Verfahren zur Herstellung von Pyrrolinverbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyrrolinverbindungen der Formel
EMI1.1
wobei R1 einen Phenylrest oder einen niederalkyl-, niederalkoxy- oder halogensubstituierten Phenylrest, R2 einen Phenylrest, einen niederalkyl-, niederalkoxyoder halogensubstituierten Phenylrest, einen niederen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest, R3, R4, R5 und R6 Wasserstoff oder niedere Alkylreste, R7 Wasserstoff, einen niederen Alkylrest, einen niederen Carbalkoxyniederalkylrest, einen Diniederalkylaminoniederalkylrest, einen Niederalkoxyphenylrest oder einen Niederalkoxy-niederalkylrest, und X Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, bzw. deren H-Tautomeren sowie der entsprechenden Säureadditionssalze.
Niedere Alkylgruppen im Sinne der vorstehenden Definitionen sind insbesondere geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-6 C-Atomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl und Hexyl.
Niedere Cycloalkyl- bzw. Cycloalkenylgruppen enthalten vorzugsweise 5 oder 6 C-Atome, wie Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl.
Eine Niederalkoxy-niederalkylgruppe ist z. B. eine durch eine Methoxy-, Äthoxy- oder Propoxygruppe substituierte Methyl-, Sithyl- oder Propylgruppe, wie die Methoxymethyl- oder Methoxyäthylgruppe. Als Halogensubstituenten kommen die vier Halogene (Fluor, Brom, Chlor, und Jod) in Betracht.
Beispiele für niedere Carbalkoxy-niederalkylreste sind Carbäthoxymethyl, Carbäthoxyäthyl und Carbäthoxypropyl.
Beispiele für Di-niederalkylamino-niederalkylreste sind Dimethylaminound Diäthylamino-äthyl, -propyl und -butyl.
Beispiele für substituierte Phenylreste sind Tolyl, Methoxyphenyl, Äthoxyphenyl, Chlorphenyl und Bromphenyl.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen, in denen R1 und R2 je einen Phenylrest und R3, R4 Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen, insbesondere Methyl oder Äthyl, R3 und R6 Wasserstoff darstellen und R7 die oben angegebene Bedeutung hat.
Die H-Tautomeren der Verbindungen der Formel I können wie folgt dargestellt werden:
EMI2.1
EMI2.2
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI2.3
der Isomerisierung unterwirft. Gegebenenfalls wird das Reaktionsprodukt in ein Säureadditionssalz übergeführt. Die Isomerisierung einer Verbindung der Formel II zu einer Verbindung der Formel I kann durch Erwärmen der Ausgangsverbindung, zweckmässig in einem organischen Lösungsmittel, z. B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, einem aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Petroläther, einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, in einem Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder auch in Dimethylformamid oder Acetonitril durchgeführt werden. Zweckmässig wird die Reaktionslösung bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels erwärmt.
Die erforderliche Reaktionsdauer variiert mit der Substituierung der Ausgangsverbindung und kann durch Analyse des Reaktionsgemisches, z. B. mittels Dünnschichtchromatographie, ermittelt werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können dadurch hergestellt werden, dass man a) eine Verbindung der Formel
EMI2.4
oder ein H-Tautomeres davon, bei Raumtemperatur oder darunter mit einer Verbindung der Formel R7-NCX. IV umsetzt oder b) eine Verbindung der Formel
EMI2.5
bei Raumtemperatur oder darunter mit einer Verbindung der Formel R7- NH2 VI umsetzt oder c) eine Verbindung der Formel
EMI2.6
mit einer Base behandelt oder d) eine Verbindung der Formel III bei Raumtemperatur oder darunter mit einem Halogencyan umsetzt und das erhaltene Nl-Cyanoderivat hydratisiert oder mit Schwefelwasserstoff oder mit einem Thiophosphorsäureester behandelt.
Die unter a) genannte Umsetzung wird zweckmässig in einem gegenüber den Reaktionspartnern inerten Lösungsmittel, z. B. in einem der für die oben beschriebene Isomerisierung in Betracht kommenden Lösungsmittel durchgeführt.
Ein H-Tautomeres einer Verbindung der Formel III kann durch die Formel
EMI3.1
dargestellt werden. Beispiele von Verbindungen der Formel IV mit X = S sind Senföle wie insbesondere Niederalkylsenföle, Niederalkoxy-niederalkylsenföle und Niedercarbalkoxy-niederalkylsenföle; beziehungsweise Isocyanate, wie insbesondere niedere Alkylisocyanate. Für die Umsetzung gemäss Verfahrensweise b) kommen die unter a) genannten Reaktionsbedingungen in Betracht. Als Basen für die Umsetzung einer Verbindung der Formel VII gemäss Verfahrensweise c) können Alkalialkoholate, wie Natrium- oder Kaliummethylat oder -äthylat, oder auch alkoholische Kalilauge verwendet werden. Diese Cyclisierung wird zweckmässig bei Raumtemperatur durchgeführt.
Bei der Verfahrensweise d) setzt man das Halogencyan, vorzugsweise Bromcyan, mit einer Verbindung der Formel III zweckmässig in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels, z. B. eines Alkalihydroxids oder -carbonats um. Dabei können 2 isomere Umsetzungsprodukte entstehen, je nachdem ob sich die Cyanogruppe an das Ring-N-Atom (N1) oder an die Aminogruppe in 2-Stellung (N2) anlagert. Die Isomeren lassen sich auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten in verdünnter Salzsäure trennen. Das Nt-Iso- mere ist in der Säure löslich. Das Nl-Cyanderivat, das durch die Formel
EMI3.2
dargestellt werden kann, kann durch Behandlung mit einer Säure z.
B. alkoholischer oder wässriger Salzsäure zur Ureidoverbindung der Formel I (X = 0) hydratisiert werden oder durch Behandlung mit Schwefelwasserstoff oder einem Thiophosphorsäureester, wie einem Dithiophosphorsäure-O,O-dialkylester in die Thioureidoverbindung der Formel I (X = S) überführt werden.
Die Verbindungen der Formel III können wie folgt hergestellt werden: Man setzt ein R1, R2-disubstituier- tes Acetonitril mit einem gegebenenfalls alkylsubstituierten oder dialkylsubstituierten N-Carbalkoxy-äthylenimin in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie Natriumamid, um und erwärmt das erhaltene 2-Carbalkoxyamino-al-pyrrolin mit wässrig-alkoholischem Alkali.
Man kann auch wie folgt vorgehen: eine aus einem Malonester der Formel R3-cH(coO-AIkyI)2 Formaldehyd und Dimethylamin erhaltene Mannich Base wird in das Jodmethylat überführt, das in Gegenwart von Natriumäthylat mit einem Rl, R2-disubstituierten Acetonitril kondensiert wird. Verseifung des Kondensationsproduktes mit Alkalihydroxid gibt eine Carbonsäure, die mit Thionylchlorid in das Säurechlorid umgewandelt wird. Aus dem Säurechlorid wird durch Curtius'schen Abbau ein Isocyanat der Formel (Rl,R2)C(CN)CHz(R3)NCo erhalten, das in Methanol mit Alkalihydroxid zum Amin verseift werden kann.
Die Verbindungen der Formel V können durch Behandlung von Verbindungen der Formel III mit Thiophosgen erhalten werden. Die Umsetzung eines entsprechend substituierten 3-Cyanopropyl-isocyanats, das z. B. wie im vorstehenden Absatz beschrieben erhalten werden kann, mit Phosphorpentasulfid liefert eine Verbindung der Formel V. Durch Umsetzung eines entsprechend substituierten 3-Cyanopropylisocyanats mit einer Verbindung der Formel VI kann eine Verbindung der Formel VII erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel I und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze wirken blutzuckersenkend und können demgemäss als Antidiabetika verwendet werden.
In Versuchen mit Hunden wurde bei Verabreichung von z. B.
2-(N-Methoxymethyl) -thioureido- 3,3 -diphenyl-5-methyl-al-pyrrolin oder 2-(N-n-Butyl)-thioureido-3,3- diphenyl-5-methyl-al-pyrrolin in Dosierungen von 0,1-0,125 mMol pro kg Körperge wicht Dosierungen eine deutliche Senkung des Blutzuckerspiegels beobachtet.
beobachtet.
Die Verbindungen können in Form pharmazeuti- scher Präparate, welche die Wirkstoffe oder ihre Salze in Mischung mit einem geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten, verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. in fester Form vorliegen. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
0,01 Mol 1 -(N-Methoxymethyl)-thiocarbamoyl- 3 ,3-diphenyl-5-methyl-pyrrolidin werden in 30 ml Benzol 16 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann unter Vakuum abgedampft. Der ölige Rückstand wird unter schwachem Erwärmen in 8 ml Äthanol gelöst und die Lösung mit 24 ml 2 n Salzsäure versetzt. Der Niederschlag wird mittels Natriumhydrogencarbonat in die freie Base, 2-(N-Methoxymethyl)-thioureido 3 ,3 -diphenyl-5-methyl- A l-pyrrolin, Schmelzpunkt 1240, überführt.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
0,01 MoI 2-Amino-3,3-diphenyI-5-methyl A1-pyrrolin werden bei Raumtemperatur in 20 ml Äthanol gelöst.
Die Lösung wird mit 0,01 Mol Methoxymethylsenföl versetzt und 4 Stunden stehen gelassen. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit wenig kaltem Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 1-(N-Methoxymethyl)-thiocarbamoyl-2-imino 3 ,3-diphenyl-5-methyl-pyrrolidin, Schmelzpunkt 101" C.
Beispiel 2
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 1-(N-n-Butyl)-thiocarbamoyl-2-imino- 3,3-diphenyl-5-methyl-pyrrolidin das 2-(N-n-Butyl)-thioureido-3,3- diphenyl-5-methyl-al-pyrrolin, dessen Hydrochlorid bei 145 schmilzt.
Das 1-(N-n-Butyl)-thiocarbamoyl-2-imino 3,3-diphenyl-5-methyl-pyrrolidin kann aus 2-Amino-3,3-diphenyl-5-methyl-At-pyrrolin und n-Butylsenföl wie unter Beispiel 1 beschrieben, hergestellt werden und schmilzt bei 105 .
Beispiel 3
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 1-(N-3-Dimethyl-aminopropyl) -thiocarbamoyl2-imino-3,3-diphenyl-5-methylpyrrolidin das 2-(N-3-Dimethylaminopropyl)-thioureido 3,3-diphenyl-5-methyl-al-pyrrolin.
Das Dihydrochlorid schmilzt bei 178-181".
Das Ausgangsmaterial kann aus 2-Amino-3,3 diphenyl-5-methyl-At-pyrrolin und Dimethylaminopropylsenföl hergestellt werden. Schmelzpunkt 1300.
Beispiel 4
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 1 -(N-Methoxy-methyl)-thiocarbamoyl-2-imino- 3,3-diphenylpyrrolidin das 2-(N-Methoxymethyl)-thioureido-3,3 diphenyl-At-pyrrolin, Schmelzpunkt 1210.
Beispiel 5
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 1 -(N-Carbäthoxy-methyl)-thiocarbamoyl-2-imino- 3,3-diphenyl-5-methylpyrrolidin das 2-(N-Carbäthoxymethyl)-thioureido 3,3-diphenyl-5-methyl-A1-pyrrolin, Schmelzpunkt 710.
Das Ausgangsmaterial kann aus 2-Amino-3,3 diphenyl-5-methyl-Al-pyrrolin und Carbäthoxymethylsenföl hergestellt werden. Schmelzpunkt 140
Beispiel 6
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 1-(N-n-13utyl)-carbamoyl-3,3-diphenyl- 5-methylpyrrolidin das 2-(N-n-Butyl)-ureido-3 ,3-diphenyl-5 methyl-sL -pyrrolin vom Schmelzpunkt 104".
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
0,01 Mol 2-Amino-3, 3-diphenyl-5-methyl- Al-pyrrolin werden in 20 ml kaltem absolutem Benzol suspendiert.
Danach werden 0,991 g n-Butylisocyanat zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird bis zur Lösung geschüttelt und danach 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen.
Danach wird das Benzol im Vakuum bei 25 Badtemperatur abgezogen und der ölige Rückstand mit einem Gemisch von 10 ml Äthanol, 10 ml Wasser und 2 ml 100/oiger Essigsäure versetzt. Man erhält kristallines 1-(N-n-Butyl-carbamoyl)-2-imino-3,3diphenyl-5-methyl-pyrrolidin, Schmelzpunkt 80-82 (aus wässrigem Methanol).