CH500202A

CH500202A - Verfahren zur Herstellung von Chinazolinderivaten

Info

Publication number: CH500202A
Application number: CH575270A
Authority: CH
Inventors: Francis Field George; Henryk Sternbach Leo
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1966-12-12
Filing date: 1967-11-22
Publication date: 1970-12-15

Description

Verfahren zur Herstellung von Chinazolinderivaten
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Chinazolinderivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R1 und R2 Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Nitro, Trifluormethyl, Cyan oder Alkylthio, R5 Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Dihalogenalkyl, Trihalogenalkyl, prim.-, sec. -, oder tert.-Aminoalkyl, Phenyl, Phenylalkyl oder Aza-cycloalkyl-alkyl, R6 Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Dihalogenalkyl, Trihalogenalkyl, prim. -sec.- oder -tert.

-Aminoalkyl oder Aza-cycloalkyl -alkyl oder R5 und R6 zusammen Alkylen, Aza-alkylen oder N-Alkyl-aza-alkylen und B Phenyl, substituiertes Phenyl, Pyridyl oder substituiertes Pyridyl bedeuten oder von 3-Desoxyderivaten und Säureadditionssalzen solcher Verbindungen, wobei sich die Alkylgruppen auf geradkettige und verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffe mit 1-7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl und dgl. beziehen. Der Ausdruck Halogen , Halogenid usw. bezieht sich auf alle vier Halogene, d.h. Brom, Chlor, Fluor und Jod. Der Ausdruck Halogenalkyl bezeichnet eine Alkylgruppe in welcher ein Wasserstoffatom durch ein Halogenatom ersetzt ist. Falls mehr als ein Halogenatom vorhanden ist, können es die gleichen oder verschiedene Halogenatome sein.

Wenn die Gruppe R1, R2, R5 oder R eine Ha
2 logen-haltige Gruppe bedeutet, dann sind Brom oder Chlor bevorzugt. Falls die Gruppe R5 oder R6 Halogenalkyl oder Dihalogenalkyl bedeutet, so sind Isc-Mono -halogenalkyl, x,oc-Dihalogenalkyl und a,;a,a-rTrihalogen- alkyl, wie ,x-Mono-chlormethyl, x,-Dichlormethyl, os,oc,- s-Trichlormethyl und dgl. bevorzugt. Die Aminoalkylgruppen umfassen unsubstituierte und auch mono- und disubstituierte Aminoalkylgruppen, vorzugsweise Monoalkyl und Dialkylaminoalkylgruppen. Der Ausdruck Aza-cycloalkyl-alkyl umfasst gesättigte stickstoffhaltige heterocyclische Gruppen, z.B. 5- oder 6-gliedrige Ringe, wie z.B. Pyrrolidinyl oder Piperidyl.

Der niedere Alkylenrest für Rr und R6 zusammengenommen umfasst geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste, welche zusammen mit dem Kohlenstoffatom in 2-Stellung der Formel I einen Cycloalkylrest bilden, z.B. Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dgl. Ähnlich bedeutet der Rest Aza-alkylen oder N-Alkyl-aza-alkylen für Rr und R6 zusammengenommen eine Gruppe, welche zusammen mit dem Kohlenstoffatom in 2-Stellung der Formel I einen gesättigten, stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring, wie Pyperidin oder einen solchen heterocyclischen Ring in welchem das Heterostickstoffatom mit einer Alk-ylgruppe substituiert ist, bildet.

Der Ausdruck substituiertes Phenyl bezeichnet eine Phenylgruppe in welcher mindestens ein Wasserstoffatom vorzugsweise durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Nitro, Trifluormethyl, Cyan oder Alkylthio ersetzt ist. Bevorzugte Phenylgruppen sind unsubstituierte und ortho-substituierte Phenylgruppen. Der Ausdruck Pyridyl und substituiertes Pyridyl bezeichnet z.B. 2-, 3- und 4-Pyridylgruppen (2-Pyridyl ist bevorzugt) sowie Pyridylgruppen die mit Halogen, Alkyl, niederem Alkoxy, Nitro, Trifluormethyl, Cyan oder Alkylthio substituiert sind.

4-Pyridylverbindungen der Formel I sind aus der Literatur nicht bekannt und stellen daher neue Verbindungen dar.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Keton der Formel
EMI2.1
worin Rl, R2 und B die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel
EMI2.2
worin R5 und RG die vorstehend angebene Bedeutung haben und X eine Imino- oder Hydroxyliminogruppe bedeutet, umsetzt.

Die N-Oxyde der Formel I werden also, wie gesagt, durch Kondensation eines Oxims der Formel
EMI2.3
worin R5 und RG obige Bedeutung haben, mit einem Keton der Formel II vorzugsweise in Gegenwart einer Säure hergestellt. In ähnlicher Weise werden die 3-Desoxyderivate der Formel I durch Kondensation eines Imins der Formel
EMI2.4
worin R, und R6 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Keton der Formel II, vorzugsweise in Gegenwart einer Säure, hergestellt. Die Oxime der Formel Hic und die Imine der Formel Ilib sind bekannte Ausgangsmaterialien oder Analoga bekannter Ausgangsmaterialien deren Herstellung jedem Fachmann geläufig ist.

Für die obige Kondensation geeignete Säuren sind schwache organische Säuren im Falle der Iminkondensation und starte Mineralsäuren im Falle der Oximkondensation. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt, es können jedoch auch Temperaturen oberhalb oder unterhalb Raumtemperatur angewendet werden. Geeignete Temperaturen sind zwischen 0 und 150 C. Die Reaktion kann in einem organischen Lösungsmittel oder erwünschtenfalls in einem wässrigen Medium durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol und dgl. Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und dgl. Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran und dgl.

Derivate von Verbindungen der Fomel I, bei denen das Wasserstoffatom, in 1-Stellung durch Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkyl-alkyl ersetzt ist, können aus den erhaltenen Verbindungen der Formel I durch übliche Alkylierungsmethoden hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel I kann z.B. durch Umsetzung mit einem Alkylhalogenid (vorzugsweise einem Bromid oder Jodid) in Gegenwart einer starken Base, wie Kaliumoder Natriumalkoxyd oder -hydrid, alkyliert werden.

Andere Alkylierungsmittel, wie z.B. Dialkylsulfate, können ebenso verwendet werden.

Die 3-Desoxyderivate der Formel I können ausserdem auch durch Reduktion aus den entsprechenden N-Oxyden der Formel I erhalten werden. Die Reduktion kann leicht durch Behandlung des geeigneten N-Oxyds mit Phosphortrihalogenid, z.B. Phosphortrichlorid, Phosphortribromid und dgl., oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie Raney-Nickel, erreicht werden.

Verbindungen der Formel I bilden Säureadditionssalze. Sie bilden z.B. pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze mit pharmazeutisch anwendbaren organischen oder anorganischen Säuren, wie Essigsäure, Succinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Maleinsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und dgl. Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I, die nicht pharmazeutisch anwendbar sind, können entweder in die freie Base oder in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz durch übliche Methoden, z.B. durch Neutralisation und erwünschtenfalls durch darauffolgende Reaktion mit einer pharmazeutisch anwendbaren Säure umgewandelt werden.

Die 4-Phenylchinazolinderivate der Formel I sowie deren 3-Desoxyderivate sind pharmazeutisch wertvolle Verbindungen. Sie sinn z.B. antikonvulsiv und anorektisch wirksam. Die neuen 4-Pyridylchinazolinverbindungen der Formel I, deren 3-Desoxyderivate und pharmazeutisch anwendbare Salze sind analgetisch wirksam, sie eignen sich besonders als Entzündungshemmer.

Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen können weiter mit üblichen pharmazeutischen festen oder flüssigen Trägermaterialien kombiniert werden.

Weiter stellen Verbindungen der Formel I wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung bekannter pharmazeutisch wirksamer Benzodiazepinderivate dar. Verbindungen der Formel I können z.B. nach bekannten Methoden via Ringerweiterung durch Behandlung mit einer Base in Benzodiazepine und Benzodiazepin-N-oxyde übergeführt werden. Ein 1,2-Dihydrochinazolin der Formel I, z.B. 6-Chlor-2-dichlormethyl- l,2-dihydro-4-phe- nylchinazolin-3-oxyd ergibt z.B. nach Behandlung mit Ammoniak oder einem primären Amin, z.B. einem niederen Alkylamin, ein entsprechendes Benzodiazepin -N-oxyd, z.B. 7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl-3H- 1,4- -benzodiazepin-4-oxyd.

Ausserdem sind Verbindungen der Formel I wichtige Zwischenprodukte bei der Herstellung von -Oximen von 2-Aminobenzophenonen und 2-Aminobenzoylpyridinen. Diese ,3-Oxime stellen eine wichtige Klasse von Ausgangsmaterialien zur Herstellung von bekannten 5-Pyridyl- und 5-Phenyl-1,3-dihy dro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyden dar. Die -Oxime werden durch saure Hydrolyse von Verbindungen der Formel I hergestellt.

In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in OC angegeben.

Beispiel I
Eine Mischung von 4,35 g (63 mMol) Hydroxylamin -hydrochlorid, 1,88 g (63 mMol) Paraformaldehyd und 40 ml Pyridin werden auf einem Wasserbad erhitzt bis man eine klare Lösung erhält. Zu dieser Mischung werden 17,8 g (50 mMol) 2-(2'-Amino-3',5'-dibrombenzoyl) -pyridin gegeben und die Lösung 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen.

Nach Verdünnen der Reak tionsmischung mit 200 ml Wasser erhält man einen Niederschlag von 6,8-Dibrom- 1 ,2-dihydro-4-(2'-pyridyl)-chi- nazolin-3-oxyd vom Schmelzpunkt 190-1930. Nach Umkristallisation aus Tetrahydrofuran/Hexan erhält man gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 217-2190. In analoger Weise kann 6-Brom- 1 ,2-dihydro-4-(2'-pyridyl)-chinazo- lin-3-oxyd, gelbe Prismen aus Äthylacetat vom Schmelzpunkt 125-129 , hergestellt werden.

Beispiel 2
Eine Lösung von 23,1 g (100 mMol) 2-Amino-5-chlor -benzophenon, 8,8 g (120 mMol) Acetonoxim, 7,0 ml (50 mMol) 7,2 n Salzsäure in Äthanol und 200 ml Äthanol werden 18 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur gekühlt, mit einer berechneten Menge von 1 0%iger wässriger Natriumcarbonatlösung neutralisiet, mit gleichem Volumen Wasser verdünnt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert.

Die Methylenchloridextrakte werden vereint, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Man erhält ein bernsteinfarbenes öl das in Methylenchlorid aufgenommen wird und durch Aluminiumoxyd (Neutralitätsgrad I) geschickt wird. Man eluiert mit 2,0 Liter Methylenchlorid und konzentriert die Eluate in Vakuum, wobei man 6-Chlor-1,2-dihydro-2,2-dimethyl -4-phenyl-chinazolin-3-oxyd als gelben Niederschlag vom Schmelzpunkt 185-2050 erhält. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Aceton erhält man gelbe Stäbchen vom Schmelzpunkt 220-2250.

Beispiel 3
Eine Mischung von 4,35 g (62,5 mMol) Hydroxylamin-hydrochlorid, 1,88 g (62,5 mMol) Paraformaldehyd und 30 ml Pyridin werden auf einem Wasserbad erhitzt bis man eine klare Lösung erhält. Zu dieser Lösung werden 13 g (50 mMol) 2-Amino-2'-fluor-5-nitrobenzophenon gegeben und die Mischung 4 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach der Verdünnung mit Wasser auf 125 ml erhält man einen Niederschlag der aus Tetrahydrofuran/Äther umkristallisiert wird und 4-(2'-Fluor phenyl)- 1 ,2-dihydro-6-nitro-chinazolin-3-oxyd als gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 211-2140 gibt.

Beispiel 4
Eine Mischung von 0,9 g (30 mMol) Paraformaldehyd, 2,08 g (30 mMol) Hydroxylamin-hydrochlorid und 25 ml Pyridin werden auf einem Wasserbad erhitzt bis man eine klare Lösung erhält. Zu dieser Lösung werden 7,25 g (25 mMol) 2-Amino-5-brom-4'-methyl-benzophenon gegeben und die Reaktionsmischung 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Zugabe von 150 ml Wasser erhält man einen Niederschlag, der gesammelt und mit Äther gewaschen 6-Brom-1,2-dihydro -4-(4'-methylphenyl)-chinazolin- 3- oxyd vom Schmelzpunkt 155-158 (Zers.) ergibt. Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 169-172 .

Beispiel 5
Eine Mischung von 4,35 g (62,5 mMol) Hydroxylamin-hydrochlorid, 1,88 g (62,5 mMol) Paraformaldehyd und 30 ml Pyridin werden auf einem Wasserbad erhitzt bis man eine klare Lösung erhält. Zu dieser Lösung werden 13,3 g (50 mMol) 2-Amino-5,4'-dichlor-benzophenon gegeben und die Reaktionsmischung 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Verdünnen mit 175 ml Wasser erhält man einen Niederschlag vom
Schmelzpunkt 120-125 (Zers.) der aus Äthylacetat umkristallisiert 6-Chlor- 1 ,2-dihydro-4-(4'-chlorphenyl)- chinazolin-3-oxyd vom Schmelzpunkt 160-163 gibt. Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 162-165 .

Beispiel 6
Eine Mischung von 1,88 g (63 mMol) Paraformaldehyd und 4,35 g (63 mMol) Hydroxylamin-hydrochlorid werden in 100 ml heissem Äthanol gelöst. Zu dieser Lösung werden 12,6 g (50 mMol) 2-Amino-5-chlor-2'-fluor -benzophenon gegeben und die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Diese Lösung wird mit 10%iger Natriumbicarbonatlösung alkalisch gestellt, mit 300 ml Wasser verdünnt und mit 400 ml Methylenchlorid in zwei Portionen gewaschen. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum (30 mm Hg) eingeengt. Der Rückstand wird aus Äther kristallisiert und gibt 6-Chlor-1,2-dihydro-4-(2'-fluorphenyl) -chinazolin-3-oxyd. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat/Hexan erhält man gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 149-152 .

Beispiel 7
Eine Mischung von 1,5 g (50 mMol) Paraformaldehyd und 3,45 g (50 mMol) Hydroxylamin-hydrochlorid werden in 50 ml Äthanol gelöst. Zu dieser Lösung werden 10,55 g (50 mMol) 2-Amino-5-methyl-benzophenon gegeben und die Lösung 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wird mit 1 0%iger Natriumcarbonatlösung neutralisiert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 250 ml Methylenchlorid gelöst und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die Methylenchloridlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum (30 mm Hg) eingeengt.

Der Rückstand wird aus Äther kristallisiert und gibt 1,2-Dihydro-6-methyl-4-phenyl-chinazolin 3-oxyd vom Schmelzpunkt 140-147 . Nach Umkristallisation aus Chloroform/Hexan erhält man gelbe Blättchen vom Schmelzpunka 157-160 .

Beispiel 8
Eine Mischung von 2,08 g (30 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid, 0,9 g (30 mMol) Paraformaldehyd und 25 ml Pyridin werden auf einem Wasserbad erhitzt bis man eine klare Lösung erhält. Zu dieser Mischung werden 6,66 g (25 mMol) 2-Amino-2',5-dichlor-benzophenon gegeben und die Lösung 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum (30 mm Hg) zu einem dicken öl eingedampft und 6-Chlor-4-(2' -chlorphenyl)- 1 ,2-dihydro- chinazolin-3 -oxyd vom Schmelzpunkt 168-175 wird aus einer Mischung von Wasser und Äther erhalten. Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 188-190 .

Beispiel 9
Eine Mischung von 21,1 g (0,1 Mol) 2-Amino-5 -chlor-benzophenon, 12,8 g (0,1 Mol) rohem Dichloracetaldehydoxim, 16,7 ml (0,1 Mol) 6n äthanolischer Salzsäure und 200 ml Äthanol werden über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man neutralisiert mit 1 0%Der Natriumcarbonatlösung, verdünnt mit 300 ml Wasser und extrahiert dreimal mit 250 ml Methylenchlorid.

Die Methylenchloridextrakte werden vereint, mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft wobei man 35,5 g eines orangen öls erhält. Nach Kristallisation dieses Öls aus Äther erhält man 4,3 g rohes 6-Chlor-2-dichlormethyl-1,2-dihydro-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd vom Schmelzpunkt 189 1910 Durch Umkristallisation aus Tetrahydrofuran/ Wasser erhält man ein reines Produkt vom Schmelzpunkt 203-2060.

Claims

PATENTANSPRÜCHE

I. Verfahren zur Herstellung von Chinazolinderivaten der allgemeinen Formel EMI4.1 worin R1 und R2 Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Nitro, Trifluormethyl, Cyan oder Alkylthio, R3 Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Dihalogenalkyl, Trihalogenalkyl, prim.-, sec.- oder tert.- Aminoalkyl, Phenyl, Phenylalkyl oder Aza-cycloalkyl-alkyl, R6 Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Dihalogenalkyl, Trihalogenalkyl, prim.

- sec.- oder tert.- Aminoalkyl oder Aza-cycloalkyl-alkyl oder R5 und R6 zusammen Alkylen, Aza-alkylen oder N-Alkyl-aza-alkylen und B Phenyl, substituiertes Phenyl, Pyridyl oder substituiertes Pyridyl bedeuten und wobei Alkylgruppen bis zu 7 Kohlenstoffatome enthalten, oder von entsprechenden 3-Desoxyden, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Keton der Formel EMI4.2 mit einer Verbindung der Formel EMI4.3 worin X eine Imino- oder Hydroxyliminogruppe bedeutet, umsetzt.

II. Verwendung von gemäss Patentanspruch I hergestellten Chinazolin-3-oxyden zur Herstellung von entsprechenden 3-Desoxyden durch Desoxydafion.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz überführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Keton der Formel EMI4.4 worin R3 Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Nitro, Trifluormethyl, Cyan oder Alkylthio bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Keton der allgemeinen Formel EMI4.5 worin R3 die im Unteranspruch 2 angegebene Bedeutung hat, als Ausgangsmaterial verwendet.

4. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart einer Säure durchgeführt wird.

5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung mittels einer einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-alkylrest abgebenden Verbindung N1- substituiert.

6. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 5-Halogen-2-amino-benzophenon als Ausgangsmaterial verwendet.

7. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Chlor-2-amino-benzophenon als Ausgangsmaterial verwendet.

8. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Amino-5-halogen-benzoylpyridin als Ausgangsmaterial verwendet.

9. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(2'-Amino-3',5'-dibrom-benzoyl)-pyridin mit Formaldoxim umsetzt.

10. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man die Desoxydation mit einem Phosphortrihalogenid oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators durchführt.