CH642659A5

CH642659A5 - Derives de la theobromine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques contenant ces derives.

Info

Publication number: CH642659A5
Application number: CH173180A
Authority: CH
Inventors: Hachiro Sugimoto; Sachiyuki Hamano; Tadao Shoji; Takeru Kaneko; Takeshi Uzuo
Original assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1979-03-05
Filing date: 1980-03-05
Publication date: 1984-04-30
Also published as: IT8020358A0; ES489184A0; IT1130292B; JPS55118488A; FR2450831A1; SE8001682L; GB2046741A; BE882044A; US4493837A; CA1139750A; GB2046741B; ES8104289A1; NL8001304A; DE3008318A1; SE447994B; FR2450831B1

Description

La présente invention se rapporte à des dérivés de la théobro-mine, à un procédé pour leur préparation et à des compositions pharmaceutiques contenant ces dérivés.

Plus particulièrement, cette invention concerne les dérivés de la théobromine représentés par la formule générale:

9. Procédé pour la préparation de dérivés de la théobromine représenté par la formule générale:

<"V^

nAn/

ch

A

N— (CH2)n— Z

(I)

(ch„ )

(I)

2 n dans laquelle Z est choisi parmi les groupes suivants: a) un groupe représenté par la formule:

1

ch r

— n

1

N—R.,

dans laquelle n et Z sont comme définis dans la revendication 1, ca- 35 ractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé représenté par la formule générale:

2 m

(cu2)nx

(ii)

dans laquelle n est un nombre entier de 2 à 8 et X est un atome d'halogène ou un groupe p-toluènesulfonyloxy, avec la condition que, lorsque Z est un groupe représenté par la formule:

où m est un nombre entier valant 2 ou 3, et Rj est un groupe pyri-dyle ou un groupe de formule:

x,

<CH2»a où X! et X2, pouvant être identiques ou différents, représentent chacun un hydrogène, un alkyle inférieur, un alkoxy inférieur, un trifluorométhyle ou un halogène, et a est un nombre entier de 0 à 3; b) un groupe représenté par la formule:

-n

\

N—R..

-n

(ch0)

// \

2 b

•(cnJ-

2 m où m vaut 2 et R! est un groupe représenté par la formule:

X1

(ch,) —(/

IM V.

où b est un nombre entier de 0 à 3;

c) un groupe représenté par la formule:

/ \

—n c

W

n est un nombre entier de 3 à 8 si a vaut 0 et Xj et X2 sont simultanément des atomes d'hydrogène, avec un composé représenté par la formule HZ.dans laquelle Z est tel que défini dans la revendication 1.

10. Composition pharmaceutique à effet vasodilatateur compre- 65 nant une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, en combinaison avec un support acceptable du point de vue pharmacologique.

d) un groupe représenté par la formule:

oj

642 659

4

et e) un groupe représenté par la formule :

et dans laquelle n est un nombre entier de 2 à 8, n étant un nombre entier de 3 à 8 lorsque Z est représenté par la formule:

n

"\ n

Rn

2 m où m vaut 2 et Rt est représenté par la formule:

(CH2»a si a vaut 0 et X, et X2 sont tous les deux un atome d'hydrogène.

Dans la formule générale (I), le groupe alkyle inférieur et le groupe alkoxy inférieur dans la définition de X! et X2 pour Rj représentent des groupes alkyles à chaîne linéaire ou ramifiée en C! à C6, par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, isobutyle, 1-méthylpropyle, tert.-butyle, n-pentyle, 1-éthylpropyle, isoamyle et n-hexyle, et les groupes alkoxy correspondants (Ct à C6) fondés sur ces groupes alkyles. Le terme halogène représente le chlore, le brome, l'iode et le fluor.

Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent facilement être transformés en sels d'addition d'acides par réaction avec des acides organiques ou inorganiques acceptables du point de vue pharmaceutique. Les exemples de tels acides inorganiques comprennent l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique et l'acide sulfurique, et des exemples de tels acides organiques comprennent l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide succinique, l'acide acétique, l'acide malonique, l'acide citrique et l'acide benzoï-que.

Les dérivés de la théobromine de formule (I) selon l'invention sont tous des composés nouveaux qui n'ont jusqu'à présent pas été divulgués, et qui présentent une faible toxicité et une remarquable action vasodilatatrice. En d'autres termes, les composés de formule (I) augmentent non seulement le flux sanguin périphérique, mais également, de façon remarquable, le flux sanguin dans le cerveau et l'artère coronaire. En conséquence, ces composés sont efficaces comme médicaments pour le traitement de diverses maladies provenant de la perfusion du flux sanguin périphérique et pour l'amélioration de l'insuffisance des vaisseaux sanguins cérébraux, et de leurs séquelles, ainsi que pour le traitement de l'angine de poitrine, de l'infarctus du myocarde, etc. Les dérivés de la théobromine de formule (I) fournis par cette invention présentent donc une excellente action sur le système nerveux central de telle sorte qu'ils peuvent être utilisés également comme médicaments psychotropes (neuroleptiques, anti-anxiété). En outre, ces dérivés ont également une action analgésique excellente et peuvent donc être aussi utilisés comme agents analgésiques.

Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être préparés par diverses méthodes. Parmi celles-ci, le schéma réactionnel d'une méthode appropriée est illustré ci-dessous:

ch.

<ty

-(ch_) x + h 2 n

-n' (ii) ch

(III)

n— (ch2)n-z

(I)

io dans lequel X est un atome d'halogène ou un groupe p-toluènesulfo-nyloxy, et Z et n sont comme définis précédemment.

En d'autres termes, les composés (I) selon l'invention peuvent être obtenus par réaction du composé de formule (II) avec le composé de formule (III). Un exemple particulier, dans le cas où Z est 15 un groupe représenté par la formule suivante:

—N

est donné ci-après: o

A

N—R,

2. m

(CH2)nX + H—N

"A N—R,

-(CH2»ïT

(CH2)n—N

\

N—R,

"(CH2)ÎT

La réaction nécessaire pour obtenir les composés de formule (I) peut être effectuée en l'absence d'un solvant, ou en présence d'un solvant choisi de façon appropriée parmi les solvants qui ne partici-40 pent pas à la réaction. Des exemples de tels solvants sont les solvants du type alcool inférieur, comme le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, etc., les solvants du type benzène, comme le benzène, le toluène, le xylène, etc., et les solvants du type éther, comme le di-éthyléther, le tétrahydrofuranne, etc. Bien que la réaction se pro-45 duise à température ambiante, il est préférable de chauffer le mélange réactionnel jusqu'au point d'ébullition du solvant utilisé. L'avance de la réaction peut être rendue plus facile par addition au système réactionnel d'agents de fixation d'acides tels que la triéthyl-amine, un bicarbonate de métal alcalin, un carbonate de métal alca-50 lin, la pyridine, etc.

L'excellente action pharmacologique des composés de formule (I) selon l'invention sera maintenant illustrée en référence à des exemples typiques.

55

1. Action accroissante de la circulation sanguine

Le flux sanguin a été mesuré sur l'artère fémorale de 4 chiens bâtards mâles et femelles pesant de 10 à 14 kg. Ainsi, chaque sujet a été anesthésié par injection intraveineuse de 30 mg/kg de pentobarbital 60 et un côté de l'artère fémorale a été rendu accessible. Une sonde (2,5 mm de diamètre) d'un dispositif magnétique de mesure du flux sanguin (modèle MF-26 produit de Nihon Koden K.K.) est fixée à cette artère et un cathéter y est introduit et fixé à une branche latérale de cette artère fémorale. L'injection intra-artérielle de 0,1 ml de 65 l'échantillon est alors réalisée et le débit moyen du sang est mesuré. La dose de l'échantillon est de 0,03 mg/kg. Lorsque l'action accroissante du flux sanguin est élevée, la dose est de 0,003 mg/kg et, lorsque cette action est encore supérieure, elle est de 0,0003 mg/kg, afin

5

642 659

de réaliser ces tests. La papavérine est utilisée comme médicament de contrôle, et une comparaison est réalisée entre ce médicament et les composés de formule (I), le résultat de cette comparaison étant mentionné sur le tableau 1. Les valeurs numériques de ce tableau 1 représentent les valeurs relatives des composés de formule (I) lorsque

Il ressort du tableau 1 que les composés de formule (I) présentent une excellente action accroissante du flux sanguin et sont par conséquent efficaces comme agents d'augmentation de la circulation sanguine.

2. Action psychotrope

1) Inhibition du comportement nettoyeur des souris

L'action d'inhibition du comportement nettoyeur des composés de formule (I) a été examinée par les expériences suivantes, utilisant la hauteur de la courbe d'augmentation du débit sanguin obtenue par l'administration de 0,03 mg/kg de papavérine est arbitrairement fixée à la valeur 1,00. En d'autres termes, ces valeurs représentent le rapport de l'efficacité des composés de formule (I) par rapport à 5 l'activité de la papavérine, celle-ci représentant la valeur 1.

la méthode décrite par O. Rohte dans «Psychopharmacologia», vol. 14, 18-22(1969).

Lorsque l'on applique à des souris de l'encre huileuse sur leur pelage arrière à proximité de la base de la queue, elles présentent un comportement nettoyeur, qui se traduit notamment par le léchage et/ou l'épilage de la région ainsi peinte. Dans cette expérience, chaque échantillon (les composés de formule (I), ainsi que la chlorpro-mazine et le diazépam comme médicaments de contrôle) a été préparé sous la forme d'une suspension dans de la gomme arabique à 5% de 0,1 ml/10 g de poids de corps de chaque animal.

Tableau I

642 659

6

40 min après l'administration orale de chaque échantillon, de l'encre huileuse a été appliquée sur chaque souris. 10 min plus tard, le nombre de réactions de nettoyage a été compté pendant une péli ressort du tableau 2-1 que les composés de formule (I) ont une action inhibitrice du comportement nettoyeur substantiellement égale ou supérieure à celle de la chlorpromazine et du diazépam.

2) Inhibition du comportement belliqueux des souris

L'action antibelliqueuse a été examinée par l'expérience suivante, utilisant la méthode décrite par Ralph E. Tedeschi et al., dans le «Journal of Pharmacology and Expérimental Therapeutics», vol. 125,28-34 (1959).

Deux souris ont été placées dans une cage en plastique (16 x 10 x 18 cm) comportant un sol grillagé et des chocs électriques (3 mA, 5 Hz, 50 ms) ont été appliqués à leurs pieds pendant une période de 3 min pour induire chez ces souris un comportement belliqueux.

Dans cette expérience, chaque échantillon (les composés de formule (I) ainsi que la chlorpromazine et le diazépam comme médicaments de contrôle) a été préparé sous la forme d'une suspension dans de la gomme arabique à 5% et a été administré oralement aux souris. 1 h après l'administration orale, le comportement belliqueux a été observé. Une solution de gomme arabique à 5% a été administrée au groupe de contrôle. Dix paires de souris ont été utilisées pour chaque niveau de dosage.

Les résultats sont présentés dans le tableau 2-2.

( Tableau en tête de la page suivante )

riode de 20 min. Une solution à 5% de gomme arabique seule a été administrée au groupe de contrôle.

Les résultats sont présentés dans le tableau 2-1.

45 II ressort de ce tableau 2-2 que les composés de formule (I) présentent une action inhibitrice du comportement belliqueux plus puissante (action antibelliqueuse) que la chlorpromazine et le diazépam.

Il ressort également des tableaux 2-1 et 2-2 que les composés de formule (I) selon l'invention ont une action psychotrope puissante et 50 sont par conséquent utiles comme neuroleptiques ou comme médicaments anti-anxiété.

3. Action analgésique 55 Activité anticontractions chez les souris

L'action analgésique des composés de formule (I) a été examinée par l'expérience suivante, utilisant la méthode décrite par E. Sieg-mund et al., dans «Proc. Soc. Exp. Biol. & Med.», vol. 95, 729 60 (1957).

30 min après l'injection sous-cutanée d'un composé de formule (I), 2 mg de phênylquinone ont été injectés intrapéritonéalement à chaque souris. 5 min plus tard, le nombre total de contractions a été compté pendant 4 min. 4 souris ont été utilisées pour chaque niveau 65 de dosage. Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 3.

Il ressort de ce tableau 3 que les composés de formule (I) selon l'invention présentent une activité analgésique puissante et sont par conséquent utiles comme agents analgésiques.

Tableau 2-1

Composé

Dose (mg/kg) p.o.

Nombre de souris

Nombre de réactions de nettoyage

Inhibition (%)

Groupe de contrôle gomme arabique 5%

40

30,1+3,5

—

Médicaments de contrôle chlorpromazine

0,625 2,5 10 40

10 10 10 10

21,4±4,3 2,9 ±2,9 5,8+5,8 5,9 ±5,9

30 91 61 80

diazépam

0,625 2,5 10

10 10 10

14,3 ±4,2 9,6 ±5,2 7,6 ±3,2

53 68 75

Composés (I)

ch, 0 cf

<xVcvH ^

ch3

0,625 2,5 10 40

10 10 10 10

15,5 ±5,8 16,5±5,9 1,6±1,6 0

49 46 95 100

ch o ^c"3

ch3

0,625 2,5 10 40

10 10 10 10

23,4 ±6,1 15,6 ±4,5 9,5 ±4,1 0

23 49 68 100

7

Tableau 2-2

642 659

Composé

Dose (mg/kg) p.o.

Nombre de tests

Nombre de réactions belliqueuses

Inhibition (%)

Groupe de contrôle gomme arabique 5%

10

5,6+0,5

—

Médicaments de contrôle chlorpromazine

0,625 2,5

10 10

3,9+0,8 3,1 + 1,0

30 45

diazépam

0,625 1,25

10 10

4.0 ±1,0

2.1 ±0,9

29 63

Composés (I)

ch3 o cf3

n\z w"3

0,625 2,5

10 10

4,2 ±0,7 1,0 ±0,2

25 81

Ch\ o

<5Cx"c'"''~u^

i c r» v w*« ->

0,625 2,5

10 10

3,3 ±0,7 1,6 ±0,4

41 71

Tableau 3

Composé

Dose (mg/kg) s.c.

Nombre de souris ch 0

n (ch ) . —n

24 \

i ch3

2,5 5,0 10,0 25,0

(ch_)_— n

2 5 \

1,0 2,5 5,0 10,0

ch.

(ch„)c—n 2 6

I

ch_

0,25

0,5

1,0

2,5

5,0

642 659

Les composés de formule (I) selon l'invention sont utiles sous la forme de compositions pharmaceutiques appropriées pour un usage oral ou parentéral. Ces compositions comprennent essentiellement une quantité efficace du point de vue pharmacologique d'un des composés de formule (I) en mélange avec un support solide ou liquide, organique ou inorganique, acceptable du point de vue pharmaceutique, et qui représente généralement la plus grande partie en poids d'une telle composition. Ces préparations sont sous la forme solide, par exemple capsules, tablettes ou dragées, ou sous la forme liquide, par exemple solutions ou suspensions.

La présente invention sera maintenant illustrée en référence aux exemples suivants.

Exemple 1 :

Préparation de la l-{2-[4-p-mêthoxyphènylpipéraziny-( 1 )]-éthyl}-théobromine

Un mélange de 6,9 g de l-(2-bromoéthyl)théobromine, de 3,8 g de p-méthoxyphénylpipérazine et de 4,0 g de triéthylamine a été agité au reflux dans du benzène. Le chlorhydrate de triéthylamine a ensuite été éliminé par filtration et le filtrat a été extrait avec de l'acide chlorhydrique dilué. Après avoir été rendu alcalin par de l'hydroxyde de sodium dilué, l'extrait résultant est à nouveau extrait avec du chloroforme. Après que la phase chloroformique a été lavée avec de l'eau, le produit de la réaction a été séché avec du carbonate de potassium anhydride. Le solvant a alors été éliminé par distillation, et les cristaux bruts obtenus ont été recristallisés dans du mé-thanol pour donner 4,9 g (rendement de 61,3%) du composé désiré.

P.F.: 157-159° C.

Analyse élémentaire pour C2oH2603N6:

Calculé: C 60,27 H 6,59 N 21,09%

Trouvé: C 60,46 H 6,43 N 21,15%

Exemple 2:

Préparation de la l-{3-[4-o-mêthylphénylpipërazinyl-( 1 )]-n-propyl}-théobromine

Un mélange de 7,2 g de l-(3-bromo-n-propyl)théobromine, de 3,5 g d'o-méthylphénylpipérazine et de 4,0 g de triéthylamine a été agité pendant 16 h au reflux dans du benzène. La même procédure que celle décrite dans l'exemple 1 a été conduite pour obtenir des cristaux bruts qui ont été recristallisés dans de l'éthanol pour donner 6,3 g (rendement de 91,3%) du composé désiré.

P.F.: 152-154°C.

8

Analyse élémentaire pour C2iH2802N6:

Calculé: C 63,60 H 7,13 N 21,20%

Trouvé: C 63,40 H 7,20 N 21,31%

5 Exemple 3:

Préparation de la l-{4-[4-chlorobenzylhomopipérazinyl-( 1)J-n-butylj-théobromine

Un mélange de 7,5 g de l-(4-bromo-n-butyl)théobromine, de 10 4,5 g de p-chlorobenzylhomopipérazine et de 4,0 g de triéthylamine a été agité au reflux dans du benzène comme solvant. Ensuite, le produit de la réaction a été traité de la même manière que dans l'exemple 1. Le produit huileux obtenu a été mélangé avec de l'éther isopropylique, et laissé au repos en refroidissant avec de la glace afin 15 de cristalliser. Les cristaux bruts obtenus ont été recristallisés dans de l'éthanol pour donner 5,8 g (rendement de 67,5%) du composé désiré.

P.F.: 71-73°C.

20 Analyse élémentaire pour C23H3i02N6Cl:

Calculé: C 60,17 H 6,82 N 18,31%

Trouvé: C 59,94 H 6,86 N 18,43%

Exemple 4:

25 Préparation de la I-{5-[4-pipéridonéthylénekétal-yl-( 1 j ]-n-pentyl}-théobromine

Un mélange de 7,9 g de l-(5-bromo-n-pentyl)théobromine, de 3,5 g de 4-pipéridonéthylènekétal et de 4,0 g de triéthylamine a été 30 agité au reflux dans du benzène. Le produit de la réaction a été ensuite lavé avec de l'eau et séché avec du carbonate de potassium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation, et les cristaux bruts obtenus ont été recristallisés dans un mélange d'acétone et d'éther isopropylique pour donner 5,3 g (rendement de 69,0%) du composé 35 désiré.

P.F.: 95-96°C.

Analyse élémentaire pour C19H2904N5:

Calculé: C 58,29 H 7,48 N 17,88%

^ Trouvé: C 58,06 H 7,54 N 18,02%

Exemples 5-77:

Les exemples 5 à 77 se rapportent aux composés illustrés dans les tableaux 4-1 à 4-8 obtenus par la méthode décrite dans l'exemple 1.

Exemple n°

n

Z

P.F. (°C)

Formule moléculaire

Analyse élémentaire (%)

C h n

5

2

OCH3

o<>

164-166

C20U26O3N6

Calculé: 60,27 6,59 21,09 Trouvé: 60,45 6,53 20,97

6

2

<xT

145-146

c20h26o3n6

Calculé: 60,27 6,59 21,09 Trouvé: 60,33 6,66 21,10

Tableau 4-1

11 0

ci* 3

9

Tableau 4-1 (suite)

642 659

Exemple N°

n

Z

P.F. (°C)

Formule moléculaire

Analyse élémentaire (%) C h N

7

2

CH3

OÖ

115-117

c2oh2602n6

Calculé: 62,79 6,87 21,98 Trouvé: 62,63 7,04 21,83

8

2

~nv-yN"^V7^~ciL

199-200

c19h23o2n6ci

Calculé: 56,63 5,77 20,86 Trouvé: 56,61 5,79 20,83

9

2

CI

-N

171-172

cigh2302NgCl

Calculé: 56,63 5,77 20,86 Trouvé: 56,80 5,61 20,90

10

2

-OO

183-185

c19h23o2n6f

Calculé: 59,04 6,01 21,75 Trouvé: 58,93 5,97 21,67

11

2

oö"3

156-158

Cmh2302n6F3- vm2O

Calculé: 53,92 5,21 18,87 Trouvé: 53,57 5,26 19,03

12

2

\ / K=/

141-142

c18h2302n7-'/2h20

Calculé: 57,12 6,40 25,91 Trouvé: 57,78 6,45 26,19

Tableau 4-2

Exemple N°

n

Z

P.F. (°C)

Formule moléculaire

Analyse élémentaire (%) C H N

13

2

-N/ ^N-/" W \=/

136-137

C20H26O2N6

Calculé: 62,79 6,87 21,98 Trouvé: 62,95 7,19 22,22

14

2

C£

w 2 \=/

257-258 (déc.)

C21h2702N6C1-2HC1

Calculé: 50,05 5,81 16,69 Trouvé: 49,74 5,70 16,81

15

2

o°*o

127-128

C2OH2602N6

Calculé: 62,79 6,87 21,98 Trouvé: 63,17 6,92 21,82

16

2

00

140-142

C20H25O2N5

Calculé: 65,36 6,87 19,06 Trouvé: 65,72 6,88 19,32

17

2

197-199

C20H25N5O3

Calculé: 62,63 6,58 18,27 Trouvé: 62,71 6,61 18,21

18

2

0Œ*0

197-198

C2j H27O2N5

Calculé: 66,10 7,15 18,36 Trouvé: 66,45 7,48 18,55

19

2

0,Œ*0

94-95

C23H31N5O2

Calculé: 67,44 7,64 17,10 Trouvé: 67,98 7,75 17,29

642659

10

Tableau 4-2 (suite)

Exemple N°

n

Z

P.F. (°C)

Formule moléculaire

Analyse élémentaire (%) C H N

20

3

-OQ

142-144

C20H25O2N5

Calculé: 62,79 6,87 21,98 Trouvé: 62,86 6,93 22,17

21

3

0ck3

-O-Ö

180-182

C21H28O3N6

Calculé: 61,13 6,85 20,38 Trouvé: 61,05 6,72 20,41

22

3

~N\ZyN~^-3

94-96

C21 h2so3n6

Calculé: 61,13 6,85 20,38 Trouvé: 61,00 6,93 20,35

Tableau 4-3

Exemple n°

n

Z

P.F. (°C)

Formule moléculaire

Analyse élémentaire (%) C H n

23

3

-O'-O0CH3

164-167

c2lh2803n6

Calculé: 61,13 6,85 20,38 Trouvé: 61,35 6,67 20,67

24

3

Cl

-od

151-152

c20h2so2n6ci

Calculé: 57,60 6,05 20,16 Trouvé: 57,84 6,17 20,25

25

3

165-167

c20h25o2n6ci

Calculé: 57,58 6,06 20,17 Trouvé: 57,63 6,08 20,21

26

3

-O-O- F

160-161

C2oH2502NeF

Calculé: 59,95 6,31 20,99 Trouvé: 59,90 6,27 21,17

27

3

^ ^CF3

116-118

c21h25o2n6f3

Calculé: 55,98 5,60 18,66 Trouvé: 55,88 5,63 18,68

28

3

-N M-f 7

\ 1 W

152-154

C19H2502N7

Calculé: 60,42 6,86 24,67 Trouvé: 60,34 7,10 24,50

29

3

-Çj-O

90-92

c21h28o2n6

Calculé: 63,60 7,13 21,20 Trouvé: 63,67 7,09 21,10

30

3

205-210 (déc.)

C22H2902N6F-2HC1

Calculé: 52,69 6,24 16,76 Trouvé: 52,63 6,19 16,64

31

3

Cl

-4 NN-CH0-f\cJl

W 2 W

250-255 (déc.)

c22h2802n6c12-2hc1-h20

Calculé: 47,83 5,48 15,22 Trouvé: 47,61 5,30 15,17

32

3

-4 SN-CKyT\cÄ

W 2X=/

192-197 (déc.)

C22H2902N6C1 • 2HC1

Calculé: 51,01 6,05 16,23 Trouvé: 50,68 6,03 15,93

11

Tableau 4-4

642 659

Exemple N°

n

Z

P.F. (°C)

Formule moléculaire

Analyse élémentaire (%) C H N

33

3

och3

-n nk^t*/~yoch, vv 2w 3

197-203 (dèe.)

c24h3404n6 • 2hc1 • c2hsoh

Calculé: 52,97 7,20 14,26 Trouvé: 52,68 7,48 14,18

34

3

oo

262-270 (déc.)

c2ih27o2n5-hci

Calculé: 60,34 6,77 16,76 Trouvé: 59,91 6,55 17,03

35

3

Oq

152-154

C2iH2703N5

Calculé: 63,44 6,86 17,62 Trouvé: 63,67 7,07 17,68

36

3

148-150

c24h3302n5hc1-2h20

Calculé: 62,65 7,46 15,23 Trouvé: 62,43 7,45 15,16

37

3

•OD

92-95

C17H2504N5-'/2H20

Calculé: 54,81 7,05 18,80 Trouvé: 55,24 6,77 19,08

38

4

-0"0

156-158

c21h2802n6

Calculé: 63,60 7,13 21,20 Trouvé: 63,68 7,12 21,10

39

4

ock-

-0"0

126-127

c22h30o3n6

Calculé: 61,94 7,10 19,70 Trouvé: 62,10 7,08 19,50

40

4

°ch3

-ì/ )n~^/

69-73

c22h30o3n6

Calculé: 61,94 7,10 19,70 Trouvé: 61,98 7,00 19,63

41

4

-0~0^CH3

145-146

C22H30O3N6

Calculé: 61,94 7,10 19,70 Trouvé: 62,11 6,95 19,76

42

4

ch-

oö

132-134

C22H3O02N6

Calculé: 64,35 7,38 20,47 Trouvé: 64,80 7,52 20,79

Tableau 4-5

Exemple n°

n

Z

P.F. (°C)

Formule moléculaire

Analyse élémentaire (%)

c h n

43

4

O-Ö

125

c21h2702n6c1

Calculé: 58,52 6,33 19,53 Trouvé: 58,54 6,31 19,51

44

4

~N\ /N~1

170-171

c21h27o2n6ci

Calculé: 58,52 6,33 19,53 Trouvé: 58,67 6,23 19,55

642 659 12

Tableau 4-5 (suite)

Exemple N°

n

Z

P.F. (°C)

Formule moléculaire

Analyse élémentaire (%) C H N

45

4

-/ f

129-131

c21h27o2n6f

Calculé: 60,84 6,58 20,28 Trouvé: 60,82 6,52 20,19

46

4

od"'

120-122

c22h2702n6f g

Calculé: 56,88 5,87 18,09 Trouvé: 56,84 5,84 18,01

Al

4

-ìf Nn-/

\ f N =/

175-176

C20H27O2N7

Calculé: 60,42 6,86 24,67 Trouvé: 60,34 7,10 24,50

48

4

CI

-n ^n-ck0-f^

w 2 \=/

238-244 (déc.)

C23H3 jOiNgCl • 2HC1

Calculé: 51,93 6,27 15,80 Trouvé: 51,51 6,38 15,53

49

4

/cjl

-n^n-ck

85-87

^23-^30^2^6^2

Calculé: 55,97 6,14 17,03 Trouvé: 55,83 5,86 16,87

50

4

-OO

110-112

C22H29O2N5

Calculé: 66,80 7,40 17,71 Trouvé: 66,81 7,36 17,72

51

4

O~CH2~0

156-160

C23h3102N5HC1-2H20

Calculé: 57,30 7,54 14,53 Trouvé: 57,01 7,01 14,37

52

4

-»O-^'sO

165-167

C2sH3502N5HC1H20

Calculé: 61,01 7,80 14,23 Trouvé: 60,70 7,66 13,82

Tableau 4-6

Exemple N°

n

Z

P.F. (°C)

Formule moléculaire

Analyse élémentaire (%) C H N

53

5

-CO

113-115

^-"22^30^2^6

Calculé: 64,36 7,37 20,47 Trouvé: 64,20 7,41 20,58

54

5

ch3

OO

98-99

C23H3202N6

Calculé: 65,05 7,61 19,80 Trouvé: 64,92 7,56 19,69

55

5

och3

-O-Ö

135-137

C23H32O3N6

Calculé: 62,69 7,34 19,08 Trouvé: 62,53 7,43 19,07

56

5

-0-0«3

120-121

C23H3203N6

Calculé: 62,69 7,33 19,08 Trouvé: 62,89 7,38 18,95

13 642 659

Tableau 4-6 (suite)

Exemple N°

n z

P.F. (°C)

Formule moléculaire

Analyse élémentaire (%) c h n

57

5

-Oó"

163-164

c22h29o2n6ci

Calculé: 59,37 6,58 18,89 Trouvé: 59,55 6,57 18,73

58

5

n -O-c £

168-170

c22h29o2n6ci

Calculé: 59,37 6,58 18,89 Trouvé: 59,48 6,52 18,85

59

5

-OK>p

130-132

c22h29o2n6f

Calculé: 61,65 6,83 19,61 Trouvé: 61,56 6,79 19,73

60

5

cf

-O-Ö

133-135

c23h29o2n6f 3

Calculé: 57,72 6,12 17,56 Trouvé: 57,63 6,16 17,53

61

5

98-100

c21h29o2n7

Calculé: 61,28 7,12 23,83 Trouvé: 61,39 7,25 23,75

62

5

w \=/

107-108

C23H3202N(j

Calculé: 65,05 7,61 19,80 Trouvé: 64,68 7,75 19,54

Tableau 4-7 (suite)

Exemple N°

n

Z

P.F. (°C)

Formule moléculaire

Analyse élémentaire (%) C H N

63

5

-OO

100-102

c23h31o2n5

Calculé: 67,45 7,63 17,10 Trouvé: 67,22 7,81 17,21

64

5

141-143

C24H3302N5HC1-2H20

Calculé: 58,10 7,73 14,12 Trouvé: 58,18 7,29 14,45

65

5

-O'^'ÎO

165

C26H3702N6 • HCl • 2H20

Calculé: 59,57 8,09 13,36 Trouvé: 59,40 7,63 13,50

66

6

-O-O

106-107

c23h32o2n6

Calculé: 65,05 7,61 19,80 Trouvé: 65,11 7,52 19,58

67

6

och,

-o-ö

108-109

c24h34o3n6

Calculé: 63,40 7,55 18,49 Trouvé: 63,14 7,34 18,37

68

6

00~3

105-107

c24h34o3n6

Calculé: 63,40 7,55 18,49 Trouvé: 62,98 7,23 18,16

69

6

159-160

c23h31o2n6ci

Calculé: 60,17 6,82 18,31 Trouvé: 60,34 6,90 18,46

70

6

"nV_/n~^v3~f

135-136

c23h31o2n6f

Calculé: 62,41 7,07 18,99 Trouvé: 62,46 7,05 18,95

642 659

14

Tableau 4-7 (suite)

Exemple N°

n

Z

P.F. (°C)

Formule moléculaire

Analyse élémentaire (%) C H N

71

6

cf

-OÖ

110-111

c24h31o2n6f3

Calculé: 58,51 6,36 17,06 Trouvé: 58,45 6,32 17,10

72

6

\_y w

106-107

c22h31o2n7

Calculé: 62,08 7,36 23,04 Trouvé: 62,41 7,34 22,74

Tableau 4-8

Exemple N°

n z

P.F. (°C)

Formule moléculaire

Analyse élémentaire (%) C H N

73

6

-OD

86-88

C20H31O4N5

Calculé: 59,23 7,72 17,27 Trouvé: 59,04 7,83 17,09

74

2

-»OO

134-135

c2„h2,o2n5

Calculé: 65,72 6,36 19,17 Trouvé: 65,84 6,32 19,23

75

3

-OO

80-82

c21h25o2n5

Calculé: 66,46 6,65 18,46 Trouvé: 65,96 6,87 18,10

76

4

-OO

102-103

c22h27o2n5

Calculé: 67,14 6,93 17,80 Trouvé: 67,14 6,96 17,87

77

5

-oo

102-104

c23h29o2n5

Calculé: 67,77 7,19 17,19 Trouvé: 67,53 7,01 17,34

Tableau 4-9

Exemple N°

n z

P.F. (°C)

Formule moléculaire

Analyse élémentaire (%) C H N

78

2

ch3

-OD

ch^

151-153

C2iH2802N6

Calculé: 63,60 7,13 21,20 Trouvé: 63,60 7,05 21,28

79

2

ch, ch,

161-162

c21h28o2n6

Calculé: 63,60 7,13 21,20 Trouvé: 63,67 7,07 21,16

80

4

-Q-&1

140-142

C2ih2602n<jCl2

Calculé: 54,19 5,64 18,06 Trouvé: 54,24 5,71 17,91

15

Tableau 4-9 (suite)

642 659

Exemple N°

n

Z

P.F. (°C)

Formule moléculaire

Analyse élémentaire (%)

C H N

81

5

ch,

/ \ Y\

-n n ( /

\ /

121-123

c24h34o2n6

Calculé: 65,71 7,38 19,16 Trouvé: 65,68 7,73 19,36

82

5

ch. ch,

-< H3

118-120

C24H3402N6

Calculé: 65,71 7,38 19,16 Trouvé: 65,65 7,95 18,94

R

Claims

642 659

REVENDICATIONS 1. Composé représenté par la formule générale:

0
2. Composé selon la revendication 1, représenté par la formule: o ch.

M'

n- (ch2)n-z

(I)

tiQ

r lca2>R~

~\ N—R,

2 m

CH-

ch3

dans laquelle Z est choisi parmi les groupes suivants: a) un groupe représenté par la formule:

r

-n

\

N—R.,

(ch )_-2. m dans laquelle m est un nombre entier valant 2 ou 3 et R] est un m groupe pyridyle ou un groupe représenté par la formule:

-(CH2»a où X, et X2, identiques ou différents, sont chacun un hydrogène, un alkyle inférieur, un alkoxy inférieur, un trifluorométhyle ou un halogène, et a est un nombre entier de 0 à 3, et n est un nombre entier de 2 à 8, avec la condition que, lorsque m 20 vaut 2 et Rj représente le groupe de formule:

où m est un nombre entier valant 2 ou 3 et Rt est un groupe pyridyle ou un groupe de formule:

' -x,

-(CH2)a où Xx et X2, identiques ou différents, sont chacun un hydrogène, un alkyle inférieur, un alkoxy inférieur, un trifluorométhyle ou un halogène, et a est un nombre entier de 0 à 3;

b) un groupe représenté par la formule:

25 n est un nombre entier de 3 à 8.
3. Composé selon la revendication 1, représenté par la formule:

ociu

V

\ c— (ch

2'b

-(ch2)-n r\jT\

où b est un nombre entier de 0 à 3;

c) un groupe représenté par la formule:

C

45 N-
4. Composé selon la revendication 1, représenté par la formule:

o och.

■n

-<ch2)3-n d) un groupe représenté par la formule:

et e) un groupe représenté par la formule:

ch_
5. Composé selon la revendication 1, représenté par la formule:

h-(ch2)5-n

-O^O

et n est un nombre entier de 2 à 8, avec la condition, que lorsque Z est représenté par la formule:
6. Composé selon la revendication 1, représenté par la formule:

■<ch2)2

n est un nombre entier de 3 à 8, ainsi que les sels d'addition d'acide de celui-ci acceptables du point de vue pharmaceutique.

3

642 659
7. Composé selon la revendication 1, représenté par la formule:

<ch2)4-n,

r\j\
11. Composition pharmaceutique à effet tranquillisant comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule (I) selon la revendication en combinaison avec un support acceptable du point de vue pharmacologique.
12. Composition pharmaceutique à effet analgésique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 en combinaison avec un support acceptable du point de vue pharmacologique.

Composé selon la revendication 1, représenté par la formule:

«0.

ch