CH513888A - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten    Die Erfindung betrifft ein     Verfahren    zur Herstel  lung von Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen  Formel  
EMI0001.0001     
    worin R1 -CnH2n Halogen, R2 Wasserstoff oder mit bis  zu 7 C-Atomen, R3 Wasserstoff,     Halogen,Trifluorme-            thyl    oder Nitro und R4 Wasserstoff, Halogen,     Trifluor-          methyl,    Nitro oder Alkylthio bedeuten und n eine  ganze Zahl von 2-7 ist.  



  Die Erfindung betrifft auch die Herstellung von  Säureadditionssalzen dieser Verbindungen.  



  Der Ausdruck Alkyl in dieser Beschreibung bezieht  sich auf geradkettige und verzweigte Alkylreste mit  maximal 7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl,     Pro-          pyl,    Isopropyl und dgl. Die Gruppe -CnH2n- bezieht  sich auf gerad- und verzweigtkettige niedere Alkylen  gruppen, die 2-7 Kohlenstoffatome zwischen dem  Stickstoff- und Halogenatom enthalten, die sie verbin  den, wie z. B. Äthylen, Propylen und dgl.  



  Der Ausdruck Halogen umfasst alle vier Halogene.  Das Verfahren gemäss der vorliegenden     Erfindung     ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung  der allgemeinen Formel  
EMI0001.0009     
    worin R1, R2, R3 und R4 die vorstehend angegebene  Bedeutung haben, desoxydiert. Erwünschtenfalls wird  das erhaltene Produkt in ein Säureadditions-Salz über  geführt.  



  Die Abspaltung des Sauerstoffatoms in 4-Stellung  der Verbindung gemäss Formel II kann z. B. durch       Hydrierung    in Anwesenheit eines geeigneten     Hydrier-          katalysators,    wie Raney-Nickel, oder durch Behand  lung mit einem Reduktionsmittel, z. B. einem     Phos-          phortrihalogenid,    wie Phosphortrichlorid erfolgen.  



  Verbindungen der Formel II können durch Umset  zung eines entsprechenden in 1-Stellung     unsubstituier-          ten    Derivates reit einem Halogenid der Formel  1-Natrium-Derivat um, z.B. durch Behandlung mit    X-CnH2n-Y III    worin X und Y identische oder verschiedene Halogen  atome bedeuten (z. B. Chlor, Brom oder Jod) und n  obige Bedeutung hat, hergestellt werden.  



  Man wandelt dabei zweckmässigerweise das in  1-Stellung unsubstituierte Benzodiazepin zuerst in das  um, z. B. durch Behandlung mit  Natriummethoxyd, Natriumhydrid o. dgl, bevor man  die Verbindung mit einem Dihalogenid der Formel       X--CnHgss    Y zur     Umsetzung        bringt.    Man arbeitet       zweckmässigerweise    in einem     inerten    organischen      Lösungsmittel unter Verwendung eines oder mehrerer  der folgenden Lösungsmittel: Methanol, Äthanol,  Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Nitromethan,  N-Methylpyrrolidon o. dgl.

   Die anzuwendenden Tem  peraturen und Drucke sind nicht kritisch; die Reaktion  kann bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur,  bei     Normaldruck    oder erhöhtem Druck durchgeführt  werden.  



  Verbindungen der vorstehenden Formel I bilden  Säureadditionssalze mit einem oder mehreren Molen  Säuren (in     Abhängigkeit    von der Zahl der vorhande  nen basischen Stickstoffatome), z. B. mit anorganischen  oder organischen Säuren, wie    Salzsäure,  Bromwasserstoffsäure,  Schwefelsäure,  Phosphorsäure,  Salpetersäure,  Weinsäure,  Salicylsäure,  Toluolsulfosäure,  Ascorbinsäure,  Maleinsäure,       Bernsteinsäure,     Ameisensäure,  Essigsäure und dgl.         Verbindungen    der vorstehenden     Formel    I und ihre  pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze  haben antikonvulsive, analgetische, sedative und     mus-          kelrelaxierende    Eigenschaften.

   Sie können als Heilmit  tel z. B.     in        Form    pharmazeutischer Präparate Verwen  dung finden,     welche    sie oder ihre     Salze    in Mischung  mit einem für die enterale oder parenterale Applika  tion geegneten pharmazeutischen, organischen oder an  organischen inerten Trägermaterial, wie z. B.    Wasser,  Gelatine,       Milchzucker,     Stärke,  Magnesiumstearat,  Talk,  pflanzliche Öle,  Gummi,  Polyalkylenglykole,  Vaseline usw.    enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in  fester Form z. B. als Tabletten, Dragees, Supposito  rien, Kapseln, oder     in        flüssiger    Form, z. B. als Lösun  gen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.

   Gege  benenfalls sind sie     sterilisiert    und bzw. oder enthalten  Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-,     Netz-          oder    Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmo  tischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch an  dere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.  



  Das vorliegende Beispiel veranschaulicht das     erfin-          dungsgemässe    Verfahren. Der     Schmelzpunkt    ist korri  giert und in Grad Celsius angegeben.  



  <I>Beispiel</I>  Zu einer Lösung von 2,0 g (0,00656 Mol)       7-Chlor-1,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-          2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd     in 20 ml N-N-Dimethylformamid werden 1,7 ml einer  Lösung von 0,00787 Mol Natriummethoxyd in Metha  nol gegeben. Nach 30 Minuten wird die Lösung in    einem Eisbad gekühlt und 2,6 g (0,013 Mol)     1,3-          Dibrompropan    unter Rühren zugefügt. Die     Reaktions-          mischung    wird 18 Stunden bei Raumtemperatur ge  rührt, das     Lösungsmittel    unter     vermindertem    Druck  abdestilliert und 100 ml Wasser zugefügt.

   Das Wasser  wird abdekantiert und der Rückstand in 50 ml  Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit 50 ml  Wasser und 30 ml einer gesättigten     Salzlösung    gewa  schen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und  zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus  einer Mischung von Dichlormethan und Hexan kristal  lisiert und aus einer Mischung aus Dichlormethan,  Äther und Petroläther umkristallisiert und gibt weisse  Stäbchen von       1-(3-Brompropyl)-7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-          1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd.     Eine Lösung von 5,0 g       1-(3-Brompropyl)-7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-          1,3-dihxdro-2H-1,

  4    benzodiazepin-2-on-4-oxyd  in 200 ml Äthanol werden mit einem halben Teelöffel  voll nassem Raney-Nickel behandelt und bei Raum  temperatur und     Atmosphärendruck    bis zur Aufnahme  eines Äquivalents Wasserstoff hydriert. Der Katalysator  wird abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der  Rückstand wird     kristallisiert    und umkristallisiert aus  Äther und gibt weisse Prismen von       1-(3-Brompropyl)-7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-          1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on     vom     Schmelzpunkt    95-98 .

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Deri- vaten der allgemeinen Formel EMI0002.0040 worin R1 -CnH2n-Halogen, R2 Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 7 C-Atomen, R3 Wasserstoff, Halogen, Tri- fluormethyl oder Nitro und R4 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder Alkylthio bedeuten und n eine ganze Zahl von 2-7 ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI0002.0050 worin R1, R2,

   R3 und R4 die vorstehend angegebene Bedeutng haben, desoxydiert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein 1-Haloalkyl-7-halogen-5-phenyl-3H-1,4- benzodiazepin-2(1H)-on-4-oxyd desoxydiert. 2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet,. dass man ein 1-Haloäthyl-7-chlor-5-phenyl-3H-1,4- benzodiazepin-2(1H)-on-4-oxyd desoxydiert. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein 1-Haloäthyl-7-nitro-5-phenyl-3H-1,4- benzodiazepin-2(1H)-on-4-oxyd desoxydiert.

   4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein 1-Haloäthyl-7-trifluormethyl-5-phenyl-3H-1,4- benzodiazepin-2(1H)-on-4,oxyd desoxydiert. 5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man ein 1-Haloalkyl-7-halogen-5-(2-fluor-phenyl)-3H-1,4- benzodiazepin-2(1H)-on-4-oxyd desoxydiert.

   6. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch ge- kennzeichnet, dass man ein 1-Haloäthyl-7-chlor-5-(2-fluor-phenyl)-3H-1,4- benzodiazepin-1(1H)-on-4-oxyd desoxydiert. 7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I in .ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz über führt.