JP2000501732A - 抗炎症薬として有用な新規ステロイドナイトライト／ナイトレートエステル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、新規ステロイドナイトライト／ナイトレートエステル誘導体、および炎症性疾患の治療のためのこれら誘導体の使用法を開示している。

Description

【発明の詳細な説明】 抗炎症薬として有用な新規ステロイドナイトライト／ ナイトレートエステル誘導体 発明の背景 発明の技術分野 本発明は、新規ステロイドナイトライト／ナイトレートエステル誘導体および その炎症性疾患の治療を目的とする使用法に関する。関連する技術 ステロイド、とりわけグルココルチコイド分子群のステロイド類は抗炎症性お よび免疫修飾活性を有することが知られており、多数の自己免疫および炎症性疾 患の治療に常用される。しかし、これらの有益な効果は発現が遅いことがしばし ばあり、また投与量を制限する多くの副作用を伴なう。酸化窒素供与体、例えば ニトログリセリン、も心臓血管系に対して顕著な有益な効果をもつ医薬製剤とし て利用されている。酸化窒素の生物学的作用の多くはグルココルチコイドの副作 用を中和する可能性であり、それらの治療作用を高めることがある。本発明は、 グルココルチコイドと酸化窒素供与体との生物学的特性を単一分子中に併せもつ 新規ステロイドナイトライト／ナイトレートエステル誘導体に関するものである 。これら分子は、酸化窒素の放出により有益な薬理学的効果、例えば気管支弛緩 、を迅速に誘発するという点で、現用のグルココルチコイドより勝れている。こ れら新規分子を治療に利用する、特に抗炎症薬および免疫抑制薬剤として、リウ マチ性疾患、免疫学的障害、皮膚障害、炎症、移植拒絶、癌、骨粗しょう症、鼻 炎、および喘息を低い副作用で治療する目的で使用しようとするものである。 グルココルチコイドは、炎症および望ましくない免疫系反応の薬理学的治療に 常用されている。これらステロイドは、幾かの異なる傷害作用因子、例えば感染 性因子、免疫学的因子、化学的因子、機械的因子、および放射線から起こる炎症 の発生を防止あるいは抑制する能力を有する。またグルココルチコイドは、自己 免疫疾患、例えば慢性関節リウマチおよび狼瘡、ならびに移植拒絶といった免疫 系障害の治療にも有効である。しかし、これらステロイドの療法上の応用は毒性 と副作用のためにある程度限られている。グルココルチコイドの主な副作用は高 血圧、消化性潰瘍、感染症に対する感受性増加、骨粗しょう症、高血糖症、およ び血管閉塞である。 １９８０年代の初期以来、アセチルコリンによりもたらされる血管の弛緩は内 皮の存在に左右され、そしてこの活性は内皮誘導性弛緩因子（ＥＤＲＦ）と名付 けられた不安定な体液性因子に帰せられることが知られている。血管拡張剤とし ての酸化窒素（ＮＯ）の活性は１００年よりかなり以前から知られていて、ＮＯ はアミルナイトライト、グリセリルトリナイトレートおよび他のニトロ血管拡張 剤の活性成分である。ＥＤＲＦがＮＯであるとする最近の同定は、ＮＯがアミノ 酸Ｌ−アルギニンから酵素酸化窒素シンターゼにより合成される生化学的経路の 発見と同時になされた。この構成酵素によるＮＯ放出は、基礎となる幾つかの生 理学的応答の変換機構として作用する。誘導酵素により生じるＮＯは、腫瘍細胞 や侵害性微生物に対する細胞毒分子である。 ＮＯは、可溶性グアニレートサイクラーゼの内部発生的な剌激物質であり、内 皮依存性弛緩に加えて食細胞の細胞毒性および中枢神経系における細胞同士の連 絡を含めて幾つかの生物学的作用に与かっている〔Moncada 等，Biochemical Ph armacology ，３８ ，１７０９−１７１５（１９８９）および Moncada 等，Pharma cological Reviews ，４３ ，１０９−１４２（１９９１）参照〕。更にまた、Ｎ Ｏは動物モデルにおいて、抗血栓効果〔Moncada 等，Journal of Cardiovascula r Pharmacology ，１７ ，Ｓ２５（１９９１），Byrne 等，World Patent applica tion ＷＯ ９４０３４２１−Ａ２ および Schonafinger 等，German Patent app lication ＤＥ ４２２３８００−Ａ１ 参照〕、気管支弛緩効果〔Persson 等 ，European Journal of Pharmacology， ２４９ ，Ｒ７−Ｒ８（１９９３）〕、 抗炎症、殺微生物効果〔Alspaugh and Granger ，Infectionand Immunity，５９ ，２２９１−２２９６（１９９１）〕および胃保護効果〔Wallace 等，European Journal of Pharmacology，２５７ ，２４９−２５５（１９９４）参照〕を有す ることが示された。更にまた、酸化窒素は骨粗しょう症の容器内モデルにおいて 骨の損失に対し〔Maclntyre 等，Proc．Natl．Acad. Sci ．ＵＳＡ ８８ ，２９３６−２９４０（１９９１）〕および脈管形成の抑制 において、生体内動物モデルにおいて腫瘍増殖および転移の抑制に〔Pipili −Sy netos 等,British Journal of Pharmacology，１１６ ，１８２９−１８３４（１ ９９５）〕有効であることが示唆された。米国特許第３，９３０，９７０号、第 ３，２９８，９４１号および第３，２１５，７１３号明細書に、アルコールナイ トライトからジオールモノナイトレートをつくる新規光化学的方法が開示されて いる。米国特許第３，６３９，４３４号、第３，７４３，７４１号および第３， ８３９，３６９号明細書に、ステロイドナイトレートエステルの製造法および中 間体としてのその使用法が開示されている。独特許第１６４３０３４号に、ステ ロイドナイトレートエステルの製造法が開示されている。カナダ特許第９７５７ ５５号および第９６９９２７号に、それぞれ、プレグナン系列の２１−アルコー ルのナイトレートエステルの製造法および酸分解（acidolysis）の方法が開示さ れている。英国特許第１，０８２，５７３号および第１，０８２，５７４号に、 ステロイド−１１−ナイトレートエステルの製造法および中間体としてのその使 用法が開示されている。 従って、これらの性質のため、酸化窒素はコルチコステロイドの生物学的効果 を増加させ、かつまたそれらの副作用を減少させることによって、前に述べた種 種な病気の治療におけるコルチコステロイドの作用を高める理想的薬剤となる。 本発明はステロイドの新規ナイトライトエステル、それらの製造法、それらを含 有する医薬品組成物、ならびにその使用法に関する。発明の要約 本発明は式Ｉ： を有するステロイドナイトライト誘導体ならびにその製薬上容認しうるエステル およびプロドラッグに関するものであり、前記式中、 点線は単結合または二重結合を示し； Ｒ₁は水素、ヒドロキシ、ナイトライトエステル（ＯＮＯ）、ナイトレートエ ステル（ＯＮＯ₂）、ハロゲン、ハロアルキル、ニトロキシアルカノイル、スル フヒドリル、低級チオアルキル、ヘテロシクリック、低級アルコキシ、アルキル シリルオキシ、低級アルキル、低級アルケニルおよび低級アルキニル（前記基の すべては、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキ ニル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ、ニトリル、カルボキシルおよびハロア ルキル基で任意に置換されることがある）；およびＯＣＯ−Ｒ₇（式中、Ｒ₇はア ルカン酸、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、または低級アルコ キシである）からなる群から選ばれ； Ｒ₂は水素、ヒドロキシ、酸素、ナイトライトエステル（ＯＮＯ）、ナイトレ ートエステル（ＯＮＯ₂）、ニトロキシアルカノイル、低級アルコキシ、アルキ ルシリルオキシ、および低級アルキル〔前記基のすべては、ヒドロキシ、低級ア ルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ、 ニトリル、カルボキシル、ハロアルキルで置換されていてもよい〕およびＯＣＯ −Ｒ₈（式中、Ｒ₈はアルカン酸、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ ルまたは低級アルコキシ基である）からなる群から選ばれ； Ｒ₃およびＲ₄は、それぞれ水素、ヒドロキシ、ナイトライトエステル（ＯＮＯ ）、ナイトレートエステル（ＯＮＯ₂）、ニトロキシアルカノイル、低級アルキ ル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ（前記基のすベては、ヒ ドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、 アミノ、ニトロ、ニトリル、カルボキシルおよびハロアルキル基で任意に置換さ れることがある）、およびＯＣＯ−Ｒ₉（式中、Ｒ₉は２−フラニル、低級アルキ ルまたは低級アルコキシ基である）からなる群から選ばれ； Ｒ₅は水素またはハロゲンであり； Ｒ₆は水素、ヒドロキシ、または酸素であり； ＰおよびＱは、それぞれ水素、ハロゲンまたは低級アルキルからなる群から選 ばれ； Ｘは、もしＲ₁がハロアルキルであれば、低級アルキル基または硫黄であるが 、 ただし、次のＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃またはＲ₄の少なくとも一つはナイトライトエステ ル（ＯＮＯ）であり、そして、次のＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃またはＲ₄の少なくとも一つは ナイトレートエステル（ＯＮＯ₂）であることを条件とする。 更に、本発明は式Ｉの化合物を含有してなる医薬品組成物に関する。上に定義 された化合物および医薬品組成物は、リウマチ性疾患、免疫学的障害、皮膚障害 、炎症、移植拒絶、骨粗しょう症、癌、鼻炎、および喘息の治療のための抗炎症 薬および免疫抑制薬剤として有用性をもつ。これら化合物は前述のステロイドの 作用とＮＯの作用とを一つの分子中に併せもつ。本発明に係る新規化合物は、Ｎ Ｏが未だ付いたままで直接、あるいはＮＯが放出された後に、それによって化合 物がその親ステロイドに戻った後にそのステロイド活性を及ぼすことができる。図の簡単な記述 図１は、例１１中の標題化合物の大動脈環弛緩に及ぼす効果を示す。 図２は、例１および例２中の標題化合物の大動脈環弛緩に及ぼす効果を示す。発明の詳細な説明 本発明の特に適当な一具体例は、式（Ｉ）： を有する化合物である。 式中、点線は単結合または二重結合を示し； Ｒ₁は水素、ヒドロキシ、ナイトライトエステル（ＯＮＯ）、ナイトレートエ ステル（ＯＮＯ₂）、ハロゲン、ハロアルキル、２から５炭素原子および１から ２ヘテロ原子の複素環基、２から約６炭素原子のニトロキシアルカノイル基、ス ルフヒドリル、１から約６炭素原子の低級チオアルキル基、１から約６炭素原子 の低級アルコキシ基、３から約８炭素原子のアルキルシリルオキシ基、１から約 ６炭素原子の低級アルキル基（前記基のすべては、ヒドロキシ、ハロゲン、低級 アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ 、ニトリル、カルボキシルおよびハロアルキル基で任意に置換されることがある ）、ＯＣＯ−Ｒ₇基（式中、Ｒ₇は２から約６炭素原子のアルカン酸基、１から約 ６炭素原子の低級アルキル基、２から約６炭素原子の低級アルケニル基、２から 約６炭素原子の低級アルキニル基、または１から約６炭素原子の低級アルコキシ 基である）からなる群から選ばれ； Ｒ₂は水素、ヒドロキシ、酸素、ナイトライトエステル（ＯＮＯ）、ナイトレ ートエステル（ＯＮＯ₂）、２から約６炭素原子のニトロキシアルカノイル基、 １から約６炭素原子の低級アルコキシ基、３から約８炭素原子のアルキルシリル オキシ基、１から約６炭素原子の低級アルキル基（前記基のすべては、ヒドロキ シ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、アミノ 、ニトロ、ニトリル、カルボキシルおよびハロアルキル基で任意に置換されるこ とがある）、ＯＣＯ−Ｒ₈（式中、Ｒ₈は２から約６炭素原子のアルカン酸基、１ から約６炭素原子の低級アルキル基、２から約６炭素原子の低級アルケニル基、 ２から約６炭素原子の低級アルキニル基または１から約６炭素原子の低級アルコ キシ基である）からなる群から選ばれ； Ｒ₃およびＲ₄は、それぞれ水素、ヒドロキシ、ナイトライトエステル（ＯＮＯ ）、ナイトレートエステル（ＯＮＯ₂）、２から約６炭素原子のニトロキシアル カノイル基、１から約６炭素原子の低級アルキル基、２から約６炭素原子の低級 アルケニル基、２から約６炭素原子の低級アルキニル基、１から約６炭素原子の 低級アルコキシ基（前記基のすべては、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケ ニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ、ニトリル、カルボキ シルおよびハロアルキル基で置換されることがある）；および式ＯＣＯ−Ｒ₉（ 式中、Ｒ₉は２−フラニル、１から約６炭素原子の低級アルキル基または１から 約６炭素原子の低級アルコキシ基である）からなる群から選ばれ； Ｒ₅は水素またはハロゲンであり； Ｒ₆は水素、ヒドロキシまたは酸素であり； ＰおよびＱは、それぞれ水素、クロロ、フルオロおよび１から約６炭素原子の アルキル基からなる群から選ばれ； Ｘは低級アルキル基、または、もしＲ₁がハロアルキルであれば硫黄であるが 、 ただし、次のＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃またはＲ₄の少なくとも一つはナイトライトエステ ル（ＯＮＯ）であり、また次のＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃またはＲ₄の少なくとも一つはナイ トレートエステル（ＯＮＯ₂）であることを条件とする。 本発明のもう一つの特に適当な具体例は式（Ｉ）： を有する化合物である。式中、 点線は単結合または二重結合を示し； Ｒ₁は、水素、ヒドロキシ、ナイトライトエステル（ＯＮＯ）、ナイトレート エステル（ＯＮＯ₂）、ハロゲン、ハロアルキル、スルフヒドリル、３から４炭 素原子および１から２ヘテロ原子の複素環基、２から約４炭素原子のニトロキシ アルカノイル基、１から約４炭素原子の低級アルコキシ基、３から約６炭素原子 のアルキルシリルオキシ基、ｌから約４炭素原子の低級アルキル基（前記基のす べては、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、低級アルキル、低級アルケニル、低級 アルキニル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ、ニトリル、カルボキシル、ハロ アルキル基で任意に置換される）、およびＯＣＯ−Ｒ₇基（式中、Ｒ₇は、２から 約４炭素原子のアルカン酸基、１から約４炭素原子の低級アルキル基、２から約 ４炭素原子の低級アルケニル基、２から約４炭素原子の低級アルキニル基、ま たは１から約４炭素原子のアルコキシ基である）からなる群から選ばれ； Ｒ₂は、水素、ヒドロキシ、酸素（ケトン）、ナイトライトエステル（ＯＮＯ ）、ナイトレートエステル（ＯＮＯ₂）、２から約４炭素原子のニトロキシアル カノイル基、１から約４炭素原子の低級アルコキシ基、および１から約４炭素原 子の低級アルキル基（前記基のすべては、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アル ケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ、ニトリル、カルボ キシル、ハロアルキル基で任意に置換される）；およびＯＣＯ−Ｒ₈（式中、Ｒ₈ は２から約４炭素原子のアルカン酸基、１から約４炭素原子の低級アルキル基、 ２から約４炭素原子の低級アルケニル基、２から約４炭素原子の低級アルキニル 基または１から約４炭素原子の低級アルコキシ基である）からなる群から選ばれ ； Ｒ₃およびＲ₄は、それぞれ水素、ヒドロキシ、ナイトライトエステル（ＯＮＯ ）、ナイトレートエステル（ＯＮＯ₂）、２から約４炭素原子のニトロキシアル カノイル基、１から約４炭素原子の低級アルキル基、２から約４炭素原子の低級 アルケニル基、２から約４炭素原子の低級アルキニル基、および１から約４炭素 原子の低級アルコキシ基（前記基のすべては、ヒドロキシ、低級アルキル、低級 アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ、ハロアルキル 基で任意に置換されることがある）およびＯＣＯ−Ｒ₉（式中、Ｒ₉は２−フラニ ル、１から約４炭素原子の低級アルキル基または１から約４炭素原子の低級アル コキシ基である）からなる群から選ばれ； Ｒ₅は水素またはハロゲンであり； Ｒ₆は水素、ヒドロキシ、または酸素であり； ＰおよびＱはそれぞれ水素、クロロ、フルオロおよび１から約４炭素原子のア ルキル基からなる群から選ばれ； Ｘはメチレン基、またはもしＲ₁がフルオロメチル基であれば硫黄であるが、 ただし、次のＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃またはＲ₄の少くとも一つはナイトライトエステル （ＯＮＯ）であり、次のＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃またはＲ₄の少なくとも一つはナイトレー トエステル（ＯＮＯ₂）であることを条件とする。 本発明のもう一つの特に適当な具体例は式Ｉ： を有する化合物である。式中、 点線は単結合または二重結合を示し； Ｒ₁は、水素、ヒドロキシ、ナイトライトエステル（ＯＮＯ）、ナイトレート エステル（ＯＮＯ₂）、クロロ、スルフヒドリル、Ｎ−メチルピペラジン−１− イル、トリメチルシリルメチルオキシ、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ、１か ら約４炭素原子の低級アルキル基、およびＯＣＯ−Ｒ₇（式中、Ｒ₇はプロパン酸 、メチルまたはエチル基である）からなる群から選ばれ； Ｒ₂はヒドロキシ、酸素、ナイトライトエステル（ＯＮＯ）、またはナイトレ ートエステル（ＯＮＯ₂）からなる群から選ばれ； Ｒ₃およびＲ₄はそれぞれ水素、ヒドロキシ、ナイトライトエステル（ＯＮＯ） 、ナイトレートエステル（ＯＮＯ₂）、メチル、およびＯＣＯ−Ｒ₉（式中、Ｒ₉ はエトキシ、メチル、またはエチルから選ばれる）から選ばれ； Ｒ₅は水素であり； Ｒ₆はヒドロキシまたは酸素であり； ＰおよびＱはそれぞれ水素、クロロ、フルオロおよびメチル基からなる群から 選ばれ； Ｘはメチレンであるが、 ただし、次のＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃またはＲ₄の少なくとも一つはナイトライトエステ ル（ＯＮＯ）であり、次のＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃またはＲ₄の少なくとも一つはナイトレ ートエステル（ＯＮＯ₂）であることを条件とする。 上に定義された調製物あるいは化合物について、それを未加工化学薬品として 投与することは可能であるが、医薬品製剤としてこれらを提供することが好まし い。本発明の更に一つの面は、上に定義された調製物あるいは化合物あるいはそ の製薬上容認しうる塩あるいは溶媒和物を、一種以上の製薬上容認しうる担体お よび任意に一種以上の他の治療成分と共に含有してなる医薬品製剤を提供する。 担体（複数のことがある）は、製剤の他の成分と融和し、その受薬者に対して有 害でないという意味で「容認しうる」ものでなければならない。 製剤は、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内および関節内を含む）、 直腸および局所（皮膚、口内、舌下および眼内を含む）投与に適したものを包含 するが、最適の経路は、例えば受薬者の健康状態と障害によって決まるかもしれ ない。製剤は単位剤形として提供するのが便利であり、薬学分野でよく知られた 方法のいずれかにより調製できる。あらゆる方法は、上で定義した調製物あるい は化合物あるいはその製薬上容認しうる塩または溶媒和物（「活性成分」）を、 一種以上の補助的成分を構成する担体と一緒に合わせる工程を含む。一般に、製 剤は、活性成分を液体担体または微粉砕された固体担体と均一にかつ均密に合わ せ、次に必要に応じ生成物を望む製剤に形づくることによりつくられる。 経口投与に適した本発明製剤は、各々が所定量の活性成分を含むカプセル、カ シェまたは錠剤といった個々の単位として；散剤あるいは顆粒として；水性液体 または非水性液体中の溶液または懸濁系として；あるいは水中油型乳濁液または 油中水型乳濁液として提供される。また活性成分を大形丸剤、舐剤またはペース ト剤としても提供できる。 錠剤は、任意に一種以上の補助成分と共に圧縮あるいは成形することによりつ くりうる。圧縮錠剤は、粉末または顆粒のような自由流動形とした活性成分を、 任意に結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤または分散剤と混合 し、適当な機械で圧縮することにより調製できる。成形錠剤は、不活性液体希釈 剤で加湿した粉末化合物の混合物を適当な機械で成形することにより製造できる 。錠剤は任意に被覆したり、刻み目を付けることができ、あるいは活性成分の放 出を遅らせたり、制御したりするように処方できる。 非経口投与用の製剤は、水性および非水性無菌注射溶液（酸化防止剤、緩衝剤 、静菌剤および溶質、これは製剤を企図する受薬者の血液と等張にするもの、を 含 みうる）；および水性および非水性無菌懸濁系（懸濁剤および濃厚化剤を含みう る）を包含する。本製剤は、単位用量あるいは多回分用量の容器、例えば密封ア ンプルおよびびん、に入れて提供でき、また凍結乾燥した状態で貯蔵することが できる。この状態は、使用直前に無菌液体担体、例えば食塩水、注射用水を添加 するだけで済む。即座の注射溶液および懸濁液は、前述した種類の無菌粉末、顆 粒および錠剤から調製できる。 直腸投与用製剤は、通常の担体、例えばカカオ脂またはポリエチレングリコー ル、を用いて坐剤として提供できる。 口内の局所投与用製剤（例えば、口腔内または舌下）は、活性成分をフレーバ 入り基剤、例えばショ糖またはトラガカント、中に含有するトローチ、ならびに 活性成分をゼラチンとグリセリン、あるいはショ糖とアラビアガム、といった基 剤中に含有するパステル剤を包含する。 吸入による投与に適した製剤は、例えばＵ．Ｓ．５，４５８，１３５およびＵ ．Ｓ．５，４４７，１５０に記載の方法で、エーロゾル化医薬として使用するた めに調製できる。 特に適当な単位投薬製剤は、後述するように、有効用量、あるいはその適当な 分割量の活性成分を含む製剤である。 上に特定的に述べた成分に加えて、本発明製剤は、問題とする製剤の型を考慮 してこの分野で常用される他の成分を含むことができ、例えば、経口投与を目的 とするものはフレーバ剤を含みうることは明らかである。 本発明化合物は、経口であるいは注射により０．０１から５００mg／kg／日の 用量で投与できる。成人に対する用量範囲は一般に０．１mgから１ｇ／日である 。個々の単位として提供される錠剤または他の形式の製剤は、その投薬量で有効 な量の本発明化合物、あるいは多回分量としての化合物を含むのが便利であり、 例えば０．０５mgから２５０mg、通常は０．１mgから１００mgあたりを含む単位 が便利である。 式（Ｉ）の化合物は、なるべくは経口的に、あるいは注射により（静脈内また は皮下）投与するのがよい。患者に投与される化合物の正確な量は、かかりつけ の医師の責任であろう。しかし、使用される用量は幾つかの因子、例えば患者の 年令および性別、治療される正確な障害、およびその重篤さにより左右されるで あろう。また投与経路も身体の状態および重篤さによって変化するかもしれない 。 本明細書中で使用した用語「低級アルキル」は、単独あるいは複合語として、 １から約１０、なるべくは１から約８炭素原子、そして一層好ましくは１から約 ６炭素原子、を含む非環式アルキル基を意味する。このような基の例として、メ チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec− ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシルなどが挙げられる。 用語「低級アルケニル」は、それが少なくとも１個の二重結合を含む限り、不 飽和非環式炭化水素基を指す。このような基は、約２から約１０炭素原子、なる べくは約２から約８炭素原子、一層好ましくは２から約６炭素原子を含む。適当 なアルケニル基の例として、プロピレニル、ブテン−１−イル、イソブテニル、 ペンテン−１−イル、２−２−メチルブテン−１−イル、３−メチルブテン−１ −イル、ヘキセン−１−イル、ヘプテン−１−イル、およびオクテン−１−イル などが挙げられる。 用語「低級アルキニル」は、それが１個以上の三重結合を含む限り、不飽和非 環式炭化水素基を指し、このような基は、約２から約１０炭素原子を含み、なる べくは約２から約８炭素原子を有するのがよく、更に好ましくは２から約６炭素 原子を有する。適当なアルキニル基の例として、エチニル、プロピニル、ブチン −１−イル、ブチン−２−イル、ぺンチン−１−イル、ぺンチン−２−イル、３ −メチルブチン−１−イル、ヘキシン−１−イル、ヘキシン−２−イル、ヘキシ ン−３−イル、３，３−ジメチルブチン−１−イル基などが挙げられる。 用語「脂環式炭化水素」は、３から約１０炭素原子を有する環状の脂肪族基（ なるべくは、３から約６炭素原子を有するのがよい）を意味する。適当な脂環式 基の例として、シクロプロピル、シクロプロピレニル、シクロブチル、シクロペ ンチル、シクロヘキシル、２−シクロヘキセン−１−イレニル、シクロヘキセニ ルなどが挙げられる。 用語「複素環式（ヘテロシクリック）」は、２から約１０炭素原子、なるべく は約４から約６炭素原子を有し、そのうち１から約３炭素原子を窒素、酸素また は硫黄により置き換えた飽和または不飽和環状炭化水素基を意味する。「複素環 式基」は、芳香族炭化水素基に縮合することができる。適当な例として、ピロリ ル、ピリジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、オ キサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、インドリル、チオフェニル、フラニル 、テトラゾリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリンジニル、１，３− ジオキソラニル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、 ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジア ゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラ ニル、４Ｈ−ピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、 1,４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，３，５ −トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、ベンゾ（ｂ）チオフェニル、ベン ゾイミダゾリル、キノリニルなどが挙げられる。 用語「低級アルコキシ」は、単独または複合語として、アルキルエーテル基を 意味し、この場合、用語アルキルは前に定義した通りで、最も好ましくは１から 約４炭素原子を含む。適当なアルキルエーテル基の例として、メトキシ、エトキ シ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、sec− ブトキシ、tert−ブトキシなどが挙げられる。 用語「低級チオアルキル」は「アルコキシ」と同じ意味であるが、ただし硫黄 が酸素と置き換っている。 用語「アルキルシリルオキシ」はアルキルシリルエーテル基を意味するが、こ の用語アルキルは前に定義した通りであり、最も好ましくは３から８炭素原子を 含む。適当なアルキルシリルエーテル基の例として、トリメチルシリル、ｔ−ブ チルジメチルシリルなどが挙げられる。 用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。 用語「ハロアルキル」は、低級アルキル鎖に付いた１−５個、なるべくは１− ３個のハロゲンを含む前記低級アルキルを意味する。 用語「プロドラッグ」は生体内で一層活性になる化合物を指す。 本明細書中で用いた患者の「治療」とは予防を含むものとする。 本特許願中に引用されたあらゆる参考文献、特許あるいは特許願（米国または 外国）は、本明細書中に記述されている通り参考として取り入れている。 本発明化合物の製造に用いる出発物質は、例えば Sigma，Fluka およびAldric h Chemical Companyからの市販品である。 本発明化合物の一般的合成スキームを下に略述する。 スキーム Ｉ ここに開示された本発明化合物のすべてをつくるため、出発原料の選択および プロセス条件を修飾することは、当業者にとって明白であろう。 本発明を下記の例により説明する。例 １ プレドニソロン−２１−アセテート（０．４ｇ，１ミリモル）、アミルナイトラ イトエステル（０．３６ｇ，３ミリモル）および酢酸（２滴）を、ジオキサン（ １０ml）およびジメチルスルホキシド（１ml）中室温で週末にわたりかきまぜた 。混合物を水（５０ml）の中に注ぎ、ジクロロメタン（３×１０ml）で抽出した 。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で乾固 し、残留物を、５−７０％アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸の直線勾配を 用いるWaters Deltapak カラム（１５cm×２．５cm）上で精製した。ＦＡＢ− ＭＳ：（Ｍ＋Ｌｉ）⁺＝４３８； ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆)ｄ ０．７６（ ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃（Ｃ−１８）），１．３７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃（Ｃ−１９））， ２．０５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃ＣＯ），４．７−４．９（ｑ，２Ｈ，ＣＯ−ＣＨ₂− Ｏ），５．６（ｓ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ−１１）），５．９８（ｓ，１Ｈ,ＣＨ（Ｃ −４）），６．２（ｄ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ−２）），７．０（ｄ，１Ｈ,ＣＨ（Ｃ −１））。例 ２ 酢酸（２０ml）中プレドニソロン（０．３６ｇ，１ミリモル）の溶液を５5℃ま で温め、固体の亜硝酸ナトリウム（０．２８ｇ，４ミリモル）で３０秒処理した 。生成物を氷水（２５ml）の添加により沈殿させ、濾過した。固体を水洗し、Ｐ₂ Ｏ₅上真空で乾燥して白色固体物質を得た。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｌｉ）⁺＝３ ９６．４．¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）ｄ ０．５１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃（Ｃ −１８）），１．０８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃（Ｃ−１９）），４．０−４．４（２ ｄ，２Ｈ，ＣＯ−ＣＨ₂−Ｏ），５．９５（ｓ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ−4）），６．１ ７（ｄ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ−２）），６．２２（ｓ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ−１１））， ６．９８（ｄ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ−１））。例 ３ Ａ. プレドニソロン−２１−ナイトレートエステルの製造：発煙硝酸（０．５m l；ｄ＝１．４９）と無水酢酸（２ml）とを−１０℃で合わせた。この溶液へ、 クロロホルム（１０ml）中プレドニソロン（１ｇ，２．８ミリモル）の予冷した 懸濁液をかきまぜながら滴加した。反応の進行をＴＬＣおよびＨＰＬＣによりモ ニターした。混合物を氷浴中で更に１時間かきまぜ、氷水（５０ml）中に注入し た。有機相を分離し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液そして水で洗浄した。硫酸 ナトリウム上で一晩乾燥後、固体を濾過し、濾液を乾固した。残留物を、２５− ７５％アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸の直線勾配を用いる WatersμBon dapak カラム（１．９cm×１５cm）上で精製した。望むフラクションを集め、 凍結乾燥して０．７ｇの白色物質を得た。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｌｉ）⁺＝４１ ２； ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）ｄ ０．８０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃（Ｃ−１８ ）），１．３９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃ （Ｃ−１９）），４．２４（ｓ，１Ｈ， ＣＨ（Ｃ−１１）），５．２−５．６（ｑ，２Ｈ，ＣＯ−ＣＨ₂−Ｏ），５．９ ５（ｓ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ−４）），６．１８（ｄ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ−２）），７ ．３４（ｄ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ−１））。 Ｂ. 標題の化合物を、例２の方法により、酢酸中プレドニソロン−２１−ナイ トレートエステルと亜硝酸ナトリウムとから調製した。例 ４ Ａ． プレドニソロン−１７−ナイトレートエステル−２１−アセテートの製造 ：この化合物は、例３について記述した方法と同じ方法で、プレドニソロン−２ １−アセテート（１ｇ，２．５ミリモル）から調製し、白色物質０．７ｇとして 得た。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４４８； ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ １ ．０７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃（Ｃ−１８）），１．４５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃（Ｃ−１ ９）），２．２０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃−ＣＯ），４．５０−４．５５（ｍ,１Ｈ， ＣＨ（Ｃ−１１）），６．０５（ｓ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ−４）），６．２５（ｄ， １Ｈ，ＣＨ（Ｃ−２）），７．２５（ｄ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ−１））。 Ｂ． プレドニソロン−１７−ナイトレートエステル−２１−アセテートを、例 ２の方法により酢酸中亜硝酸ナトリウムで処理して表題の化合物を得た。例 ５ Ａ． ９ａ−フルオロ−１６ａ−メチルプレドニソロン−２１−ナイトレートエ ステルの製造：この化合物は、９ａ−フルオロ−１６ａ−メチルプレドニソロン （１ｇ，２．５ミリモル）から例３について記述した方法と同じ方法で調製し、 ０．７５ｇの白色物質を得た。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｌｉ）⁺＝４４４； ¹Ｈ-Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ ０．９１（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ₃），１．０５（ｓ,３ Ｈ，ＣＨ₃（Ｃ−１８）），１．５５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃（Ｃ−１９）），４．３ ８（ｄ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ−１１）），５．２（ｑ，２Ｈ，ＣＯ−ＣＨ₂−Ｏ）， ６．０７（ｓ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ−４）），6．３８（ｄ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ−２） ），７．２１（ｄ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ−１））。 Ｂ． ９ａ−フルオロ−１６ａ−メチルプレドニソロン−２１−ナイトレートエ ステルの溶液を、例２の方法により酢酸中亜硝酸ナトリウムで処理して表題化合 物をつくった。例 ６ ９ａ−フルオロ−１６ａ−メチルプレドニソロンの溶液を、例２の方法により酢 酸中亜硝酸ナトリウムで処理して表題生成物を得た。例 ７ Ａ． クロロホルム／ピリジン（１０ml，１：１）中９ａ−フルオロ−１６ａ− メチルプレドニソロン−１１−ナイトライトエステル（０．２３ｇ，０．５ミリ モル）の溶液を、室温でかきまぜながら無水酢酸（５ml）で処理した。反応を完 結するまでＨＰＬＣによりモニターし進めた。粗製生成物を逆相ＨＰＬＣにより 精製して表題化合物をつくった。 Ｂ． 別法として、９ａ−フルオロ−１６ａ−メチルプレドニソロン−２１−ア セテートから例２の方法により表題化合物をつくった。例 ８ Ａ． ９ａ−フルオロ−１６ａ−ヒドロキシプレドニソロン−２１−ナイトレー トエステルの製造：この表題化合物は、例３について記述した方法と同様にして 、９ａ−フルオロ−１６ａ−ヒドロキシプレドニソロン（１ｇ，２．５ミリモル ）から調製した。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４４０； ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ Ｏ−ｄ₆）ｄ ０．８２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃（Ｃ−１８）），１．２９（ｓ，３Ｈ ,ＣＨ₃（Ｃ−１９）），５．６１（ｄ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ−１１）），５．５−５ .８（ｑ，２Ｈ，ＣＯ−ＣＨ₂−Ｏ），５．９８（ｓ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ−４））， ６．１８（ｄ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ−２）），７．０３（ｄ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ−１） ）。 Ｂ. 表題化合物は、例２の方法により９ａ−フルオロ−１６ａ−ヒドロキシプ レドニソロン−２１−ナイトレートエステルおよび亜硝酸ナトリウムから酢酸中 で調製した。例 ９ 例２の方法により、９ａ−フルオロ−１６ａ−ヒドロキシ−プレドニソロンを酢 酸中亜硝酸ナトリウムで処理して表題化合物をつくった。例１０ 例９の生成物を例３の方法によりピリジン／クロロホルム中無水酢酸で処理して 表題生成物を得た。例１１ 酢酸（１ml）中ベクロメタソン−１７，２１−ジプロピオネート（０．０１ｇ, ０．０１９ミリモル）の溶液を５５℃に加温し、固体亜硝酸ナトリウム（０．０ ０７ｇ、０．１ミリモル）で３０秒処理した。氷水（５ml）の添加により生成物 を沈殿させ、濾過した。固体を水洗し、真空中Ｐ₂Ｏ₅上で乾燥して白色固体物質 を得た。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｌｉ）⁺＝５５６．４。 生物学的データ 式（ｌ）を有する主題化合物は、一つ以上の下記試験で実証される通り、そのス テロイド活性を維持しながら酸化窒素供与体となり、かつ有用な薬理特性を有す ることが判明した。選ばれた化合物を容器内三検定、生体内二検定の方法で試験 した。容器内検定法は下記の方法からなる：ヒトの胎児繊維芽細胞をインターロ イキン−１で、続いてアラキドン酸で処理後、化合物がプロスタグランジンの増 加を抑制する効果を測定し、ヒト胎児繊維芽細胞中の環状ＧＭＰに及ぼす化合物 の効果を測定し、そしてラットの大動脈環における平滑筋弛緩活性を測定する。 生体内検定法は、カラジーナン処理をしたラットの空気のうモデルにおける化合 物の抗炎症性を測定し、そしてモルモットにおいて、アセチルコリンで誘導され た気管支収縮に対する弛緩活性を測定することからなる。 Ａ. プロスタグランジンＥ₂（ＰＧＥ₂）合成の容器内抑制の検定：ヒト胎児繊 維芽細胞をＩＬ−１で１６時間、次に１０mMアラキドン酸（ＡＡ）で処理した。 プロスタグランジンＥ₂濃度をＥＬＩＳＡにより測定した。ＩＬ−１の添加時に 化合物を投与した。この検定法は、化合物が炎症作用因子前駆体であるプロスタ グランジンＥ₂（ＰＧＥ₂）の誘導を遮断することの容器内評価を与えるものであ る。 処 理 ＰＧＥ₂（ng） 基 底 ３.５ ＩＬ−１，ＡＡ ４０．０ ＩＬ−１，ＡＡおよびプレドニソロン（１０μM) ９．９ ＩＬ−１，ＡＡおよび例１（１０μM） ９．２ これらのデータは、酸化窒素を発生するように修飾されたステロイドが、ＰＧＥ₂ 増加の抑制に有効であり、プロスタグランジン形成の防止におけるグルココル チコイドの作用を維持することを示す。 Ｂ. ｃＧＭＰ産生の容器内剌激の検定：ヒト胎児繊維芽細胞をイソブチルメチ ルキサンチン（ホスホジエステラーゼの阻害剤）の存在下に化合物で１２０分処 理し、細胞内環状ＧＭＰ濃度を放射線免疫検定法により測定した。この細胞系は 、ＮＯの産生をモニターするため、レポーター細胞検定法として利用する。 処 理 環状ＧＭＰ(fm)／細胞ウエル 基 底 １．８ プレドニソロン １．６ 例 １ ４．８ これらのデータは、化合物が酸化窒素レポーター細胞検定法において環状ＧＭＰ 濃度を増加させる能力があることを示し、化合物が細胞処理中に酸化窒素を放出 することを示すものである。 Ｃ. 容器内平滑筋弛緩剤活性の検定：選ばれた化合物が平滑筋を弛緩させる能 力について調べた。弛緩活性を測定するための生物検定法としてラット大動脈環 検定法を利用する。環をフェニルエフリン（０．３μM）で前収縮させ、その後 、システイン（Ｃｙｓ）およびＮ^G−Ｌ−ニトロ−アルギニンメチルエステル（ Ｌ−ＮＡＭＥ）の存在下に化合物を組織浴へ加えた： ＣｙｓおよびＬ−ＮＡＭＥ存在下での容器内平滑筋弛緩剤活性の検定 化合物 弛緩，ＥＣ₅₀［μM] ベクロメタソンジプロピオネート ＞１００ ベクロメタソンジプロピオネート−１１− ナイトレートエステル ２．０ プレドニソロン ＞１００ プレドニソロン−１１−ナイトレートエステル −２１−アセテート ２５．０ 例 １ ０．０２ 例 ２ ０．０３ 例 １１ ０．０４ これらデータは、これら化合物が平滑筋弛緩剤活性を有するのに対して、対照化 合物のプレドニソロンとベクロメタソン ジプロピオネートは、図１と図２に示 すように、何ら効果を示さなかったこと指示している。 Ｄ. 生体内抗炎症性の検定：ラットカラジーナン空気のう検定法により、例１ の化合物を抗炎症活性（生体内）について試験した。ラットに一定体積の空気を 数日間にわたり皮下注射して空気のうを形成させた。その後、前駆炎症剤である カラジーナンを添加することにより、のうに炎症を誘発させた。炎症は、ＥＬＩ ＳＡによりプロスタグランジンＥ₂についてのう液を検定することにより測定し た。例１の化合物は、３mg／kgの用量でプロスタグランジンＥ₂の増加を６０％ だけ抑制した。これらのデータは、化合物が生体内で炎症を減少させる能力を有 することを示している。 Ｅ. モルモットにおけるアセチルコリン誘発気管支収縮に及ぼす生体内弛緩活 性：アセチルコリンで誘発される気道抵抗（ＲＬ）の増加に対する例１の化合物 の効果を、モルモットを用いて生体内で調べた。動物を三つの実験群に分けた。 群１（特定の投薬を受けたことがない群）においては、エーロゾルアセチルコリ ン（０．３Ｍ）で、ゼロ時と５０分に動物（ｎ＝５）を処理した。群２（ビヒク ル群）においては、動物（ｎ＝１）にエーロゾルアセチルコリンをゼロ時に与え 、最初のアセチルコリン投与によって誘発されたＲＬ増加の７０％時にエーロゾ ルビヒクル（１０％エタノール／ＰＢＳ）を与え、そして５０分にエーロゾルア セチルコリン（０．３Ｍ）を与えた。群３においては、動物（ｎ＝３）にエーロ ゾルアセチルコリンをゼロ時に与え、最初のアセチルコリン投与によって誘発さ れたＲＬ増加の７０％時に１０％エタノール／ＰＢＳ中エーロゾル例１（０．２ mM）を投与し、そして５０分にエーロゾルアセチルコリン（０．３Ｍ）を与えた 。下記のデータは、ベースラインより上のＲＬ増加百分率である。標準偏差の平 均を垂直バーで示した。 別の実験においては、動物に種々な濃度の例１の化合物（０．０３mM，0．１mM および０．３mM）を投与し、その結果を下に示す。 これらのデータは、酸化窒素供与基を含むグルココルチコイドが、アセチルコ リンで誘発されたモルモットにおける気道抵抗（ＲＬ）増加を生体内で抑制する 上で、用量依存的に有効であることを示している。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９８年１月２８日（１９９８．１．２８） 【補正内容】 請求の範囲 1. 式： 式中、 点線は単結合または二重結合を示し； Ｒ₁は水素、ヒドロキシ、ナイトライトエステル（ＯＮＯ）、ナイトレートエ ステル（ＯＮＯ₂）、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₁₀−ハロアルキル、ニトロキシアルカノ イル、スルフヒドリル、Ｃ₁−Ｃ₁₀−チオアルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−ヘテロシクリッ ク（１−３個の炭素原子は、酸素、窒素または硫黄により置き換えられる）； Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキルシリルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アル キル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニルおよびＣ₂−Ｃ₁₀−アルキニル（前記基のすベては 、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル、Ｃ₂ −Ｃ₁₀−アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルコキシ、アミノ、ニトロ、ニトリル、カ ルボキシルおよびハロアルキル基で任意に置換されることがある）；およびＯＣ Ｏ−Ｒ₇（式中、Ｒ₇はアルカン酸、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニ ル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルキニル、またはＣ₁−Ｃ₁₀−アルコキシである）からなる群 から選ばれ； Ｒ₂は、水素、ヒドロキシ、酸素、ナイトライトエステル（ＯＮＯ）、ナイト レートエステル（ＯＮＯ₂）、ニトロキシアルカノイル、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルコキシ 、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキルシリルオキシ、およびＣ₁，−Ｃ₁₀−アルキル（前記基の すべては、ヒドロキシ、Ｃ₁，−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル、 Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルコキシ、アミノ、ニトロ、ニトリル、 カルボキシル、ハロアルキル基で置換されることがある）、およびＯＣＯ−Ｒ₈ （式中、Ｒ₈はアルカン酸、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル、Ｃ₂ −Ｃ₁₀−アルキニルまたはＣ₁−Ｃ₁₀−アルコキシ基である）からなる群から選 ばれ； Ｒ₃およびＲ₄は、それぞれ水素、ヒドロキシ、ナイトライトエステル（ＯＮＯ ）、ナイトレートエステル（ＯＮＯ₂）、ニトロキシアルカノイル、Ｃ₁−Ｃ₁₀− アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルキニル、および Ｃ₁−Ｃ_{1 0} −アルコキシ（前記基のすべては、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂− Ｃ₁₀−アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルコキシ、アミノ、 ニトロ、ニトリル、カルボキシルおよびハロアルキル基で置換されることがある ）、およびＯＣＯ−Ｒ₉（式中、Ｒ₉は２−フラニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキルまた はＣ₁−Ｃ₁₀−アルコキシ基である）からなる群から選ばれ； Ｒ₅は水素またはハロゲンであり； Ｒ₆は水素、ヒドロキシ、または酸素であり； ＰおよびＱは、それぞれ、水素、ハロゲンおよびＣ₁−Ｃ₁₀−アルキルからな る群から選ばれ； ＸはＣ₁−Ｃ₁₀−アルキル基、またはＲ₁がハロアルキルであれば硫黄であるが 、 ただし次のＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃またはＲ₄の少なくとも一つはナイトライトエステル （ＯＮＯ）であり、そして次のＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃またはＲ，の少なくとも一つはナ イトレートエステル（ＯＮＯ₂）であることを条件とする、 を有する化合物、およびその製薬上容認しうるエステル。 2. 請求項１記載の化合物において、式： 式中、点線は単結合または二重結合を示し； Ｒ₁は、水素、ヒドロキシ、ナイトライトエステル（ＯＮＯ）、ナイトレート エステル（ＯＮＯ₂）、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₁₀−ハロアルキル、２から５炭素原子 および１から２ヘテロ原子の複素環基、２から６炭素原子のニトロキシアルカノ イル基、スルフヒドリル、１から６炭素原子のチオアルキル基、１から６炭素原 子のアルコキシ基、３から８炭素原子のアルキルシリルオキシ基、１から６炭素 原子のアルキル基（前記基のすべては、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₁₀−ア ルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルコ キシ、アミノ、ニトロ、ニトリル、カルボキシル、およびハロアルキル基で任意 に置換されることがある）、ＯＣＯ−Ｒ₇（式中、Ｒ₇は、２から６炭素原子のア ルカン酸基、１から６炭素原子のアルキル基、２から６炭素原子のアルケニル基 、２から６炭素原子のアルキニル基、または１から６炭素原子のアルコキシ基で ある）からなる群から選ばれ； Ｒ₂は水素、ヒドロキシ、酸素、ナイトライトエステル（ＯＮＯ）、ナイトレ ートエステル（ＯＮＯ₂）、２から６炭素原子のニトロキシアルカノイル基、１ から６炭素原子のアルコキシ基、３から８炭素原子のアルキルシリルオキシ基、 および１から６炭素原子のアルキル基（前記基のすべては、ヒドロキシ、Ｃ₁− Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀ −アルコキシ、アミノ、ニトロ、ニトリル、カルボキシルおよびＣ₁−Ｃ₁₀−ハ ロアルキル基で任意に置換されることがある）、ＯＣＯ−Ｒ₈（式中、Ｒ₈は２か ら６炭素原子のアルカン酸基、１から６炭素原子のアルキル基、２から６ 炭素原子のアルケニル基、２から６炭素原子のアルキニル基または１から６炭素 原子のアルコキシ基である）基からなる群から選ばれ； Ｒ₃およびＲ₄は、水素、ヒドロキシ、ナイトライトエステル（ＯＮＯ）、ナイ トレートエステル（ＯＮＯ₂）、２から６炭素原子のニトロキシアルカノイル基 、１から６炭素原子のアルキル基、２から６炭素原子のアルケニル、２から６炭 素原子のアルキニル基、および１から６炭素原子のアルコキシ基（前記基のすべ ては、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀ −アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルコキシ、アミノ、ニトロ、ニトリル、カルボキ シルおよびＣ₁−Ｃ₁₀-ハロアルキル基で任意に置換されることがある）；式ＯＣ Ｏ−Ｒ₉（式中、Ｒ₉は２−フラニル、１から６炭素原子のアルキル基または１か ら６炭素原子のアルコキシ基である）の基からなる群から選ばれ； Ｒ₅は水素またはハロゲンであり； Ｒ₆は水素、ヒドロキシ、または酸素であり； ＰおよびＱは、それぞれ水素、クロロ、フルオロおよび１から６炭素原子のア ルキル基からなる群から選ばれ； ＸはＣ₁−Ｃ₁₀−アルキル基、またはもしＲ₁がＣ₁−Ｃ₁₀−ハロアルキルであ れば硫黄であるが、 ただし、次のＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃またはＲ，の少なくとも一つはナイトライトエス テル（ＯＮＯ）であり、そして次のＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃またはＲ₄の少なくとも一つは ナイトレートエステル（ＯＮＯ₂）であることを条件とする、 を有する化合物。 3. 請求項２記載の化合物において、 点線は単結合または二重結合を示し； Ｒ₁は、水素、ヒドロキシ、ナイトライトエステル（ＯＮＯ）、ナイトレート エステル（ＯＮＯ₂）、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₁₀−ハロアルキル、スルフヒドリル、 ３から４炭素原子および１から２ヘテロ原子の複素環基、２から４炭素原子のニ トロキシアルカノイル基、１から４炭素原子のアルコキシ基、３から６炭素原子 のアルキルシリルオキシ基、および１から４炭素原子のアルキル基（前記の基す べては、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀- アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルコキシ、アミノ、ニトロ 、ニトリル、カルボキシル、Ｃ₁−Ｃ₁₀−ハロアルキル基で任意に置換されるこ とがある）、およびＯＣＯ−Ｒ₇（式中、Ｒ₇は２から４炭素原子のアルカン酸基 、１から４炭素原子のアルキル基、２から４炭素原子のアルケニル基、２から４ 炭素原子のアルキニル基、または１から４炭素原子のアルコキシ基である）基か らなる群から選ばれ； Ｒ₂は水素、ヒドロキシ、酸素（ケトン）、ナイトライトエステル（ＯＮＯ） 、ナイトレートエステル（ＯＮＯ₂）、２から４炭素原子のニトロキシアルカノ イル基、１から４炭素原子のアルコキシ基、１から４炭素原子のアルキル基（前 記基のすべては、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル、 Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルコキシ、アミノ、ニトロ、ニトリル、 カルボキシル、Ｃ₁−Ｃ₁₀-ハロアルキル基で任意に置換されることがある）； およびＯＣＯ−Ｒ₈（式中、Ｒ₈は、２から４炭素原子のアルカン酸基、１から４ 炭素原子のアルキル基、２から４炭素原子のアルケニル基、２から４炭素原子の アルキニル基または１から４炭素原子のアルコキシ基である）からなる群から選 ばれ； Ｒ₃およびＲ₄は、それぞれ水素、ヒドロキシ、ナイトライトエステル（ＯＮＯ ）、ナイトレートエステル（ＯＮＯ₂）、１から４炭素原子のニトロキシアルカ ノイル基、１から４炭素原子のアルキル基、２から４炭素原子のアルケニル基、 ２から４炭素原子のアルキニル基、および１から４炭素原子のアルコキシ基（前 記基のすべては、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル、 Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルコキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₁₀ −ハロアルキル基で任意に置換される）およびＯＣＯ−Ｒ₉（式中、Ｒ₉は、２− フラニル、１から４炭素原子のアルキル基または１から４炭素原子のアルコキシ 基である）からなる群から選ばれ； Ｒ₅は水素またはハロゲンであり； Ｒ₆は水素、ヒドロキシ、または酸素であり； ＰおよびＱは、それぞれ水素、クロロ、フルオロ、または１から４炭素原子の アルキル基からなる群から選ばれ； Ｘはメチレン基、またはＲ₁がフルオロメチル基であれば、硫黄であるが、 ただし、次のＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃またはＲ₄の少なくとも一つはナイトライトエステ ル（ＯＮＯ）であり、次のＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃またはＲ₄の少なくとも一つはナイトレ ートエステル（ＯＮＯ₂）であることを条件とする、 上記化合物。 4. 請求項３記載の化合物において、 点線は単結合または二重結合を示し； Ｒ₁は、水素、ヒドロキシ、ナイトライトエステル（ＯＮＯ）、ナイトレート エステル（ＯＮＯ₂）、クロロ、スルフヒドリル、Ｎ−メチルピペラジン−１− イル、トリメチルシリルメチルオキシ、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ、１か ら４炭素原子のアルキル基およびＯＣＯ−Ｒ₇（式中、Ｒ₇はプロパン酸、メチル またはエチル基である）からなる群から選ばれ； Ｒ₂は、ヒドロキシ、酸素、ナイトライトエステル（ＯＮＯ）、およびナイト レートエステル（ＯＮＯ₂）からなる群から選ばれ； Ｒ₃およびＲ₄は、水素、ヒドロキシ、ナイトライトエステル（ＯＮＯ）、ナイ トレートエステル（ＯＮＯ₂）、メチル、およびＯＣＯ−Ｒ₉（Ｒ₉はエトキシ、 メチル、またはエチルである）からなる群からそれぞれ選ばれ; Ｒ₅は水素であり； Ｒ₆はヒドロキシまたは酸素であり； ＰおよびＱは、それぞれ水素、クロロ、フルオロおよびメチル基からなる群か ら選ばれ； Ｘはメチレンであるが、 ただし、次のＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃またはＲ。の少なくとも一つはナイトライトエス テル（ＯＮＯ）であり、そして次のＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃またはＲ，の少なくとも一つ はナイトレートエステル（ＯＮＯ₂）であることを条件とする、 上記化合物。 5. 化合物は、 プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン，１７，２１−ジヒドロキシ−１ １−（ニトロオキシ）−（１１β），２１−ナイトレート； プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン，２１−（アセチルオキシ）−１ ７−ヒドロキシ−１１−（ニトロオキシ）−（１１β），２１−ナイトレート； プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン，９−フルオロ−１７，２１−ジ ヒドロキシ−１６−メチル−１１−（ニトロオキシ）−（１１β，１６α），２ １−ナイトレート； プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン，９−フルオロ−１６，１７，２ １−トリヒドロキシ−１１−（ニトロオキシ）−（１１β，１６α），２１−ナ イトレート からなる群から選ばれる、請求項１記載の化合物。 6. 医薬品組成物において、式： 式中、 点線は単結合または二重結合を示し； Ｒ₁は、水素、ヒドロキシ、ナイトライトエステル（ＯＮＯ）、ナイトレート エステル（ＯＮＯ₂）、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₁₀−ハロアルキル、ニトロキシアルカ ノイル、スルフヒドリル、Ｃ₁−Ｃ₁₀−チオアルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−ヘテロシクリ ック基（１−３個の炭素原子は、酸素、窒素または硫黄により置き換えられる） ；Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキルシリルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₁₀−ア ルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニルおよびＣ₂−Ｃ₁₀−アルキニル（前記基のすべて は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル、Ｃ₂ −Ｃ₁₀−アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルコキシ、アミノ、ニトロ、ニトリル、カ ルボキシルおよびＣ₁−Ｃ₁₀−ハロアルキル基で任意に置換される ことがある）；およびＯＣＯ−Ｒ₇（式中、Ｒ₇はアルカン酸、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アル キル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルキニル、またはＣ₁−Ｃ₁₀−ア ルコキシである）からなる群から選ばれ； Ｒ₂は、水素、ヒドロキシ、酸素、ナイトライトエステル（ＯＮＯ）、ナイト レートエステル（ＯＮＯ₂）、ニトロキシアルカノイル、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルコキシ 、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキルシリルオキシ、およびＣ₁−Ｃ₁₀−アルキル（前記基のす べては、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル、Ｃ₂−Ｃ_{1 0} −アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルコキシ、アミノ、ニトロ、ニトリル、カルボキ シル、Ｃ₁−Ｃ₁₀-ハロアルキル基で置換されることがある）、およびＯＣＯ−Ｒ₈ （式中、Ｒ₈はアルカン酸、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル、Ｃ₂ −Ｃ₁₀−アルキニルまたはＣ₁−Ｃ₁₀−アルコキシ基である）からなる群から選 ばれ； Ｒ₃よびＲ₄は、それぞれ水素、ヒドロキシ、ナイトライトエステル（ＯＮＯ） 、ナイトレートエステル（ＯＮＯ₂）、ニトロキシアルカノイル、Ｃ₁−Ｃ₁₀−ア ルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルキニル、およびＣ₁−Ｃ₁₀− アルコキシ（前記基のすべては、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀ −アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルコキシ、アミノ、ニト ロ、ニトリル、カルボキシルおよびＣ₁−Ｃ₁₀−ハロアルキル基で任意に置換さ れることがある）、およびＯＣＯ−Ｒ₉（式中、Ｒ₉は２−フラニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀ −アルキルまたはＣ₁−Ｃ₁₀−アルコキシ基である）からなる群から選ばれ； Ｒ₅は水素またはハロゲンであり； Ｒ₆は水素、ヒドロキシ、または酸素であり； ＰおよびＱは、それぞれ水素、ハロゲンおよびＣ₁−Ｃ₁₀−アルキルからなる 群から選ばれ； ＸはＣ₁−Ｃ₁₀−アルキル基、またはＲ₁がハロアルキルであれば硫黄であるが 、 ただし次のＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃またはＲ₄の少なくとも一つはナイトライトエステル （ＯＮＯ）であることを条件とする、 を有する化合物およびその製薬上容認しうるエステルを、製薬上容認しうる担体 と共に含有してなる上記組成物。 7. 式： 式中、点線は単結合または二重結合を示し； Ｒ₁は、水素、ヒドロキシ、ナイトライトエステル（ＯＮＯ）、ナイトレート エステル（ＯＮＯ₂）、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₁₀−ハロアルキル、２から５炭素原子 および１から２ヘテロ原子の複素環基、２から６炭素原子のニトロキシアルカノ イル基、スルフヒドリル、１から６炭素原子のチオアルキル基、１から６炭素原 子のアルコキシ基、３から８炭素原子のアルキルシリルオキシ基、１から６炭素 原子のアルキル基（前記基のすべては、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₁₀−ア ルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルコ キシ、アミノ、ニトロ、ニトリル、カルボキシル、およびハロアルキル基で任意 に置換されることがある）、ＯＣＯ−Ｒ₇（式中、Ｒ₇は、２から６炭素原子のア ルカン酸基、１から６炭素原子のアルキル基、２から６炭素原子のアルケニル基 、２から６炭素原子のアルキニル基、または１から６炭素原子のアルコキシ基で ある）基からなる群から選ばれ； Ｒ₂は、水素、ヒドロキシ、酸素、ナイトライトエステル（ＯＮＯ）、ナイト レートエステル（ＯＮＯ₂）、２から６炭素原子のニトロキシアルカノイル基、 １から６炭素原子のアルコキシ基、３から８炭素原子のアルキルシリルオキシ基 、および１から６炭素原子のアルキル基（前記基のすべては、ヒドロキシ、Ｃ₁ −Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルキニル、Ｃ₁− Ｃ₁₀−アルコキシ、アミノ、ニトロ、ニトリル、カルボキシルおよびＣ₁−Ｃ₁₀ −ハロアルキル基で任意に置換されることがある）、ＯＣＯ−Ｒ₈（式中、Ｒ₈は ２から６炭素原子のアルカン酸基、１から６炭素原子のアルキル基、２から６炭 素原子のアルケニル基、２から６炭素原子のアルキニル基または１から６炭素原 子のアルコキシ基である）基からなる群から選ばれ； Ｒ₃およびＲ₄は、水素、ヒドロキシ、ナイトライトエステル（ＯＮＯ）、ナイ トレートエステル（ＯＮＯ₂）、２から６炭素原子のニトロキシアルカノイル基 、１から６炭素原子のアルキル基、２から６炭素原子のアルケニル、２から６炭 素原子のアルキニル基、および１から６炭素原子のアルコキシ基（前記基のすべ ては、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀ −アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルコキシ、アミノ、ニトロ、ニトリル、カルボキ シルおよびハロアルキル基で任意に置換されることがある）；式ＯＣＯ−Ｒ₉（ 式中、Ｒ₉は２−フラニル、１から６炭素原子のアルキル基または１から６炭素 原子のアルコキシ基である）の基からなる群から選ばれ； Ｒ₅は水素またはハロゲンであり； Ｒ₆は水素、ヒドロキシ、または酸素であり； ＰおよびＱは、それぞれ水素、クロロ、フルオロおよび１から６炭素原子のア ルキル基からなる群から選ばれ； ＸはＣ₁−Ｃ₁₀−アルキル基、またはもしＲ₁がハロアルキルであれば硫黄であ るが、 ただし、次のＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃またはＲ₄の少なくとも一つはナイトライトエステ ル（ＯＮＯ）であることを条件とする、 を有する化合物を、製薬上容認しうる担体と共に含有してなる医薬品組成物。 8. 請求項７記載の医薬品組成物において、 点線は単結合または二重結合を示し； Ｒ₁は、水素、ヒドロキシ、ナイトライトエステル（ＯＮＯ）、ナイトレート エステル（ＯＮＯ₂）、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₁₀−ハロアルキル、スルフヒドリル、 ３から４炭素原子および１から２ヘテロ原子の複素環基、２から４炭素原子のニ トロキシアルカノイル基、１から４炭素原子のアルコキシ基、３から６炭素原子 のアルキルシリルオキシ基、および１から４炭素原子のアルキル基（前記の基す べてはヒドロキシ、クロロ、フルオロ、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アル ケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルコキシ、アミノ、ニトロ、ニ トリル、カルボキシル、Ｃ₁−Ｃ₁₀-ハロアルキル基で任意に置換されることがあ る）、およびＯＣＯ−Ｒ₇（式中、Ｒ₇は２から４炭素原子のアルカン酸基、１か ら４炭素原子のアルキル基、２から４炭素原子のアルケニル基、２から４炭素原 子のアルキニル基、または１から４炭素原子のアルコキシ基である）基からなる 群から選ばれ； Ｒ₂は水素、ヒドロキシ、酸素（ケトン）、ナイトライトエステル（ＯＮＯ） 、ナイトレートエステル（ＯＮＯ₂）、２から４炭素原子のニトロキシアルカノ イル基、１から４炭素原子のアルコキシ基、１から４炭素原子のアルキル基（前 記基のすべては、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル、 Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルコキシ、アミノ、ニトロ、ニトリル、 カルボキシル、Ｃ₁−Ｃ₁₀-ハロアルキル基で任意に置換されることがある）；お よびＯＣＯ−Ｒ₈（式中、Ｒ₈は、２から４炭素原子のアルカン酸基、１から４炭 素原子のアルキル基、２から４炭素原子のアルケニル基、２から４炭素原子のア ルキニル基または１から４炭素原子のアルコキシ基である）からなる群から選ば れ； Ｒ₃およびＲ₄は、それぞれ水素、ヒドロキシ、ナイトライトエステル（ＯＮＯ ）、ナイトレートエステル（ＯＮＯ₂）、１から４炭素原子のニトロキシアルカ ノイル基、２から４炭素原子のアルキル基、２から４炭素原子のアルケニル基、 ２から４炭素原子のアルキニル基、および１から４炭素原子のアルコキシ基（前 記基のすべては、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル、 Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルコキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ₁− Ｃ₁₀ −ハロアルキル基で任意に置換される）およびＯＣＯ−Ｒ₉（式中、Ｒ₉は、２− フラニル、１から４炭素原子のアルキル基または１から４炭素原子のアルコキシ 基である）からなる群から選ばれ； Ｒ₅は水素またはハロゲンであり； Ｒ₆は水素、ヒドロキシ、または酸素であり； ＰおよびＱは、それぞれ水素、クロロ、フルオロ、および１から４炭素原子の アルキル基からなる群から選ばれ； Ｘはメチレン基、またはＲ₁がフルオロメチル基であれば、硫黄であるが、 ただし、次のＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃またはＲ₄の少なくとも一つはナイトライトエステ ル（ＯＮＯ）であることを条件とする、 上記組成物。 9. 請求項８記載の医薬品組成物において、 点線は単結合または二重結合であり； Ｒ₁は、水素、ヒドロキシ、ナイトライトエステル（ＯＮＯ）、ナイトレート エステル（ＯＮＯ₂）、クロロ、スルフヒドリル、Ｎ−メチルピペラジン−１− イル、トリメチルシリルメチルオキシ、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ、１か ら４炭素原子のアルキル基およびＯＣＯ−Ｒ₇（式中、Ｒ₇はプロパン酸、メチル またはエチル基である）からなる群から選ばれ； Ｒ₂は、ヒドロキシ、酸素、ナイトライトエステル（ＯＮＯ）、およびナイト レートエステル（ＯＮＯ₂）からなる群から選ばれ； Ｒ₃およびＲ₄は、水素、ヒドロキシ、ナイトライトエステル（ＯＮＯ）、ナイ トレートエステル（ＯＮＯ₂）、メチル、およびＯＣＯ−Ｒ₉（Ｒ₉はエトキシ、 メチル、またはエチルである）からなる群からそれぞれ選ばれ； Ｒ₅は水素であり； Ｒ₆はヒドロキシまたは酸素であり； ＰおよびＱは、それぞれ水素、クロロ、フルオロおよびメチル基からなる群か ら選ばれ； Ｘはメチレンであるが、 ただし、次のＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃またはＲ₄の少くとも一つはナイトライトエステル （ＯＮＯ）であることを条件とする、 製薬上容認しうる担体を一緒に含む上記組成物。 10．請求項９記載の医薬品組成物において、化合物はプレグナ−１，４−ジエ ン−３，２０−ジオン，２１−（アセチルオキシ）−１７−ヒドロキシ−１１− （ニトロオキシ）−（１１β）− プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン，１７，２１−ジヒドロキシ−１ １−（ニトロオキシ）−（１１β）− プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン，１７，２１−ジヒドロキシ−１ １−（ニトロオキシ）−（１１β），２１−ナイトレート プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン，２１−（アセチルオキシ）−１ ７−ヒドロキシ−１１−（ニトロオキシ）−（１１β），２１−ナイトレートプ レグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン，９−フルオロ−１７，２１−ジヒ ドロキシ−１６−メチル-１１−（ニトロオキシ）−（１１β，１６α），２１ −ナイトレート； プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン，９−フルオロ−１７−ヒドロキ シ−１６−メチル−１１−（ニトロオキシ）−（１１β，１６α）− プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン，２１−（アセチルオキシ）−１ ７−ヒドロキシ−１６−メチル−１１−（ニトロオキシ）−（１１β，１６α） プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン，９−フルオロ−１６，１７，２ １−トリヒドロキシ−１１−（ニトロオキシ）−（１１β，１６α）−，２１− ナイトレート プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン，９−フルオロ−１６，１７，２ １−トリヒドロキシ−１１−（ニトロオキシ）−（１１β，１６α）− プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン，２１−（アセチルオキシ）−９ −フルオロ−１６，１７−ジヒドロキシ−１１−（ニトロオキシ）−（１１β, １６α）− プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン，１７，２１−ビス（１−オキソ プロポキシ）−９−クロロ−１６−メチル−１１−（ニトロオキシ）−（１１β ,１６α）− からなる群から選ばれる上記組成物。 11. 症をもつ患者の治療用医薬品を製造するために、請求項１、請求項２、請 求項３、請求項４または請求項５記載の化合物の使用。 12．患者はまた望まない平滑筋収縮をもつ請求項１１記載の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，Ｈ Ｕ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 カリー，マーク，ジー. アメリカ合衆国63304 ミズーリ州セント チャールズ，メイソン リッジ ドライ ブ 404 (72)発明者 ズペク，マーク，イー. アメリカ合衆国62269 イリノイ州オーフ ァロン，グレン ホロウ ドライブ 914

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 1. 式： を有する化合物、その医薬として許容されるエステルおよびプロドラッグ： 式中、点線は単結合または二重結合を示し； Ｒ₁は水素、ヒドロキシ、ナイトライトエステル（ＯＮＯ）、ナイトレートエ ステル（ＯＮＯ₂）、ハロゲン、ハロアルキル、ニトロキシアルカノイル、スル フヒドリル、低級チオアルキル、ヘテロシクリック、低級アルコキシ、アルキル シリルオキシ、低級アルキル、低級アルケニルおよび低級アルキニル（前記基の すべては、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキ ニル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ、ニトリル、カルボキシルおよびハロア ルキル基で任意に置換されることがある）；およびＯＣＯ−Ｒ₇（式中、Ｒ₇はア ルカン酸、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、または低級アルコ キシである）からなる群から選ばれ； Ｒ₂は水素、ヒドロキシ、酸素、ナイトライトエステル（ＯＮＯ）、ナイトレ ートエステル（ＯＮＯ₂）、ニトロキシアルカノイル、低級アルコキシ、アルキ ルシリルオキシ、および低級アルキル〔前記基のすべては、ヒドロキシ、低級ア ルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ、 ニトリル、カルボキシル、ハロアルキル基で置換されていてもよい〕およびＯＣ Ｏ−Ｒ₈（式中、Ｒ₈はアルカン酸、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキ ニルまたは低級アルコキシ基である）からなる群から選ばれ； Ｒ₃およびＲ₄は、それぞれ水素、ヒドロキシ、ナイトライトエステル(ＯＮＯ ）、ナイトレートエステル（ＯＮＯ₂）、ニトロキシアルカノイル、低級アルキ ル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ（前記基のすベては、ヒ ドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、 アミノ、ニトロ、ニトリル、カルボキシルおよびハロアルキル基で任意に置換さ れることがある）、およびＯＣＯ−Ｒ₉（式中、Ｒ₉は２−フラニル、低級アルキ ルまたは低級アルコキシ基である）からなる群から選ばれ； Ｒ₅は水素またはハロゲンであり； Ｒ₆は水素、ヒドロキシ、または酸素であり； ＰおよびＱは、それぞれ水素、ハロゲンおよび低級アルキルからなる群から選 ばれ； Ｘは、もしＲ₁がハロアルキルであれば、低級アルキル基または硫黄であるが 、 ただし、次のＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃またはＲ₄の少なくとも一つはナイトライトエステ ル（ＯＮＯ）であり、そして次のＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃またはＲ，の少なくとも一つは ナイトレートエステル（ＯＮＯ。）であることを条件とする。 2. 式： 式中、点線は単結合または二重結合を示し； Ｒ₁は水素、ヒドロキシ、ナイトライトエステル（ＯＮＯ）、ナイトレートエ ステル（ＯＮＯ₂）、ハロゲン、ハロアルキル、２から５炭素原子および１から ２ヘテロ原子の複素環基、２から約６炭素原子のニトロキシアルカノイル基、ス ルフヒドリル１から約６炭素原子の低級チオアルキル基、１から約６炭素原子 の低級アルコキシ基、３から約８炭素原子のアルキルシリルオキシ基、１から約 ６炭素原子の低級アルキル基（前記基のすべては、ヒドロキシ、ハロゲン、低級 アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ 、ニトリル、カルボキシルおよびハロアルキル基で任意に置換されることがある ）、ＯＣＯ−Ｒ₇基（式中、Ｒ₇は２から約６炭素原子のアルカン酸基、１から約 ６炭素原子の低級アルキル基、２から約６炭素原子の低級アルケニル基、２から 約６炭素原子の低級アルキニル基、または１から約６炭素原子の低級アルコキシ 基である）からなる群から選ばれ； Ｒ₂は水素、ヒドロキシ、酸素、ナイトライトエステル（ＯＮＯ）、ナイトレ ートエステル（ＯＮＯ₂）、２から約６炭素原子のニトロキシアルカノイル基、 １から約６炭素原子の低級アルコキシ基、３から約８炭素原子のアルキルシリル オキシ基、１から約６炭素原子の低級アルキル基（前記の基すべては、ヒドロキ シ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、アミノ 、ニトロ、ニトリル、カルボキシルおよびハロアルキル基で任意に置換されるこ とがある）、ＯＣＯ−Ｒ₈（式中、Ｒ₈は２から約６炭素原子のアルカン酸基、１ から約６炭素原子の低級アルキル基、２から約６炭素原子の低級アルケニル基、 ２から約６炭素原子の低級アルキニル基または１から約６炭素原子の低級アルコ キシ基である）からなる群から選ばれ； Ｒ₃およびR₄は、それぞれ水素、ヒドロキシ、ナイトライトエステル（ＯＮＯ ）、ナイトレートエステル（ＯＮＯ₂）、２から約６炭素原子のニトロキシアル カノイル基、１から約６炭素原子の低級アルキル基、２から約６炭素原子の低級 アルケニル基、２から約６炭素原子の低級アルキニル基、１から約６炭素原子の 低級アルコキシ基（前記基のすべては、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケ ニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ、ニトリル、カルボキ シルおよびハロアルキル基で置換されることがある）；および式ＯＣＯ−Ｒ₉基 （式中、Ｒ₉は２−フラニル、１から約６炭素原子の低級アルキル基または１か ら約６炭素原子の低級アルコキシ基である）からなる群から選ばれ； Ｒ₅は水素またはハロゲンであり； Ｒ₆は水素、ヒドロキシまたは酸素であり； ＰおよびＱは、それぞれ水素、クロロ、フルオロおよび１から約６炭素原子の アルキル基からなる群から選ばれ； Ｘは、もしＲ₁がハロアルキルであれば、低級アルキル基または硫黄であるが 、 ただし次のＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃またはＲ₄の少なくとも一つはナイトライトエステル （ＯＮＯ）であり、次のＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃またはＲ₄の少なくとも一つはナイトレー トエステル（ＯＮＯ。）であることを条件とする、 を有する化合物。 3. 請求項２記載の化合物において、式中、 点線は単結合または二重結合を示し； Ｒ₁は、水素、ヒドロキシ、ナイトライトエステル（ＯＮＯ）、ナイトレート エステル（ＯＮＯ₂）、ハロゲン、ハロアルキル、スルフヒドリル、３から４炭 素原子および１から２ヘテロ原子の複素環基、２から約４炭素原子のニトロキシ アルカノイル基、１から約４炭素原子の低級アルコキシ基、３から約６炭素原子 のアルキルシリルオキシ基、および１から約４炭素原子の低級アルキル基（前記 基のすべては、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、低級アルキル、低級アルケニル 、低級アルキニル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ、ニトリル、カルボキシル 、ハロアルキル基で任意に置換されることがある）、およびＯＣＯ−Ｒ₇（Ｒ₇は 、２から約４炭素原子のアルカン酸基、１から約４炭素原子の低級アルキル基、 ２から約４炭素原子の低級アルケニル基、２から約４炭素原子の低級アルキニル 基、または１から約４炭素原子の低級アルコキシ基である）からなる群から選ば れ； Ｒ₂は水素、ヒドロキシ、酸素（ケトン）、ナイトライトエステル（ＯＮＯ） 、ナイトレートエステル（ＯＮＯ₂）、２から約４炭素原子のニトロキシアルカ ノイル基、１から約４炭素原子の低級アルコキシ基、および１から約４炭素原子 の低級アルキル基（前記基のすべては、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケ ニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ、ニトリル、カルボキ シル、ハロアルキル基で任意に置換されることがある）；およびＯＣＯ−Ｒ₈（ 式中、Ｒ₈は２から約４炭素原子のアルカン酸基、１から約４炭素原子の低級ア ルキル基、２から約４炭素原子の低級アルケニル基、２から約４炭素原子の低級 アルキニル基である）からなる群から選ばれ； Ｒ₃およびR₄は、それぞれ水素、ヒドロキシ、ナイトライトエステル（ＯＮＯ ）、ナイトレートエステル（ＯＮＯ₂）、１から約４炭素原子のニトロキシアル カノイル基、１から約４炭素原子の低級アルキル基、２から約４炭素原子の低級 アルケニル基、２から約４炭素原子の低級アルキニル基、および１から約４炭素 原子の低級アルコキシ基（前記基のすべてはヒドロキシ、低級アルキル、低級ア ルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ、ハロアルキル基 で任意に置換されることがある）およびＯＣＯ−Ｒ₉（式中、Ｒ₉は２−フラニル 、１から約４炭素原子の低級アルキル基または１から約４炭素原子の低級アルコ キシ基である）からなる群から選ばれ； Ｒ₅は水素またはハロゲンであり； Ｒ₆は水素、ヒドロキシ、または酸素であり； ＰおよびＱは、それぞれ水素、クロロ、フルオロまたは１から約４炭素原子の アルキル基からなる群から選ばれ； Ｘは、もしＲ₁がフルオロメチル基であればメチレン基または硫黄であるが、 ただし、次のＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃またはＲ₄の少くとも一つはナイトライトエステル （ＯＮＯ）であり、また次のＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃またはＲ₄の少なくとも一つはナイト レートエステル（ＯＮＯ₂）であることを条件とする、 上記化合物。 4. 請求項３記載の化合物において、式中、 点線は単結合または二重結合を示し； Ｒ_lは、水素、ヒドロキシ、ナイトライトエステル（ＯＮＯ）、ナイトレート エステル（ＯＮＯ₂）、クロロ、スルフヒドリル、Ｎ−メチルピペラジン−１− イル、トリメチルシリルメチルオキシ、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ、１か ら約４炭素原子の低級アルキル基およびＯＣＯ−Ｒ₇（式中、Ｒ₇はプロパン酸、 メチルまたはエチル基である）からなる群から選ばれ； Ｒ₂はヒドロキシ、酸素、ナイトライトエステル（ＯＮＯ）、およびナイトレ ートエステル（ＯＮＯ₂）からなる群から選ばれ； Ｒ₃およびＲ₄は、それぞれ水素、ヒドロキシ、ナイトライトエステル（ＯＮＯ ）、ナイトレートエステル（ＯＮＯ₂）、メチル、およびＯＣＯ−Ｒ₉ （式中、Ｒ₉はエトキシ、メチル、またはエチルである）からなる群から選ばれ ； Ｒ₅は水素であり； Ｒ₆はヒドロキシまたは酸素であり； ＰおよびＱは、それぞれ水素、クロロ、フルオロおよびメチル基からなる群か ら選ばれ； Ｘはメチレンであるが、 ただし、次のＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃またはＲ₄の少なくとも一つはナイトライトエステ ル（ＯＮＯ）であり、また次のＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃またはＲ₄の少なくとも一つはナイ トレートエステル（ＯＮＯ₂）であることを条件とする、 上記化合物。 5. 化合物は、例１-例１１の表題化合物から選ばれる、請求項１記載の化合 物。 6. 式： 式中、 点線は、単結合または二重結合を示し； Ｒ₁は、水素、ヒドロキシ、ナイトライトエステル（ＯＮＯ）、ナイトレート エステル（ＯＮＯ₂）、ハロゲン、ハロアルキル、ニトロキシアルカノイル、ス ルフヒドリル、低級チオアルキル、ヘテロシクリック、低級アルコキシ、アルキ ルシリルオキシ、低級アルキル、低級アルケニルおよび低級アルキニル（前記基 のすべては、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アル キニル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ、ニトリル、カルボキシルおよびハロ アルキル基で任意に置換されることがある）；およびＯＣＯ−Ｒ₇（式中、Ｒ₇は アルカン酸、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、または低級アル コキシである）からなる群から選ばれ； Ｒ₂は水素、ヒドロキシ、酸素、ナイトライトエステル（ＯＮＯ）、ナイトレ ートエステル（ＯＮＯ₂）、ニトロキシアルカノイル、低級アルコキシ、アルキ ルシリルオキシ、および低級アルキル（前記基のすべては、ヒドロキシ、低級ア ルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ、 ニトリル、カルボキシル、ハロアルキル基で任意に置換されることがある）、お よびＯＣＯ−Ｒ₈（式中、Ｒ₈はアルカン酸、低級アルキル、低級アルケニル、低 級アルキニルまたは低級アルコキシ基である）からなる群から選ばれ； Ｒ₃およびＲ₄は、それぞれ、水素、ヒドロキシ、ナイトライトエステル（ＯＮ Ｏ）、ナイトレートエステル（ＯＮＯ₂）、ニトロキシアルカノイル、低級アル キル、低級アルケニル、低級アルキニル、および低級アルコキシ（前記基のすべ ては、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アル コキシ、アミノ、ニトロ、ニトリル、カルボキシルおよびハロアルキル基で任意 に置換されることがある）、およびＯＣＯ−Ｒ₉（Ｒ₉は２−フラニル、低級アル キルまたは低級アルコキシ基である）からなる群から選ばれ； Ｒ₅は水素またはハロゲンであり； Ｒ₆は水素、ヒドロキシ、または酸素であり； ＰおよびＱは、それぞれ水素、ハロゲンおよび低級アルキルからなる群から選 ばれ； Ｘは、もしＲ₁がハロアルキルであれば、低級アルキル基または硫黄であるが 、 ただし、次のＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃またはＲ，の少なくとも一つはナイトライトエス テル（ＯＮＯ）であることを条件とする、 を有する化合物、ならびにその製薬上容認しうるエステルおよびプロドラッグを 、製薬上容認しうる担体と共に含有してなる医薬品組成物。 7. 式： 式中、点線は単結合または二重結合を示し； Ｒ₁は、水素、ヒドロキシ、ナイトライトエステル（ＯＮＯ）、ナイトレート エステル（ＯＮＯ₂）、ハロゲン、ハロアルキル、２から５炭素原子および１か ら２ヘテロ原子の複素環基、２から約６炭素原子のニトロキシアルカノイル基、 スルフヒドリル、１から約６炭素原子の低級チオアルキル基、１から約６炭素原 子の低級アルコキシ基、３から約８炭素原子のアルキルシリルオキシ基、ｌから 約６炭素原子の低級アルキル基（前記基のすべては、ヒドロキシ、ハロゲン、低 級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、アミノ、ニト ロ、ニトリル、カルボキシルおよびハロアルキル基で任意に置換されることがあ る）、ＯＣＯ−Ｒ₇基（式中、Ｒ₇は２から約６炭素原子のアルカン酸基、１から 約６炭素原子の低級アルキル基、２から約６炭素原子の低級アルケニル基、２か ら約６炭素原子の低級アルキニル基、またはｌから約６炭素原子の低級アルコキ シ基である）からなる群から選ばれ； Ｒ₂は水素、ヒドロキシ、酸素、ナイトライトエステル（ＯＮＯ）、ナイトレ ートエステル（ＯＮＯ₂）、２から約６炭素原子のニトロキシアルカノイル基、 １から約６炭素原子の低級アルコキシ基、３から約８炭素原子のアルキルシリル オキシ基、１から約６炭素原子の低級アルキル基（前記の基すべては、ヒドロキ シ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、アミノ 、ニトロ、ニトリル、カルボキシルおよびハロアルキル基で任意に置換されるこ とがある）、ＯＣＯ−Ｒ₈（式中、Ｒ₈は２から約６炭素原子のアルカン酸基、１ から約６炭素原子の低級アルキル基、２から約６炭素原子の低級アルケニル基、 ２から約６炭素原子の低級アルキニル基または１から約６炭素原子の低級アルコ キシ基である）からなる群から選ばれ； Ｒ₃およびＲ₄は、それぞれ水素、ヒドロキシ、ナイトライトエステル（ＯＮＯ ）、ナイトレートエステル（ＯＮＯ₂）、２から約６炭素原子のニトロキシアル カノイル基、１から約６炭素原子の低級アルキル基、２から約６炭素原子の低級 アルケニル基、２から約６炭素原子の低級アルキニル基、１から約６炭素原子の 低級アルコキシ基（前記基のすべては、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケ ニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ、ニトリル、カルボキ シルおよびハロアルキル基で置換されることがある）；およびＯＣＯ−Ｒ₉基（ 式中、Ｒ₉は２−フラニル、１から約６炭素原子の低級アルキル基または１から 約６炭素原子の低級アルコキシ基である）からなる群から選ばれ； Ｒ₅は水素またはハロゲンであり； Ｒ₆は水素、ヒドロキシまたは酸素であり； ＰおよびＱは、それぞれ水素、クロロ、フルオロおよび１から約６炭素原子の アルキル基からなる群から選ばれ； Ｘは、もしＲ₁がハロアルキルであれば、低級アルキル基または硫黄であるが 、 ただし、次のＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃またはＲ₄の少なくとも一つはナイトライトエステ ル（ＯＮＯ）であることを条件とする、 を有する化合物を、製薬上容認しうる担体と共に含有してなる医薬品組成物。 8. 請求項７記載の医薬品組成物において、 点線は単結合または二重結合を示し； Ｒ₁は、水素、ヒドロキシ、ナイトライトエステル（ＯＮＯ）、ナイトレート エステル（ＯＮＯ₂）、ハロゲン、ハロアルキル、スルフヒドリル、３から４炭 素原子および１から２ヘテロ原子の複素環基、２から約４炭素原子のニトロキシ アルカノイル基、１から約４炭素原子の低級アルコキシ基、３から約６炭素原子 のアルキルシリルオキシ基、１から約４炭素原子の低級アルキル基（前記基のす べては、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、低級アルキル、低級アルケニル、低級 アルキニル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ、ニトリル、カルボキシル、ハロ アルキル基で任意に置換される）、およびＯＣＯ−Ｒ₇基（式中、Ｒ₇は、２か ら約４炭素原子のアルカン酸基、１から約４炭素原子の低級アルキル基、２から 約４炭素原子の低級アルケニル基、２から約４炭素原子の低級アルキニル基、ま たは１から約４炭素原子の低級アルコキシ基である）からなる群から選ばれ； Ｒ₂は、水素、ヒドロキシ、酸素（ケトン）、ナイトライトエステル（ＯＮＯ ）、ナイトレートエステル（ＯＮＯ₂）、２から約４炭素原子のニトロキシアル カノイル基、１から約４炭素原子の低級アルコキシ基、および１から約４炭素原 子の低級アルキル基（前記基のすべては、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アル ケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ、ニトリル、カルボ キシル、ハロアルキル基で任意に置換される）；およびＯＣＯ−Ｒ₈（式中、Ｒ₈ は２から約４炭素原子のアルカン酸基、ｌから約４炭素原子の低級アルキル基、 ２から約４炭素原子の低級アルケニル基、２から約４炭素原子の低級アルキニル 基またはlから約４炭素原子の低級アルコキシ基である）からなる群から選ばれ ； Ｒ₃およびＲ₄は、それぞれ水素、ヒドロキシ、ナイトライトエステル（ＯＮＯ ）、ナイトレートエステル（ＯＮＯ₂）、１から約４炭素原子のニトロキシアル カノイル基、２から約４炭素原子の低級アルキル基、２から約４炭素原子の低級 アルケニル基、２から約４炭素原子の低級アルキニル基、および１から約４炭素 原子の低級アルコキシ基（前記基のすべては、ヒドロキシ、低級アルキル、低級 アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ、ハロアルキル 基で任意に置換されることがある）およびＯＣＯ−Ｒ₉（式中、Ｒ₉は２−フラニ ル、１から約４炭素原子の低級アルキル基または１から約４炭素原子の低級アル コキシ基である）からなる群から選ばれ； Ｒ₅は水素またはハロゲンであり； Ｒ₆は水素、ヒドロキシ、または酸素であり； ＰおよびＱはそれぞれ水素、クロロ、フルオロおよびｌから４炭素原子のアル キル基からなる群から選ばれ； Ｘは、メチレン基、またはもしＲ₁がフルオロメチル基であれば、硫黄である が、 ただし、次のＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃またはＲ₄の少なくとも一つはナイトライトエ ステル（ＯＮＯ）であることを条件とする、 化合物を、製薬上容認しうる担体と共に含有してなる上記組成物。 9. 請求項８記載の医薬品組成物において、 点線は単結合または二重結合を示し； Ｒ₁は水素、ヒドロキシ、ナイトライトエステル（ＯＮＯ）、ナイトレートエ ステル（ＯＮＯ₂）、クロロ、スルフヒドリル、Ｎ−メチルピペラジン−１−イ ル、トリメチルシリルメチルオキシ、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ、１から 約４炭素原子の低級アルキル基およびＯＣＯ−Ｒ₇（式中、Ｒ₇はプロパン酸、メ チルまたはエチル基である）からなる群から選ばれ； Ｒ₂は、ヒドロキシ、酸素、ナイトライトエステル（ＯＮＯ）、およびナイト レートエステル（ＯＮＯ₂）からなる群から選ばれ； Ｒ₃およびＲ₄は、それぞれ水素、ヒドロキシ、ナイトライトエステル（ＯＮＯ ）、ナイトレートエステル（ＯＮＯ₂）、メチル、およびＯＣＯ−Ｒ₉（式中、Ｒ₉ はエトキシ、メチル、またはエチルである）からなる群から選ばれ； Ｒ₅は水素であり； Ｒ₆は、ヒドロキシまたは酸素であり； ＰおよびＱは、それぞれ水素、クロロ、フルオロおよびメチル基からなる群か ら選ばれ； Ｘはメチレンであるが、 ただし、次のＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃またはＲ₄の少なくとも一つはナイトライトエステ ル（ＯＮＯ）であることを条件とする、 化合物を製薬上容認しうる担体と共に含有してなる上記組成物。 10．化合物は例１−例１１の表題化合物から選ばれる、請求項９記載の医薬品 組成物。 11．請求項１、請求項２、請求項３、請求項４または請求項５記載の化合物の 治療上有効な量を投与することによる、炎症をもつ患者の治療法。 12．患者は、望まない平滑筋収縮も有する、請求項１１記載の方法。