti-inflammatoires pour le traitement des maladies inflammatoires et allergiques aiguës de   l'oeil,    de la peau et des muqueuses, ainsi que de l'arthrite rhumatoïde et le rhumatisme aigu. Pour ces buts, les doses par voie buccale peuvent varier de 0,05 à 1,5 mg par kg et par jour, les doses intramusculaires de 0,1 à 4,5 mg/kg/jour, les doses intraveineuses jusqu'à   1,5 mg/kg/jour    (en goutte à goutte) et localement, ils peuvent être administrés sous forme de suspension, d'onguent ou de crème à 0,5-2,5    <  > /o.   



   Les produits obtenus par le procédé selon   l'imven-    tion peuvent être mis sous forme d'une composition convenant pour l'application locale de la manière usuelle, à l'aide d'un ou plusieurs véhicules ou excipients.



   En outre, les stéroldes obtenus par le procédé selon l'invention sont des agents surfactifs qui peuvent par conséquent trouver des applications variées nécessitant un tel agent. Par exemple, ces composés peuvent être utilisés comme agents émulgateurs dans la préparation de lubrifiants, d'adhésifs, d'encaustiques et de compositions à base de cires. De plus, ces composés sont des absorbants des rayons ultraviolets et peuvent être employés comme filtres antisolaires. Ils peuvent également être employés comme   anti-#oxydants    et comme inhibiteurs de la corrosion pour des hydrocarbures variés et leurs mélanges. Par exemple, ces composés neuvent être ajoutés pour ce but à l'essence, aux huiles et graisses lubrifiantes hydrocarbonées, aux solvants hydrocarbonés (par exemple toluène, kérosène).



   Dans le procédé selon l'invention, on déshydrogène un composé de formule:
EMI2.1     
 dans laquelle R, P et Q sont tels que définis, par exemple   îu    moyen de 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone.



  Cette déshydrogénation peut être suivie d'hydrolyse du groupe acyle R.



   Exemple
 16,17-acétonide 21-acétate de   l6#,l7a,21 -   
   trîhydrnxypregna-4,6-diêne-3,20-dione   
 A une solution de 385 mg (0,866 millimole) de 16,17 acétonide 21-acétate de   16 ,17 ,21-trihydroxypregn-4-    ène-3,20-dione dans 15 mi de dioxane purifié, on ajoute 216 mg (0,953 millimole) de   2,3-dichloro-5,6-dicyano-    benzoquinone. Dans la solution agitée, on fait barboter du gaz chlorhydrique sec pendant 4 minutes, au cours desquelles de la 2,3-dichloro-5,6-dicyanohydroquinone se sépare. Après 1 heure à la température ordinaire, on filtre le mélange et on lave le précipité avec du dioxane.



   On évapore le filtrat et les eaux de lavage réunis et on redissout le résidu dans   20ml    de benzène-chloroforme   (1:1    en volume) et on le fait passer à travers 30 g d'alumine (activité V). On lave l'alumine avec encore 200 mi de ce solvant et on évapore le filtrat sous pression réduite.

  Une cristallisation du résidu dans' de l'acétonehexane fournit   300mg    de 16,17-acétonide 21-acétate de   l6a,17o,2l    -trihydroxypregna-4,6-diène-3,20-dione ayant un point de fusion de   197-199     C,    [ #2n5    + 90,60 (chloroforme),   Rame    284   mll    (E, 24700);   BNuajxol-    5,74; 5,82, 6,04;  6,20; 6,32   ii;      #SiMe4    9,26   (s,l8-CH8);    8,88   (s,l9-CH5);    8,75   (s,ss-CH3    de   l'acétonide);    8,52   (s,a-CH3    de l'acétonide); 7,82 (s,21-OAc); 4,31   (s,4-H);    3,90 (s,6 et 7-H).



  Analyse: Calculé pour C26H34O6 (442,53):
 C 70,56 H 7,74
Trouvé: C 70,85 H 7,97
 On peut hydrolyser le reste 21-acétate de ce produit de la manière suivante:
 A un mélange de 100 mg de 16,17-acétonide 21-acétate de 16&alpha;,17&alpha;,21 -trihydroxypregna-4,6-diène-3,20-dione dans   10ml    de méthanol exempt d'oxygène, on ajoute sous azote   t mi    de carbonate de potassium à   10 /o    (exempt d'oxygène) et on agite le mélange à la température ordinaire pendant 1 heure. On neutralise le mélange avec de l'acide acétique à 100/o dilué avec de l'eau et on l'extrait au chloroforme. On lave l'extrait chloroformique à l'eau et on l'évapore sous pression réduite.

   Une cristallisation du résidu dans de l'acétonehexane fournit 50 mg de 16,17-acétonide de   16a,17a,21-    trihydroxypregna-4,6-diène-3,20-dione ayant un point de fusion d'environ 210-215    C;  [ ct ] 2D5      +    76,40;   ambla    285    mCL    (E, 25160);   NmUaJx0.I    2,82; 5,89; 6,01   6,20; 6,31 p;      #####    9,33 (s,18-CH3); 8,88 (s,19-CH3); 8,83   (s,(3-CH0    de   l'acétonide);    8,53   (s,a-CH3    de l'acétonide); 4,90(d,J= 4 cps,   16p-H);    4,30 (s,4-H); 3,73 (s,6 et 7-H).



  Analyse: Calculé pour C24H32O5 (400,50)
 C 71,97 H 8,05
Trouvé: C 72,14 H 8,12 

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation des composés de formule: EMI3.1 dans laquelle R est un groupe acyle; P est de rhydrogène ou un groupe alcoyle, halogénoalcoyle, cycloalcoyle monocyclique, alcoyle substitué par un groupe cycloalcoyle monocyclique, aryle monocyclique, alcoyle substitué par un groupe aryle monocyclique, hétérocyclique monocyclique ou alcoyle substitué par un groupe hétérocyclique monocyclique;

   Q est un groupe alcoyle, halogénoalcoyle, cycloalcoyle monocyclique, alcoyle substitué par un groupe cycloalcoyle monocyclique, aryle monocyclique, alcoyle substitué par un groupe aryle monocyclique, hétérocyclique monocyclique ou alcoyle substitué par un groupe hétérocyclique monocyclique; ou P et Q forment, ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés, un groupe cycloalcoyle monocyclique ou hétérocyclique monocyclique, les groupes alcoyles contenant moins de 8 atomes de carbone et les groupes cycloalcoyles comportant un noyau de 3 à 6 chaînons, caractérisé en ce que l'on déshydrogène un composé de formule: EMI3.2 dans laquelle P, Q et R sont tels que définis ci-dessus.

   SOUS-REVENDICATION Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on transforme le produit obtenu en dérivé 21-hydroxy par hydrolyse.