CH501003A

CH501003A - Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazino(1,2-a)-chinoline

Info

Publication number: CH501003A
Application number: CH156267A
Authority: CH
Inventors: Alberto Dr Rossi; Ernst Dr Sury
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1967-02-02
Filing date: 1967-02-02
Publication date: 1970-12-31
Also published as: CH500213A

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazin 1,2-aJ-cbinoline
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung unsubstituierten 2,3,4,4a, 6-Hexahydro- lH-pyrazino[1,2-a]chinolinen, die am aromatischen Ring mindestens einen Substituenten aufweisen und in denen die substituierbaren Kohlenstoffatome der heterocyclischen Ringe unsubstituiert oder alkylsubstituiert sind, und ihrer Salze.

Als Substituenten an den Kohlenstoffatomen des aromatischen Ringes kommen z. B. Nitrogruppen, Aminogruppen, Acylaminogruppen, Hydroxylgruppen, Acyloxygruppen und vor allem niedere Alkylreste, niedere Alkoxy- oder Alkenyloxygruppen, Halogenatome und Trifluormethylgruppen in Betracht.

Als Substituenten der Kohlenstoffatome der heterocyclischen Ringe seien insbesondere Alkylreste, wie niedere Alkylreste genannt.

Niedere Alkylreste sind z. B. Methyl-, Athyl-, Propyl- oder Isopropylreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylreste.

Niedere Alkoxygruppen sind beispielsweise Methoxy-, 22ithoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder Methylendioxygruppen.

Niedere Alkenyloxygruppen sind vorzugsweise Allyloxy- oder Methallyloxygruppen und als Halogenatome kommen vor allem Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome in Betracht.

Als Acyloxygruppen oder Acylaminogruppen kommen z. B. solche in Betracht, in denen sich der Acylrest von einer niederen Fettsäure, z. B. einer niederen Alkansäure, wie Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, einer Phenylniederalkansäure, wie z. B. einer Phenylessigsäure, z. B. der Phenylessigsäure selbst oder einer wie oben angegebenen im aromatischen Rest substituierten Phenylessigsäure, oder einer aromatischen Carbonsäure wie einer Benzoesäure, z. B. der Benzoesäure selbst oder einer wie oben angegebenen im aromatischen Rest substituierten Benzoesäure, oder einer verätherten Oxyameisensäure, wie der Benzyloxyamei- sensäure oder einer Niederalkoxyameisensäure, wie der tert. Butyloxy- oder Äthoxyameisensäure ableitet.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie neben einer zentralhemmenden Wirkung insbesondere eine antihypertensive Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z. B.

an renal hypertonischen Ratten zeigt. Die neuen Verbindungen können daher als Antihypertonika oder Sedativa Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel
EMI1.1
worin Ph für einen ein-, zwei- oder mehrfach durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, niedere Alkenyloxyreste, Halogenatome, Hydroxylgruppen und/oder Trifluoromethygruppen substituierten o-Phenylenrest steht, R2 und R3 niedere Alkylreste oder insbesondere Wasserstoffatome bedeuten und n und p ganze Zahlen kleiner als 3 sind und insbesondere die Verbindungen der Formel
EMI1.2
worin Rt einen niederen Alkylrest, eine niedere Alkoxygruppe, eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom bedeutet und vor allem das 8-Methoxy-2,3,4,4a, 5,6-hexahydro-1H-pyrazino[l2,-a] chinolin, das beispielsweise in Form seines Hydrochlorids an renal hypertonen Ratten bei oraler Gabe in Dosen von 1 bis 10 mg/kg eine deutliche blutdrucksenkende Wirkung besitzt.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einem entsprechenden 3-Y-2,3-4,4a,5,6 Hexahydro-1 H- pyrazino[l,2-al chinolin, das am aromatischen Ring mindestens einen Substituenten aufweist und in dem die substituierbaren Kohlenstoffatome der heterocyclischen Ringe unsubstituiert oder alkylsubstituiert sind und worin Y einen durch Reduktion oder Hydrolyse abspaltbaren Rest bedeutet, oder einem Salz davon, Y durch Reduktion oder Hydrolyse abspaltet.

Die Reduktion wird in üblicher Weise durchgeführt. Ein durch Reduktion abspaltbarer Rest Y ist vor allem ein a-Alkylrest, wie ein Benzylrest, oder ein a-Aralkoxy-carbonylrest, wie ein Carbobenzoxyrest, der beispielsweise durch Hydrogenolyse, z. B. durch Reduktion mit katalytisch erregtem Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysa- tors, wie eines Palladium- oder Platinkatalysators, abgespalten werden kann. Y kann aber auch ein 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylrest sein, der durch Reduktion abgespalten werden kann. Als Reduktionsmittel kommt vor allem nascierender Wasserstoff in Betracht, wie er z. B. durch Einwirkung von Metallen bzw. Metallegierungen auf wasserstoffabgebende Mittel, wie Carbonsäuren, Alkohole oder Wasser, erhältlich ist. Vor allem verwendet man Zink oder Zinklegierungen in Essigsäure.

Ferner kommen auch Chrom II-verbindungen, wie Chrom-II-chlorid oder Chrom-IIacetat, in Betracht. Y kann auch eine Arylsulfonylgruppe, wie die Toluolsulfonylgruppe sein, die in üblicher Weise, durch Reduktion mit nascierendem Wasserstoff, z. B. durch Natrium in flüssigem Ammoniak, abgespalten werden kann.

Ein durch Hydrolyse abspaltbarer Rest Y kann z.B. einen Acylrest, z.B. einen Alkanoylrest, vor allem einen niederen Alkanoylrest wie den Acetylrest, einen Benzoylrest, Phenylalkanoylrest, Carbalkoxyrest, z. B. den tert. Butyloxycarbonyl-, Carbäthoxy- oder Carbomethoxyrest, oder einen Aralkoxycarbonylrest, z. B. einen Carbobenzoxyrest, bedeuten.

Die Abspaltung von Y kann in üblicher Weise durch Hydrolyse, z. B. mit hydrolysierendenMitteln, beispielsweise in Gegenwart von sauren Mitteln, wie z. B. verdünnten Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäuren, oder vorzugsweise in Gegenwart von basischen Mitteln, z. B. Alkalihydroxyden, wie Natriumhydroxyd, erfolgen.

In den erhaltenen Verbindungen können in üblicher Weise im Rahmen der Endstoffe Substituenten eingeführt, abgewandelt oder abgespalten werden.

So kann man in erhaltenen Verbindungen, die am aromatischen Ring niedere Alkoxyreste aufweisen, diese in üblicher Weise in freie Hydroxylgruppen umwandeln. Diese Umwandlung erfolgt z. B. durch Hydrolyse, vor allem mittels starker Säuren, wie z. B.

Jodwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure und gegebenenfalls in Gegenwart von Leichtmetallhalogeniden, wie Aluminiumbromid oder Borbromid.

In erhaltenen Verbindungen, die am aromatischen Kern freie Hydroxylgruppen besitzen, kann man diese in bekannter Weise alkylieren oder verestern. Die Alkylierung erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise durch Umsetzen der Hydroxyverbindung, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base, oder in Form eines ihrer Salze, wie Metallsalze, z. B. eines Alkalimetallsalzes, wie Natriumsalzes, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols. Die Veresterung erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen der Hydroxyverbindung oder eines Salzes davon, z. B. eines der genannten, mit einer Carbonsäure, vorzugsweise in Form ihrer reaktionsfähigen Derivate.

Reaktionsfähige Ester sind z. B. solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise von Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, oder von Schwefelsäure oder von Arylsulfonsäuren, wie Benzol- oder Toluolsulfonsäure.

Funktionelle Säurederivate sind beispielsweise Säurehalogenide oder Säureanhydride, wie Chloride, reine oder gemischte Anhydride, z. B. gemischte Anhydride mit Kohlensäuremonoalkylestern, wie Kohlensäuremonoäthyl- oder -isobutylester.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschein in die freien Basen übergeführt werdem. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen.

Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, 'Bernstein-, Glykol-, Milch-, Sipfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein. oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Athansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäurem oder Sulfanilsäure; Methionin oder Tryptophan.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wiez. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen Basen dienen, indem man die Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freisetzt. Infolge der engen Beziehung zwischen den Basen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckgemäss, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Verbindungen, die mehr als ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, können als Racematgemische, reine Racemate oder als optische Antipoden und Verbindungen mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom als Racemate oder als optische Antipoden vorliegen.

Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Racemische Verbindungen lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise mit Hilfe von Mikroorganismen oder wie folgt, in die optischen Antipoden auftrennen: Die racemischen Basen, gelöst in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, setzt man mit einer optisch aktiven Säure um und trennt die erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen di Antipoden der neuen Basen durch Einwirkung alkalischer Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure und Chinasäure.

Die Trennung kann beispielsweise auch durchgeführt werden, indem man das erhaltene reine Racemat aus einem optisch aktiven Lösungsmittel umkristallisiert.

Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht.

Erfindungsgemässe Ausgangsstoffe können auch in Form ihrer Salze eingesetzt oder unter den Reaktionsbedingungen gebildet werden.

Für die erfindungsgemässen Reaktionen werden vornehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.

Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie in freier Form oder in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B.

Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Pillen, Kapseln, Suppositorien, Salben, Cremen oder in flüssiger Form als Lösungen (z. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen, oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Ver änderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.

Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden. Dabei werden z. B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw.

Futtermittel angewendet.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
95 g 3-Benzyl-8-methyl-1 ,2,3,4,4a,5,6- hexahydro-1H-pyrazino[1 ,2-a] chinolin, werden in 500 ml Athanol gelöst, mit 250 ml Eisessig und 30 ml äthanolischer 8 n Salzsäure versetzt und in Gegenwart von 4g Palladium-Kohle (10 /o) bis zum Verbrauch der theoretischen Menge Wasserstoff hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Eiswasser und stellt mit 10 n Natronlauge alkalisch. Die Base wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Vakuum eingedampft.

Der Methylenchloridrückstand liefert bei der Destillation am Hochvakuum das 8-Methyl-2,3 ,4,4a,5,6-hexahydro-1H- pyrazino[l,2-a)chinolin der Formel
EMI3.1
als schwach gelbes Öl vom Kp. 95100c (0,07 mm Hg.).

Das Hydrochlorid schmilzt bei 186-188 .

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Benzyl-8-methyl-2,3 ,4,4a,5,6 hexahydro-1H-pyrazino [1,2-a]chinolin kann folgendermassen hergestellt werden
Eine Lösung von 490 g 1-B enzoyl-2-cyan-6-methyl- 1 ,2-dihydro-chinolin in 3 1 Essigester wird mit 30 g Raney-Nickel in einem 5 1-Autoklav bei 120 Atmosphären und 116 aushydriert. Nach dem Abkühlen filtriert man vom Kataly sator ab, dampft auf 1,5 1 ein, kühlt ab und- nutscht die ausgeschiedenen Kristalle ab. Man erhält so das 2-(Benzoylaminomethyl)-6-methyl1,2,3,4-tetrahydro-chinolin vom F. 130-132".

300 g dieser Verbindung und 95 g Pyridin werden in 3,5 1 absolutem Dioxan gelöst und bei Zimmertemperatur unter energischem Rühren mit einer Lösung von 138 g Chloracetylchlorid in 500 ml absolutem Dioxan versetzt. Man rührt noch 3 Stunden bei Zimmertemperatur, versetzt dann mit 3 1 Wasser und nutscht die ausgeschiedenen Kristalle ab. Nachdem man die feste Substanz mit Wasser gewaschen hat, nimmt man sie in Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft am Vakuum ein.

Der Rückstand wird in 21 Äther aufgenommen, wobei Kristallisation eintritt. Man erhält so das 1-Chloracetyl-2-(benzoylaminomethyl) 6-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-chinolin als praktisch farblose Kristalle vom F. 127-129 .

100 g dieser Verbindung werden in 250 ml Dimethylformamid gelöst und unter Rühren innert 20 Minuten tropfenweise zu einer Suspension von 20 g Natriumhydrid (500/oigin Paraffinöl) in 500 ml Dimethylformamid gegeben. Sobald die Wasserstoffentwicklung aufgehört hat, filtriert man die Reaktionslösung durch Diatomeenerde ab, versetzt das Filtrat mit 20 ml Wasser und extrahiert zwei Mal mit je 1 1 Petroläther. Die Dioxan-Wasserschicht wird mit 1 1 Wasser verdünnt und 3 Mal mit je 400 mI Methylenchlorid extrahiert.

Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Äthanol gelöst und beim Versetzen mit 300 ml Äther tritt Kristallisation ein. Man erhält so das 1-Oxo-3-benzoyl-8-methyl-2,3,4,4a,5,6 hexahydro-lH-pyrazino[1,2-a] chinolin als schwach braune Kristalle vom F. 134-135 .

Eine Suspension von 80 g Lithiumaluminiumhydrid in 1000 ml absolutem Dioxan wird unter Rühren auf 80" erwärmt und tropfenweise innerhalb 1 /2 Stunden mit einer Lösung von 150 g 1-Oxo-3-benzoyl-8-methyl-2,3,4,4a,5,6 hexahydro-1H-pyrazin [1 ,2-a)-chinolin in 800ml absolutem Dioxan versetzt. Nachdem man weitere 6 Stunden bei 100" gerührt hat, kühlt man mit einem Eisbad ab und versetzt tropfenweise mit 100 ml Wasser. Nach zweistündigem Rühren filtriert man ab, wäscht mit Dioxan nach, dampft das Filtrat am Vakuum ein und destilliert am Hochvakuum. Man erhält so das 3-Benzyl-8-methyl-2,3,4,4a,5,6 hexahydro-1H.pyrazino[1 ,2-a] chinolin als schwach gelbes Öl vom Kp. 140-145 (0,07 mm).

Beispiel 2
60 g 3-Benzyl-8-methoxy-2,3,4,4a,5,6- hexahydro-1H-pyrazino [1,2-a] chinolin, werden in 300 ml Äthanol gelöst, mit 136 ml Eisessig und 16,5 ml 8 n alkoholischer Salzsäure versetzt und in Gegenwart von 3 g Palladium-Kohle (10 0/o) bis zum Verbrauch der theoretischen Menge Wasserstoff hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Eiswasser und stellt mit konzentriertem Ammoniak alkalisch.

Die Base wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und ein dampft. Der Methylenchloridrückstand wird im Hochvakuum destilliert und ergibt das 8-Methoxy-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1H-pyrazino [1,2-a] chinolin der Formel
EMI4.1
als schwach gelbes Öl vom Kp. 108-1100 (0,1 mm Hg). Das Hydrochlorid schmilzt bei 235-2370.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Benzyl-8-methoxy-2,3,4,4a,5,6 hexahydro-1H-pyrazino [1,2-ajchinolin kann folgendermassen hergestellt werden:
100 g 2-(Benzoylamino-methyl)-6methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin und 27,5 g absolutes Pyridin werden in 1000 ml absolutem Dioxan gelöst und bei Zimmertemperatur unter energischem Rühren mit einer Lösung von 41,25 g Chloracetylchlorid in 150 mol absolutem Dioxan versetzt. Man rührt 3 Stunden bei Zimmertemperatur weiter, lässt während 12 Stunden stehen, filtriert ab und versetzt mit soviel Wasser, bis die Lösung sich trübt.

Beim Animpfen scheiden sich reichlich Kristalle aus.

Diese werden nach dem Abkühlen abgenutscht, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid gelöst. Die Methylenchloridlösung wird auf 500-600 ml eingedampft, warm mit Petroläther versetzt bis hellbraune Kristalle auskristallisieren. Diese werden abgenutscht, getrocknet und man erhält so das 1-Chloracetyl-2-(benzoylaminomethyl)- 6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin als schwach braune Kristalle vom F. 133-135 .

55 g dieser Verbindung werden in 110 ml Dimethylformamid gelöst und unter Rühren tropfenweise innert 30 Minuten zu einer Suspension von 10,7 50 0/o-igem Natriumhydrid (in Paraffinöl) in 420ml Dimethylformamid gegeben. Sobald die Wasserstoffentwicklung aufgehört hat, filtriert man die Reaktionslösung durch Diatomeenerde ab, versetzt das Filtrat mit 2 1 Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die über Natriumsulfat getrocknete Methylenchloridlösung wird am Rotationsverdampfer im Vakuum bei 500 eingedampft. Der Rückstand wird in Äthanol aufgenommen, abgekühlt, wobei das 1 -Oxo-3-benzoyl-8-methoxy-2,3 ,4,4a,5,6- hexahydro-lH-pyrazino[1,2-a] chinolin vom F. 118-1200 auskristallisiert.

Eine Suspension von 21,6 g Lithiumaluminiumhydrid in 960 ml absolutem Dioxan wird unter Rühren auf 80" erwärmt und tropfenweise mit einer Lösung von 39,6 g 1-Oxo-3-benzoyl-8-methoxy-2,3 ,4,4a,5 6- hexahydro-1H-pyrazino [1 ,2-a] chinolin in 120ml absolutem Dioxan versetzt. Nachdem man -weitere 6 Stunden bei 900 gerührt hat, kühlt man mit eiem Eisbad ab und versetzt tropfenweise mit 36 ml Wasser. Nach zweistündigem Rühren filtriert man ab, wäscht mit Dioxan nach, dampft das Filtrat am Vakuum ein, nimmt den öligen Rückstand in Äther auf und lässt kristallisieren. Nach dem Abfiltrieren erhält man das 3-Benzyl-8-methoxy-2'3 ,4,4a,5'6- hexahydro-lH-pyrazino[1,2-a]chinolin als schwach braune Kristalle vom F. 76-77 .

Beispiel 3
7 g 8-Methoxy-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- lH-pyrazino[1,2-a]chinolin werden mit 140 ml 48 0/o-iger Bromwasserstoffsäure und 1,5 ml unterphosphoriger Säure während 16 Stunden am Rückfluss gekocht. Man dampft dann zur Trockne ein und kristallisiert den festen Rückstand aus Methanol-lither. Man erhält so das 8-Hydroxy-2,3,4,4a,5,6- 1H-pyrazino [1 ,2-a] chinolin-hydrobromid der Formel
EMI5.1
als schwach braune Kristalle vom F. 278-2800 (Zers.).

Die freie Base schmilzt bei 1900 und deren Hydrochlorid bei 250 (Zers.).

In analoger Weise wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben können die folgenden Verbindungen hergestellt werden: a- 8-Methyl-9-nitro-2,3,4,4a,5,6- hexahydro-lH-pyrazino [1'2-a]chinolin, Maleat F. 201-203 , b) 7-Chlor-8-methyl-2,3,4,4a,5,6- hexahydro-lH-pyrazino[1,2-a]-chinolin, Maleat F. 186-1890, c) 8,10-Dimethyl-9-chlor-2,3,4,4a,5,6- hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a] chinolin, F. 93-95 , d) 8-Methyl-9-chlor-2,3,4,4a,5,6- hexahydro- 1H-pyrazino [1 ,2-a] chinolin, Maleat F. > 2500 (Zers,).

e) 8-Chlor-2,3,4,4a,5,6-hexahydro 1H-pyrazino-[1,2-a] chinolin, f) 8-Fluor-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- lH-pyrazino-[1,2-a] chinolin.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung unsubstituierten 2,3,4,4a,5,6-Hexahydro-1H-pyrazino[1-2-aj- chinolinen, die am aromatischen Ring mindestens einen Substituenten aufweisen und in denen die substituierbaren Kohlenstoffatome der heterocyclischen Ringe unsubstituiert oder alkylsubstituiert sind, oder eines ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem entsprechenden 3-Y-2,3,4,4a,5,6-Hexahydro lH-pyrazino[1,2-a]-chinolin, das am aromatischen Ring mindestens einen Substituenten aufweist und in dem die substituierbaren Kohlenstoffatome der heterocyclischen Ringe unsubstituiert oder alkylsubstituiert sind und worin Y einen durch Reduktion oder Hydrolyse abspaltbaren Rest bedeutet, oder in einem Salz davon, Y durch Reduktion oder Hydrolyse abspaltet.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin ein durch Reduktion abspaltbarer Rest Y ein a-Aralkylrest oder ein Carbobenzoxyrest ist.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man einen reduktiv abspaltbaren Rest mit katalytisch erregtem Wasserstoff abspaltet.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin ein durch Reduktion abspaltbarer Rest Y ein 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylrest oder eine Arylsulfonyloxygruppe ist.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin ein durch Hydrolyse abspaltbarer Rest Y ein Acylrest ist.

5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI5.2 worin Ph für einen ein-, zwei- oder mehrfach durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, niedere Alkenyloxyreste, Halogenatome, Hydroxylgruppen und/oder Trifluoromethylgruppen substituierten o-Phenylenrest steht, R2 und R3 niedere Alkylreste oder insbesondere Wasserstoffatome bedeuten und n und p ganze Zahlen kleiner als 3 sind, entsprechende Ausgangsstoffe einsetzt.

6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI5.3 worin Rt einen niederen Alkylrest, eine niedere Alkoxygruppe, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, entsprechende Ausgangsstoffe einsetzt.

7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung des 8-Methoxy-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinolin entsprechende Ausgangsstoffe einsetzt.