CH499515A - Verfahren zur Herstellung von neuen Estern substituierter Phenylessigsäuren - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Estern substituierter Phenylessigsäuren

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CH499515A
CH499515A CH638568A CH638568A CH499515A CH 499515 A CH499515 A CH 499515A CH 638568 A CH638568 A CH 638568A CH 638568 A CH638568 A CH 638568A CH 499515 A CH499515 A CH 499515A
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pyrryl
phenyl
acid
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ester
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CH638568A
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Rolf Dr Denss
Franz Dr Ostermayer
Clauson-Kaas Niels
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Ciba Geigy Ag
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    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Estern substituierter Phenylessigsäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Estern substituierter Phenylessigsäuren mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.



   Ester von substituierten Phenylessigsäuren entsprechend der allgemeinen Formel I,
EMI1.1     
 in welcher   Rt    Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R2 Wasserstoff oder ein Halogenatom bis Atomnummer 35, R3 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkanoylgruppe und n 2 oder 3 bedeutet, sind bisher nicht beschrieben worden.



   Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle   pharmiakologische    Eigenschaften, insbesondere analgetische, antiphlogistische und antipyretische Wirksamkeit mit günstigem therapeutischem Index. Die analgetische Wirksamkeit der neuen Ester der allgemeinen Formel I   lässt    sich z. B. an der Maus nach der von E. Siegmund, R.   Cadmus    und G. Lu, Proc. Soc.



  Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957) beschriebenen Methode nachweisen, bei der die zur Verhinderung des durch intraperitoneale Injektion von 2-Phenyl-1,4-benzochinon bewirkten Syndroms nötige Substanzmenge festgestellt wird. Die antiphlogistische Wirksamkeit wird beispielsweise an Ratten im Bolus alba-Ödem-Test gemäss G.



  Wilhelmi, Jap. J. Pharmacol. 15, 187 (1965) nachgewiesen. Die neuen Ester der allgemeinen Formel I eignen sich als Wirkstoffe für oral, rektal oder parenteral anwendbare Arzneimittel zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese und zur Behandlung von rheumatischen und andern entzündlichen   Krankheiten.   



   In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den zugehörigen, weiter unten genannten   Ausgang & tof-    fen ist   Rl    als niedere Alkylgruppe z.B. die Methyl-,   Athl-,    n-Propyl- oder n-Butylgruppe. Als Halogenatom ist R2 Fluor, Brom und insbesondere Chlor.   R5    ist als niedere Alkylgruppe z. B. die Methyl-,   Äthyl-,    n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- oder Isobutylgruppe; und als niedere Alkanoylgruppe z. B. die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Isobutyrylgruppe.



   Zur Herstellung der neuen Ester der allgemeinen Formel I setzt man ein Salz oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Säure der allgemeinen Formel II,
EMI1.2     
 in welcher   Rl    und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder einem reaktionsfähigen Ester einer solchen Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel III,
EMI1.3     
 in welcher   R2    und n die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, um. Als reaktionsfähige Ester von Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel III verwendet man insbesondere Halogenwasserstoffsäureester, wie z. B. Chloride oder Bromide, ferner Arylsulfonsäure- oder Alkansulfonsäure-ester, wie z. B.



  p-Toluolsulfonsäureester bzw.



     Methansulfonsäureester.     



  Ihre Umsetzungen mit Salzen, insbesondere Alkalime   tallsalzen,    ferner z.B. Silber- oder Quecksilbersalzen, von Carbonsäuren der allgemeinen Formel III wird beispielsweise in organischen Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol, Äthylacetat, Äthanol, Dimethylsulfoxid oder Butanol, bei mässig erhöhter bis Siedetemperatur des Mediums durchgeführt. Statt die Metallsalze vor der Reaktion herzustellen, kann man diese auch in situ bilden, indem man beispielsweise den reaktionsfähigen Ester mit der freien Carbonsäure in Gegenwart eines Metallionen abgebenden Stoffes, wie z. B. Kaliumcarbonat, in einem der vorgenannten Lösungsmittel erwärmt.



   Die als Ausgangsstoffe benötigten Säuren der allgemeinen Formel II werden beispielsweise von Estern der allgemeinen Formel I aus niederen 2-(p-Aminophenyl)-alkansäuren, sowie 2-(4-Amino-4-halogenphenyl)-alkansäuren durch Ringschluss mit z. B. 2,5 Dimethoxy-tetrahydrofuran in siedender Essigsäure, hergestellt. Die   [3Xhlor-s(l-pyrryl)-phereyl]-    -essigsaure erhält man beispielsweise durch Chlorierung der bekannten   (p-Acetamido-phenyl)-    essigsäure, z. B. mittels Salzsäure und Natriumchlorat, anschliessende saure Hydrolyse zur   (4-Amino-3-chlorphenyl)'-essigsäure    und Kondensation derselben z. B. mit 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran in siedender Essigsäure.

  Carbonsäuren der allgemeinen Formel II mit einer niederen Alkylgruppe   Rt    lassen sich allgemein ausgehend von niederen   [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-    alkylestern oder   [3-Halogen-4- pyrryl)-pheeyl]-    essigsäure-alkylestern, wie den niedern Alkylestern der vorgenannten   [3Xhlor4-(1-pyrryl)- phenylJessigsäure,    durch Kondensation derselben mit überschüssigem Diäthylcarbonat mittels Natriumäthylat in Toluol, anschliessende Kondensation der Natriumverbindungen der entstandenen   [pXl-Pyrryl)-phenyl]-    bzw.



     [3-Halogen-4-(1 -pyrryl)-phellyl]-    malonsäure-dialkylester mit niederen Alkylhalogeniden, wie Methyl- oder   Äthyl-    jodid, Hydrolyse der entstandenen, disubstituierten Malonsäuredialkylester und Decarboxylierung der freigesetzten, disubstituierten Malonsäuren herstellen.



   Eine Variante dieses Verfahrens zur Herstellung der Ester der allgemeinen Formel I besteht darin, dass man eine substituierte Phenylessigsäure der oben angegebenen allgemeinen Formel II, in welcher   RX    und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat derselben mit einer   Ilydroxyverbindung    der oben angegebenen allgemeinen Formel III, in welcher   R2    und n die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt. Beispielsweise kocht man eine substituierte Phenylessigsäure der allgemeinen Formel II mit einer Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel III in einem mit Wasser azeotrop destillierenden Lösungsmittel von geeignetem Siedepunkt, wie z. B. Benzol, Toluol oder Xylol. vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, wie z.

  B. p Toluolsulfonsäure, am Wasserabscheider. Im weiteren kann man die genannten Ausgangsstoffe z. B. in Gegenwart eines Säurehalogenids, wie z. B.



  Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid oder Chlorsulfonsäure, in einem   Überschuss    an basischem Alkohol oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Methylenchlorid oder Chloroform, umsetzen. Als reaktionsfähige funktionelle Derivate von Säuren der allgemeinen Formel II kommen insbesondere deren niedere Alkylester in Frage, die aus den entsprechenden Säuren nach üblichen Methoden herstellbar sind. Diese niederen Alkylester werden in einem   Überschuss    an einer Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel III, in welcher   R2    durch Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe verkörpert ist, in Gegenwart eines Katalysators, z. B. des entsprechenden, in situ gebildeten Natriumalkoholats in An- oder Abwesenheit eines zusätzlichen Lösungsmittels, wie z. B.

  Toluol. derart unter teilweisem Rückfluss erhitzt, dass das freigesetzte   me-    dere Alkanol laufend aus dem Reaktionsgemisch entfernt wird. Weitere reaktionsfähige funktionelle Derivate von Säuren der allgemeinen Formel II sind z. B.



  deren Halogenide, insbesondere Chloride, und gemischte Anhydride, z. B. mit Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure. Diese Derivate werden vorzugsweise in situ in Gegenwart einer tertiären organischen Base, wie Pyridin, 2,6-Lutidin oder sym. Collidin, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Benzol, oder auch in Pyridin als alleinigem   Reaktionsmedium    mit Hilfe von Thionylchlorid bzw. den entsprechenden Säurechloriden hergestellt und im gleichen Medium mit den Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel III umgesetzt.

  Durch Erwärmen einer Säure der allgemeinen Formel II mit 1,1-Carbonyldiimidazol in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Benzol, bis zum Aufhören der Kohlendioxidentwicklung stellt man die 1-Imidazolide der betreffenden Säuren her, die anschliessend im gleichen Medium mit Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel III zu Estern der allgemeinen Formel I umgesetzt werden.



     Erfindungsgemässe    Arzneimittel für die weiter oben angegebenen Indikationen enthalten als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I in Kombination mit einem inerten Träger und gewünschtenfalls weiteren Zusatzstoffen. Die erfindungsgemässen Arzneimittel bestehen vorzugsweise aus   Doseneinheitsx    formen, die für die orale, rektale oder parenterale Verabreichung von täglichen Dosen von 20-500 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I an erwachsene Patienten oder entsprechend reduzierten Dosen an Kinder geeignet sind. Geeignete Doseneinheitsformen für die orale oder rektale Applikation, wie Dragees, Tabletten, Kapseln bzw. Suppositorien, enthalten vorzugsweise 5-100 mg einer Verbindung der allgemeinen For   mehl.   

 

   Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I.



  Die Temperaturen   sind    in   Celsiusgraden    angegeben.  



   Beispiel 1
7,3 g   2-[p-( 1 -Pyrryl)-phenylj-    buttersäure-methylester werden mit einer Lösung von 60 mg Natrium in 50 ml  Äthylenglykol und 50 ml Toluol versetzt. Das hetero gene Reaktionsgemisch wird unter heftigem Rühren während 22 Stunden an einer 20 cm langen Vigreux
Kolonne unter Rückfluss gekocht. Die Badtemperatur    (140-160 )    wird dabei so eingestellt, dass am oberen
Kolonnenende die Temperatur   60-90     beträgt. Die bei dieser Temperatur siedenden Anteile werden laufend langsam abdestilliert. Nach 22 Stunden wird die Badtemperatur auf 1800 erhöht, so dass das Toluol weitge hend abdestilliert.

  Das Natrium wird nun durch Zugabe von 0,95 ml 2,8-n. ätherischer Chlorwasserstofflösung neutralisiert und das Äthylenglykol bei   1200    Badtemperatur unter 10 Torr im Rotationsverdampfer abdestilliert. Der Eindampfrückstand wird in 150 ml Methylenchlorid aufgenommen und zweimal mit je 20 ml Eiswas ser gewaschen. Die Methylenchloridlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Methylenchlorid abgedampft und das verbleibende öl im Kugelrohr bei   210-240     Badtemperatur und 0,1 Torr destilliert. Man erhält den   2-[p-( 1 -Pyrryl)henyl]-buttersäure-    2-hydroxyäthylester als farbloses Öl, welches spontan kristallisiert und bei   46-49     schmilzt.



   Der als Ausgangsstoff verwendete   2-[p-(1 1-Pyrryl)-phenyl]uttersäure-    methylester wird wie folgt hergestellt: a) 179,0 g 2-(p-Aminophenyl)-buttersäure (Fourneau, Sandulesco, B1. [4], 452) und 132,0 g 2,5 Dimethoxy-tetrahydrofuran werden in 200 ml Eisessig 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch aus einem Ölbad, anfänglich unter 12 Torr und anschliessend unter Hochvakuum, destilliert.



  Die unter 0,5-1 Torr zwischen   180-200     übergehende Fraktion besteht aus roher   2-[p-(1 -Pyrryl)¯phenyl] -    buttersäure und kristallisiert im Laufe der Destillation, Smp.



     105-1100.    Durch Umkristallisation aus Benzol-Cyclohexan (1:1, 660 ml) unter Entfärbung mit Aktivkohle, Waschen der Kristalle mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch   (llOml)    und Trocknen während 15 Stunden bei 500 unter 0,5 Torr erhält man die reine   24p-(1-Pyrryl)    phenyl]-buttersäure   vomSmp.112-1130.   



   b) 11,5 g   2-[p-( 1 -Pyrryl)-phenyl]-    buttersäure werden in einer Lösung von 2 ml konz. Schwefelsäure in 65 ml Methanol 4 Stunden unter Rückfluss gekocht.



  Dann wird das Reaktionsgemisch auf   0     gekühlt und auf Eiswasser gegossen. Der in Kristallform ausgefallene, rohe   2-[pQ l-Pyrryl)-phenyl]-    buttersäure-methylester wird abfiltriert, mit eiskalter Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei
Raumtemperatur getrocknet. Nach Umkristallisation aus Methanol schmilzt er bei   56-580.   



   Beispiel 2
Analog Beispiel 1 wird aus 6,9 g   [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-    essigsäure-äthylester und 50 ml 2-Methoxyäthanol der   [p-( l -Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-    2-methoxyäthylester hergestellt, welcher bei   15F155 /0,06    Torr siedet; nD21  = 1,560.



   Ebenfalls analog Beispiel 1 erhält man aus 6,9 g   [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-    äthylester und 50 ml 1,3-Propandiol den   [p-( l -Pyrryl)-phenyl]-essigs äu re- 3-hydroxypropylester.   



  Nach Kugelrohrdestillation unter 0,1 Torr bei   180-220     Luftbadtemperatur wird der Ester an 100 g Kieselgel chromatographiert und mit   Benzol-Methanol    (4:1) eluiert. Der so erhaltene   [p-( 1 -Pyrryl)-phenyl]ssigs äure- 3-hydroxypropylester    schmilzt nach Umkristallisation aus Isopropanol bei   55-570.   



   Schliesslich erhält man analog Beispiel 1 ausgehend von6,9g   [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-    äthylester und 50 ml Äthylenglykol den [p-(   l -Pyrryl)-phenyl]essigsäure-    2-hydroxyäthylester, der durch Kristallisation aus Tetrachlorkohlenstoff Methanol und dann aus Tetrachlorkohlenstoff-Isopropanol gereinigt wird. Smp.84-85 .



   Der als Ausgangsstoff benötigte   [p-( 1-Pyrryl)-phenyl]-    essigsäure-äthylester wird wie folgt hergestellt: a)21,4g (p-Aminophenyl)-essigsäure äthylester [E. Ferber et al., Ber. 72, 839 (1939)], 15,9 g 2,5 Dimethoxytetrahydrofuran und 30 ml Eisessig werden eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird unter Wasserstrahlvakuum abdestilliert. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei der   [p-(1 -Pyrryl)-phenyl]-essigsäuret    äthylester bei   122-130 /0,02    Torr übergeht. Nach Umkristallisation aus Methanol schmilzt er bei   49-51".   



   Beispiel 3
Analog Beispiel 1 erhält man ausgehend von 7,3 g 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-propionsäure äthylester unter Verwendung von 50   ml    Athylenglykol den 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]propionsäure- 2-hydroxyäthylester, unter Verwendung von 50 ml 1,3-Propandiol den 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-propionsäure- 3 -hydroxypropylester,  unter Verwendung von 50   ml      2-Methoxyäthanol    den   2-[p-(1 -Fyrryl) -phenyU-propionsäur 2-methoxyäthylester   
Der als Ausgangsstoff benötigte   Äthylester    wird wie folgt hergestellt: a) Ein Gemisch von 980 [p-(1-Pyrryl)-phenyl]essigsäure-äthylester und 280 ml Diäthylcarbonat wird auf 800 erwärmt. Bei   75-800    wird eine Lösung von 10,0 g Natrium in 450 ml abs. Äthanol unter Rühren rasch zugetropft.



  Das Äthanol wird hierauf aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Durch allmähliches Erhöhen der Badtemperatur bis 2300 wird solange destilliert, bis die Dampftemperatur 1180 erreicht. Es werden nun noch 200 ml Diäthylcarbonat zugesetzt und abdestilliert, bis die Dampftemperatur 1200 erreicht. Der Kolbeninhalt wird in Eis abgekühlt und mit einer Mischung von 50 ml Eisessig und 800 ml Eiswasser neutralisiert. Das Gemisch wird zweimal mit je 400   ml    Äther extrahiert, die Ätherlösung mit 5   0/obiger    Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, worauf der [p-(1-Pyrryl)-phenyl] -malonsäurediäthylester auskristallisiert. Er wird abgenutscht und mit 50 ml eines Gemisches von Petroläther-Benzol   (2:1)    gewaschen und im Vakuum getrocknet.

  Man erhält den gevünschten Ester als hellbeige Kristalle vom Smp.



     76-810.    Bei der Kristallisation aus Methanol steigt der   Smp. auf 80-83 .   



   b) 2,0 g Natrium wird in 80   ml    abs. Äthanol gelöst.



  Die Lösung wird auf 500 erwärmt und mit einer ca.



  500 warmen Lösung von 24,0 g    [p-(1-Pyrryl)-phenyl] -malonsäure-    diäthylester in 60 ml abs. Äthanol versetzt. Das Gemisch wird eine halbe Stunde bei   40-50     gerührt und dann 16,0 g Methyljodid rasch zugetropft. Hierauf wird das Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht und danach nochmals mit 16,0 g Methyljodid versetzt. Nach weiterem Kochen unter Rückfluss   wäh-    rend 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, in 300 ml Äther aufgenommen und mit je 40 ml 10   0/obiger    Natriumbisulfitlö sung und Wasser gewaschen. Die Ätherlösung wird  über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein gelbes Öl zurückbleibt.

  Dieses wird mit 6,8 g Kali umhydroxid, gelöst in 100 ml Wasser, eine Stunde unter Rückfluss gekocht, wobei der monosubstituierte Malonsäurediäthylester (Ausgangsstoff) hydrolysiert wird, während das gewünschte Reaktionsprodukt unverändert bleibt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung zweimal mit je 200 ml Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser neutral gewaschen und einge dampft. Das zurückbleibende Öl kristallisiert spontan.



  Durch Umkristallisation aus Benzol-Petroläther erhält man Methyl-   [p1-Pyrryl)-phenyl]    malonsäure-diäthylester als farblose Kristalle vom Smp.   57-580.   



   c) 19,0 g   Methyl- [p -(1    -pyrryl)-phenyl]   -malonsäure-    diäthylester, 14,0 g Kaliumhydroxid, 50 ml Wasser und 150 ml n-Butanol werden unter Rühren 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wird bei ca. 12 Torr abgedampft und der Eindampfrückstand in 300 ml Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wird mit 150 ml Äther ausgeschüttelt und nach Filtration mit 2-n. Salzsäure auf pH 1-2 gebracht. Der feine, farblose Niederschlag wird abgenutscht und mit Wasser gewaschen. Die so als farblose Kristalle erhaltene   2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-propionsäure    schmilzt bei   168-1690.   



   d) 43,0 g 2-   [p-(1-Pyrryl)-phenyl]    -propionsäure werden mit einer Lösung von 8 ml konz. Schwefelsäure in 260 ml abs.   Äthanol    6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Äthanol wird dann im Wasserstrahlvakuum bei   30-40     Badtemperatur vorsichtig abdestilliert, der Eindampfrückstand in einen Liter Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung mit 100 ml Eiswasser und dann mit 100 ml 10   0/obiger    Kaliumbicarbonatlösung ausgeschüttelt. Die Methylenchloridphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl] -propionsäure äthylester destilliert unter 0,01 Torr bei   120-140     Luftbadtemperatur.



   Beispiel 4
Analog Beispiel 1 werden ausgehend von 8,3 g   2-[3-Chlor-4-(1-pyrryl)-phenyl]    propionsäure-äthylester mit 50 ml Äthylenglykol der   2-[3-Chlor-4-(1-pyrryl)-phenyl]-    propionsäure-2-hydroxyäthylester, mit 50 ml 1,3-Propandiol der   2-[3-Chlor-4-(1-pyrryl)-phenyl]    propionsäure-3   hydroxypropylester,    und mit 50 ml 2-Methoxyäthanol der   2-[3-Chlor-4-(1-pyrryl)-phenyl]    propionsäure-3 2-methoxyäthylester hergestellt.



   Der als Ausgangs stoff verwendete   Äthylester    wird wie folgt erhalten: a) 149,0 g p-(Acetamido)-phenylessigsäure [S.



  Gabriel, Chem. Ber. 15, 834, (1882)] werden in einer Mischung von 485 ml Eisessig,   165 mg    Wasser und 348 ml konz. Salzsäure suspendiert. Unter kräftigem Rühren lässt man bei   -5     eine Lösung von 32,3 g Natriumchlorat in 65 ml Wasser innerhalb einer Stunde zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird auf   0     gebracht und 15 Minuten gerührt. Dann werden 75 ml konz. Salzsäure zugefügt, die Lösung 2 Stunden unter Rückfluss gekocht und dann auf einem Wasserbad von    80"    unter 15 Torr zur Trockne eingedampft. Der Eindampfrückstand wird zur azeotropen Entfernung von restlichem Wasser mit 250 ml   Äthanol    heiss verrieben und mit ca. 750 ml Benzol versetzt und nochmals im Vakuum eingedampft. Der trockene, kristalline Rück stand wird mit einer Lösung von 60 ml konz. 

  Schwefelsäure in 1,5 Liter abs. Äthanol 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das   Äthanol    wird dann in einem Bad von   30     unter 15-20 Torr abdestilliert. Der Ein    dampfrückstand    wird mit einem Gemisch von gleichen   Teilen Eis und konz. Natronlauge auf pH 9-10 gebracht und mit 1,5 Liter Methylenchlorid extrahiert.



  Die Methylenchloridlösung wird mit 100 ml Eiswasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrückstand wird über eine 10 cm lange Vigreux-Kolonne fraktioniert und der bei   110-115 /0,001    Torr siedende (4-Amino-3-chlor-phenyl)-essigsäure äthylester (83 g) abgetrennt.



   b) 55,5 g (4-Amino-3-chlor-phenyl)-essigsäure äthylester, 500   ml    Eisessig und 34,3 g 2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran werden 40 Minuten unter Rückfluss gekocht.



  Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird bei vermindertem Druck eingedampft, zuletzt unter 10 Torr bei   70"    Badtemperatur. Das verbleibende schwarze Öl wird im Kugelrohr destilliert. Es siedet unter 0,01 Torr bei   120-130     Luftbadtemperatur. Der erhaltene [3-Chlor   4-(l-pyrryl)-phenyl]-    essigsäure-äthylester kristallisiert nach längerem Stehen oder auf Animpfen.



  Eine aus Ligroin (Siedebereich   80-95 )    umkristallisierte Probe schmilzt bei   36-37 .   



   c) Ein Gemisch von 62,0 g   [3-Chlor-4-(l-pyrryl)-    phenyl] -essigsäure-äthylester, 200 ml Toluol und 260 ml Diäthylcarbonat wird auf   70"    erwärmt. Bei   75-800    wird eine Lösung von 5,6 g Natrium in 200 ml abs. Äthanol unter Rühren rasch zugetropft. Das   Äthanol    wird hierauf aus dem Reaktionsgemisch ab destilliert. Durch allmähliches Erhöhen der Badtemperatur bis   230     wird solange destilliert, bis die Dampftemperatur 1150 erreicht. Es werden nun noch 200 ml Diäthylcarbonat zugetropft und gleichzeitig abdestilliert, bis die Dampftemperatur   1200    erreicht. Der Kolbeninhalt wird in Eis abgekühlt und mit einer Mischung von 40 ml Eisessig und 400 ml Eiswasser neutralisiert.

  Das Gemisch wird zweimal mit je 400 ml Äther extrahiert, die   Atherlösung    mit 5   0/obiger    Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, worauf ca. 80 g roher [3 -Chlor-4-(1-pyrryl)-phenyl] malonsäure-diäthylester erhalten werden. Er siedet bei der Destillation im Kugelrohr unter 0,01 Torr bei   140-1450    Badtemperatur. (Ausbeute 72,0 g).



   d) 5,1 g Natrium werden in 120 ml abs. Äthanol gelöst. Die Lösung wird auf 500 erwärmt und mit einer   ca. 50"    warmen Lösung von 68,0 g   [3-Chlor-4-(1 pyrryl) -phenyl]-malonsäure    diäthylester in 120 ml abs.   Athanol    versetzt. Das Gemisch wird eine halbe Stunde bei   20-300    gerührt und dann 33,0 g Methyljodid rasch zugetropft. Hierauf wird das Reaktionsgemisch 1,5 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht und danach nochmals mit 11,0 g Methyljodid versetzt.

  Nach weiterem Kochen unter Rückfluss während einer halben Stunde wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, in   400 ml    Äther aufgenommen und mit je 60 ml Wasser, 10   0/obiger    Natriumbisulfitlösung und 20   0/obiger    Kaliumbicarbonatlösung gewaschen. Die   Atherlösung    wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein gelbes Öl zurückbleibt (66 g). Der [3-Chlor-4-(1 -pyrryl)-phenyl] -methylmalonsäure-diäthylester wird im Kugelrohr destilliert. Er siedet unter 0,02 Torr bei   130-1400    Luftbadtemperatur;   n,21    = 1,544 (Ausb.



  60,2 g).



   e) 52,5 g [3 -Chlor-4-(1-pyrryl)-phenyl] -methylmalonsäure-diäthylester, 33,6 g Kaliumhydroxid, 120 ml Wasser und 400 ml n-Butanol werden unter starkem Rühren 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird bei ca. 12 Torr abgedampft und der Eindampfrückstand in   300ml    Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wird mit 150 ml Äther ausgeschüttelt und nach Filtration mit konz. Salzsäure auf pH 1-2 gebracht. Das sich abscheidende Öl wird zweimal mit je 200 ml Äther extrahiert, der   Ätherextrakt    mit   50ml    Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Das verbleibende Öl wird im Kugelrohr bei   160-175     Badtemperatur unter 0,01 Torr destilliert. Man erhält 34,2 g ölige   2-[3-Chlor-4-(1-pyrryl)-phenyl]    propionsäure.



  Diese kann als solche verestert werden. Nach Lösen in Äther und Abkühlen entstehen allmählich Kristalle vom Smp.   73-76 .    Durch Umkristallisation   ausAthylacetat    steigt der Smp. der Säure auf   78-80 .   



   f) 30,0 g rohe 2-[3   -Chlor4-(1-pyrryl)phenyl]    propionsäure werden mit   300 mol    abs. Äthanol und   4,5 mol    konz.



  Schwefelsäure 20 Stunden unter Rückfluss gekocht.



  Das Reaktionsgemisch wird bei   30-400    Badtemperatur im Wasserstrahlvakuum eingedampft und in einen Liter Methylenchlorid aufgenommen. Die Methylen   chloridlösung    wird mit 100 ml Eiswasser und dann mit 50 ml gesättigter Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der verbleibende   2- [3-Chlor-4-)    1-pyrryl)-phenyl] propionsäure-äthylester wird im Kugelrohr unter 0,03 Torr und bei   130-140       Luftbadtemperatur destilliert; n,21 = 1,5565.   



   Beispiel 5
Analog Beispiel 1 erhält man ausgehend von 7,9 g   [3-Chlor-4-(1-pyrryl)-phenyl]    essigsäure-äthylester [vgl. Beispiel 4a und b] mit 50 ml Äthylenglykol den   [3-Chlor-4-(1    -pyrryl)-phenyl] essigsäure-2-hydroxyäthylester, mit 50 ml 1,3-Propandiol den   [3-Chlor-4-(1-pyrryl)-phenyl]    essigsäure-3-hydroxypropylester, und mit 50 ml 2-Methoxyäthanol den   [3-Chlor-4-(1-pyrryl)-phenyl]    essigsäure-2-methoxyäthylester.



   Beispiel 6
Analog Beispiel 1 werden ausgehend von 8,7 g     2-[3-Chlor-4-(1-pyrryl)-phenyl]    buttersäure-äthylester unter Verwendung von 50 ml Athylenglykol der   2-[3-Chlor-4-(1-pyrryl)-phenyl]-    buttersäure-2-hydroxyäthylester, unter Verwendung von 50 ml 1,3-Propandiol der   2-[3-Chlor-4-(1-pyrryl)-phenyl]    -buttersäure3-hy droxypropylester, und unter Verwendung von   50ml    2-Methoxyäthanol der   2-[3-Chlor-4-(1-pyrryl)-phenyl] -buttersäure    2-methoxyäthylester hergestellt.



  Der als Ausgangsstoff benötigte Äthylester wird wie folgt erhalten:    a) 31,0g 2-(p-Acetamido-phenyl)-buttersäure    (B.   Samdahl    und B. Berg, Bull. Soc. Chim. France 1951, 94) werden in einer Mischung von 60 ml Essigsäure und 65 ml konz. Salzsäure suspendiert. Eine Lösung von 6,2 g Natriumchlorat in   7,5 ml    Wasser wird unter kräftigem Rühren bei   -10"    innerhalb 45 Minuten zugetropft. Die erhaltene Suspension wird auf   0     erwärmt und 15 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Dann fügt man 45 ml konz. Salzsäure zu und kocht die Mischung 2 Stunden unter Rückfluss. Die klare Reaktionslösung wird auf dem Wasserbad (1000) unter 10 Torr zur Trockene eingedampft.

  Der kristalline Rückstand wird, soweit möglich, in 125 ml Wasser gelöst, etwas feste, unlösliche Substanz durch Filtration abgetrennt und das Filtergut zweimal mit je 15- ml Wasser gewaschen. Filtrat und Waschwasser werden vereinigt und durch Zusatz von 3-n. Natriumhydroxidlösung   (ca.    62 ml) auf pH 1,9 gebracht. Der entstandene,   helibraune    Niederschlag wird abfiltriert, zweimal mit je 25   ml    Wasser gewaschen und bei   80     getrocknet, wobei man 24,8 g rohe   2-(4-Aminò-3-chlorphenyl)-    buttersäure vom Smp.   112-113"    erhält. Diese kann direkt weiter umgesetzt werden. Durch Umkristallisation aus Cyclohexan-Benzol und dann aus Methanol Wasser erhält man analysenreine Substanz vom Smp.



     115-1160.   



   b) 24,8 g   2-(4-Amino-3-chlorphenyl)-buttersäure    vom Smp.   112-113    (siehe oben) und 15,3 g 2,5 Dimethoxyfuran werden in 35 ml Essigsäure 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 500 ml   Ather    und 150 ml 2-n. Salzsäure versetzt. Die Mischung wird gut geschüttelt und dann von etwas harzigen Nebenprodukten abdekantiert. Die   Atherlö-    sung wird abgetrennt, zweimal mit je 50 ml 1-n. Salzsäure gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei die 2-[3-Chlor-4-(1 -pyrryl)-phenyl]buttersäure vom Kp.   164 /0,1    Torr,   nD25    = 1,5976, erhalten wird.



  Die Substanz kristallisiert beim Stehen, Smp.   68-74 ;    nach Umkristallisation aus   Cyclohexan-Benzol      (20:1)    Smp.   75-760.    Die Ehrlich-Reaktion ist positiv.



   c)26,4g 2-[3-Chlor-4-(1-pyrryl)-phenyl] buttersäure werden mit einer Lösung von 5 ml konz. Schwefelsäure in 150 ml abs. Äthanol 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Äthanol wird dann im Wasserstrahlvakuum bei   30400    Badtemperatur vorsichtig abdestilliert, der Eindampfrückstand in einem Liter Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung mit 100 ml Eiswasser und dann mit 100 ml 10   0/obiger      Kaliu,mbicarbo-    natlösung ausgeschüttelt. Die Methylenchloridphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der 2-   [3-Chlor-4-(1-pyrryl)-phenyl]-    buttersäure-äthylester destilliert im Kugelrohr unter 0,01 Torr bei   1800    Luftbadtemperatur;   nD2t    = 1,551.



   Beispiel 7
5,0 g Natriumsalz der 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]buttersäure werden in 50 ml Dimethylsulfoxid bei   60-70     unter Rühren gelöst. Dann werden 4,2 g   3-Brom-1ropanol    zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei   55-600    gerührt. Die homogene Lösung wird hierauf unter 10 Torr bei ca.   100"    Badtemperatur im Rotationsverdampfer eingedampft. Der Eindampftrückstand wird in 100 ml Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung zweimal mit je 30 ml Wasser durchgeschüttelt.



  Dann wird die Methylenchloridlösung über Natriumsulfat getrocknet und eingegedampft, wobei der   2-[p-(l-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure- 3-hydroxypropylester    als dunkelgelbes Öl zurückbleibt. Er lässt sich im Kugelrohr unter 0,01 Torr- bei   240-250a    Luftbadtemperatur destillieren, wobei eine gewisse Zersetzung zu beobachten ist.



   Das als Ausgangsstoff benötigte Natriumsalz wird wie folgt hergestellt a) 11,5 g   2-[p-(1 -Pyrryi)-phenyi]-buttersäure    [vgl. Beispiel 2   a)]    werden mit einer Lösung von 2,0 g Natriumhydroxyd in ca. 200 ml Wasser gerührt, bis die Säure in Lösung gegangen ist. Die Lösung wird klar filtriert und im Rotationsverdampfer und unter 12 Torr eingedampft. Das so erhaltene, kristalline Natriumsalz wird 8 Stunden bei   90"    unter 100 Torr getrocknet. Es kann direkt für die weitere Umsetzung verwendet werden. Nach Umkristallisation aus Isopropanol-Wasser schmilzt das Natriumsalz der   2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure    bei   271-2740.   

 

   Beispiel 8
Analog Beispiel 7 erhält man unter Verwendung von 4,5 g Natriumsalz der   [p-(1 -Pyrryl)-phenyl] -essigs äure    den   [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-    3-hydroxypropylester.



  Der rohe Ester wird durch Hochvakuumdestillation im Kugelrohr vorgereinigt. Durch weitere Aufarbeitung, wie im Nachsatz zu Beispiel 1 angegeben, erhält man Reinsubstanz vom Smp.   55-570    (aus Isopropanol).



   Das als Ausgangsstoff benötigte Natriumsalz erhält  man analog Beispiel 7 a) aus der entsprechenden Säure, die wie folgt hergestellt wird:    a) 30,2 g    (p-Aminophenyl)-essigsäure (Radziszewski, Ber. 2, 209; Bedson, J. Chem. Soc. 37, 92) und 26,4 g Dimethoxy-tetrahydrofuran werden in 40 ml Eisessig 30 Minuten unter Rückfluss gekocht.



  Nach dem Erkalten wird die Reaktionslösung in 160 ml Wasser gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und 15 Stunden bei   70     getrocknet. Das entstandene, braune Pulver wird in einem Soxhlet-Apparat mit Benzol extrahiert. Beim Eindampfen des Extraktes erhält man die   [p-(1-Pyrryl)-phenyl] -essigsäure    vom Smp.   180-182     und positiver Ehrlich-Reaktion.

 

   Beispiel 9
Unter Verwendung von 5,4 g Natriumsalz der 2-[3-Chlor-4-(1 -pyrryl)-phenyl]propionsäure erhält man analog Beispiel 7 den   2-[3-Chlor-4-(llpyrryl)-phenyl]    -propionsäure   3-hydroxypropylester,    der durch Hochvakuumdestillation im Kugelrohr gereinigt wird.



   Das als Ausgangsstoff benötigte Natriumsalz wird analog Beispiel 7 a) aus der entsprechenden gemäss Beispiel 4 a) bis e) erhaltenen, freien Säure, hergestellt.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von neuen Estern substituierter Phenylessigsäuren entsprechend der allgemeinen Formel I, EMI7.1 in welcher Rl Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R2 Wasserstoff oder ein Halogenatom bis Atomnummer 35, R3 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkanoylgruppe und n 2 oder 3 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Salz oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat derselben einer substituierten Phenylessigsäure der allgemeinen Formel II, EMI7.2 in welcher RX und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel III, oder mit einem reaktionsfähigen Ester einer solchen EMI7.3 in welcher R3 und n die in Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt
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