CH499546A - Verfahren zur Herstellung neuer 4-(2-Thienyl)-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinone - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer   4-(2-Thienyl)-3,4-dihydro-2(iH)-chinazoiinone   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer   4-(2-Thienyl)-3,4-dihydro-2(IH)-chinazolinone    der Formel I, worin R Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl oder Alkoxy mit je 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet, n für 1 oder 2 steht, R1 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet und Y für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, wobei, falls Y Wasserstoff oder Alkyl bedeutet und n für 1 steht, R dann nicht Wasserstoff oder Halogen darstellt.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Phenylharnstoffe der Formel II, worin R,   Rl    und n obige Bedeutung haben, mit Thiophen-2 -carboxaldehyden der Formel III, wobei Y obige Bedeutung besitzt, bei erhöhten Temperaturen und unter praktisch wasserfreien Bedingungen umsetzt.



   Das Verfahren wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 30 und 1200C, vorzugsweise 50 und   100 C,    durchgeführt. Es empfiehlt sich, in Gegenwart einer Säure als Katalysator und Dehydratisierungsmittel zu arbeiten, und man verwendet hierzu zweckmässigerweise Aryl- oder Alkylsulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder vorzugsweise Methansulfonsäure. Die verwendete Säuremenge sollte   vorzugs-    weise nicht wesentlich mehr als ein Moläquivalent, bezogen auf die Verbindung der Formel II, betragen, und insbesondere wird eine Menge zwischen 0,005 und 0,5 Moläquivalent verwendet. Das Verfahren wird zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol. Die Reaktionszeit kann beispielsweise zwischen 1 und 50 Stunden betragen.



   Es bestand die Vermutung, dass das obige Verfahren über ein Zwischenprodukt der Formel A, worin R, R1, Y und n obige Bedeutung haben, verlaufen würde.



   Aus unter bevorzugten Bedingungen durchgeführten Versuchen ergibt sich jedoch, dass ein Zwischenprodukt der Formel A nur in einer   Übergangsstufe    gebildet wird, so dass man beim Arbeiten unter den bevorzugten Bedingungen in einem praktisch einstufigen Verfahren direkt Verbindungen der Formel I in guter Ausbeute erhält.



   Die Verbindungen der Formel I können in an sich be kannter Weise isoliert und gereinigt werden.



   Die Verbindungen der Formel II sind entweder bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.



   Die Verbindungen der Formel I weisen interessante pharmakodynamische Eigenschaften auf. Sie wirken insbesondere entzündungshemmend, so dass sie sich als entzündungshemmende Mittel verwenden lassen.



   Die täglich zu verabreichende Dosis liegt beispiels-weise zwischen 30 und 500 mg, vorzugsweise verabfolgt in mehreren Teilmengen zwischen etwa 8 und 250 mg oder in Retardform.



   Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen oral, beispielsweise in Form von Tabletten, Extrakten, Suspensionen oder Lösungen, oder parenteral, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, gegebenenfalls unter Zusatz üblicher Hilfsstoffe, verabreicht werden.



   Eine geeignete Tablettenzubereitung besteht beispielsweise aus 50 Gew.Teilen   1 -Isopropyl-4-(5-chlor-2-thie-      nyl)-6-methoxy-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon,    2 Gew. Teilen Tragacanth, 39,5 Gew.-Teilen Lactose, 5   Gew.-    Teilen Maisstärke, 3 Gew.Teilen Talkum und 0,5   Gew.   



  Teilen Magnesiumstearat.
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   Beispiel    I -Isopropyl-4-5-chlor-2-tilietlyl)-6-methoxy-3,4-dShydro-  -2(1H)-chinazolinon   
Ein Gemisch aus 71 g N-Isopropyl-N-(p-methoxyphenyl) harnstoff, 50 g 5-Chlor-thiophen-2-carboxaldehyd und 30 Tropfen Methansulfonsäure in 500 ml Toluol wird 20 Stunden unter einem Wasserabscheider unter Rückfluss erhitzt. Hierauf wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand solange wasserdampfdestilliert, bis alle hierbei flüchtigen Stoffe entwichen sind. Der Rückstand wird mit 400 ml Benzol verdünnt, viermal mit je 500 ml heissem Wasser gewaschen, viermal mit je 50 g Aktivkohle entfärbt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. 

  Der hierbei erhaltene Brei wird mit Methanol behandelt, wobei ein roter Feststoff entsteht, der nach Waschen mit einer kleinen Menge kaltem Methanol und Umkristallisieren aus demselben Lösungsmittel zur Titelverbindung führt, die anfangs bei 1490C und nach teilweiser Verfestigung bei 159-1600C schmilzt. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung neuer 4-(2-Thienyl)-3,4-dihydrochinazolinone der Formel I, worin R Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl oder Alkoxy mit je 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet, n für 1 oder 2 steht, R1 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet und Y für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, wobei, falls Y Wasserstoff oder Alkyl bedeutet und n für 1 steht, R dann nicht Wasserstoff oder Halogen darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man Phenylharnstoffe der Formel II, worin R, R1 und n obige Bedeutung haben, mit Thiophen-2 -carboxaldehyden der Formel III, worin Y obige Bedeutung besitzt, bei erhöhten Temperaturen und unter praktisch wasserfreien Bedingungen umsetzt.