CH478801A

CH478801A - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzazepinderivaten

Info

Publication number: CH478801A
Application number: CH496667A
Authority: CH
Inventors: Karl Dr Schenker
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1964-06-10
Filing date: 1964-06-10
Publication date: 1969-09-30
Also published as: US3491118A

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Benzazepinderivaten
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2,3,4,5-Tetrahydro-1,4-methano-lH-3-benzazepinen der Formel
EMI1.1
worin Ph für einen gegebenenfalls substituierten ortho Phenylenrest steht und Ri und R., Wasserstoffatome oder gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste bedeuten, und ihrer Salze.

Der gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffrest Ri ist vor allem ein Alkylrest, z. B. ein niederer Alkylrest, wie ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-oder Isopropylrest oder ein gerader oder verzweigter, in beliebiger Stellung verbundener Butyl-, Pentyl-oder Hexylrest, oder ein Aryl-oder Aralkylrest, wie ein Phenyl-oder Phenylniederalkyl-, z. B. Benzyl-oder 1-oder 2-Phenyl-äthylrest, der im aromatischen Kern beispielsweise durch niedere Alkylgruppen, z. B. die genannten, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome und/oder Trifluormethylgruppen substituiert sein kann. Niedere Alkoxygruppen sind insbesondere Methoxy-Äthoxy-, Propoxy-oder Butoxygruppen. Halogenatome sind vor allem Chlor-oder Bromatome.

Der gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffrest R : ; ist vor allem ein gesättigter oder ungesättigter aliphatischer, cycloaliphatischer oder cycloaliphatischaliphatischer Kohlenwasserstoffrest oder ein gegebenenfalls substituierter araliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoffrest, wie einer der oben genannten Alkyl-, Aryl-oder Aralkylreste, oder ein Cycloalkyl-oder Cycloalkyl-niederalkylrest, wie ein Cyclopentyl-oder Cycloheptylrest oder ein Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexylmethyl-, äthyl-, propyl-oder-bu- tyl-rest oder ein Alkenylrest, wie Allyl-, Methallyl-oder 3-Methyl-2-butenylrest.

Der ortho-Phenylenrest Ph kann unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substituiert sein. Als Substituenten kommen beispielsweise niedere-Alkylgruppen, niedere Alkoxygruppen, Hydroxylgruppen, Acyloxygruppen, Halogenatome, insbesondere die oben genannten, und/oder Trifluormethylgruppen in Betracht.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So besitzen sie neben einer diuretischen und saliuretischen Wirkung insbesondere eine analgetische Wirkung, die sich im Tierversuch, beispielsweise an Mäusen nachweisen lässt und sind Morphin-antagonisten, wie sich am Versuchstier, z. B. an Kaninchen zeigt. Daneben besitzen sie auch eine blutdrucksenkende Wirkung. Die genannten Verbindungen kön- nen als Diuretika, Analgetika oder Hypotensiva Verwendung finden. Ferner sind sie wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel
EMI1.2
worin Rr einen niederen Alkylrest oder insbesondere einen gegebenenfalls, z. B. wie angegeben, substituierten Phenylrest bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen Phenylniederalkylrest oder auch einen niederen Alkenylrest oder einen Cycloalkylnieder alkylrest bedeutet, und R5 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest, ein Halogenatom oder eine Trifluoromethylgruppe oder auch eine Hydroxylgruppe oder eine Niederalkanoyloxygruppe bedeutet.

Speziell wirksam sind das l-Athyl-3-phenyläthyl-2, 3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-lH-3-benzazepin, das 1-Athyl- -3-phenyläthyl-8-methoxy-2, 3,4,5-tetrahydro-1,4-methano -lH-3-benzazepin, das 1-Athyl-3-methyl-8-acetoxy-2, 3,4,5-tetrahydro-1, 4-methano-lH-3-benzazepin und vor allem das 1-Phenyl-3-methyl-2, 3,4,5-tetrahydro-1,4-metha no-lH-3-benzazepin.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
EMI2.1
worin R1 und Ra die angegebenen Bedeutungen haben und X ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratom, oder in einem Salz davon X reduktiv abspaltet.

Die Abspaltung von X kann in üblicher Weise erfolgen, z. B. mittels katalytisch erregtem Wasserstoff oder mit komplexen Leichtmetallhydriden.

In den erhaltenen Verfahrensprodukten können vorhandene Gruppen nach bekannten Methoden abgewandelt oder abgespalten werden oder es können neue Gruppen in bekannter Weise eingeführt werden.

Verbindungen in denen R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, können z. B. in üblicher Weise durch einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest Ro substituiert werden, z. B. durch Umsetzen mit einem reak tionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel R20H, z. B. eines Alkanols, Cycloalkanols, Cycloalkyl-alkanols, Alkenols oder Aralkanols.

Reaktionsfähige Ester sind z. B. Ester mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom-oder Jodwasserstoffsäuren, mit Schwefelsäure oder mit Aryloder Alkylsulfonsäuren, wie Benzol-, p-Brom-benzol- oder p-Toluol-sulfonsäure.

Die Substitution durch einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest R2 kann auch durch reduktive Alkylierung erfolgen, d. h. durch Umsetzen mit einer entsprechenden Oxoverbindung, z. B. einer durch Reduktion den Alkohol der Formel R. =OH ergebenden Oxoverbindung, und anschliessender oder gleichzeitiger Reduktion.

In erhaltenen Verbindungen, die in 3-Stellung einen a-Aralkylrest, z. B. einen Benzylrest, tragen, kann man diesen in üblicher Weise durch Hydrogenolyse, d. h. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie eines Palladiumkatalysators, abspalten.

Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise in An-oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Konden sations-und/oder katalytischen Mitteln bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt werden.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangs- stoffen erhält man die neuen Verbindungen in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustau- schern in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen.

Als solche Säuren seien beispielsweise genannt : Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäu- ren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure ; alipratische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon-oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-oder Brenz traubensäure ; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl-oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure ; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure ; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht.

Die neuen Verbindungen können als reine Racemate oder als optische Antipoden vorliegen.

Racemische Produkte lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise wie folgt in die optischen Antipoden zerlegen : Die racemischen Basen, gelöst in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, setzt man mit einer optisch aktiven Säure um und trennt die erhaltenen Sal- ze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden der neuen Basen durch Einwirkung alkalischer Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind die D-und L-Formen von Weinsäure, di-o Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Optisch aktive Formen der oben genannten Verbindungen können auch mit Hilfe von biochemischen Methoden erhalten werden.

Die Trennung kann beispielsweise auch durchgeführt werden, indem man das erhaltene reine Racemat aus einem geeigneten optisch aktiven Lösungsmittel umkristallisiert.

Für die erfindungsgemässen Reaktionen werden vornehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel
EMI2.2
können z. B. erhalten werden, wenn man ein 4-Oxo-1, 2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-carbonsäureamid der allgemeinen Formel
EMI2.3
worin Ph, Ri und Rz die angegebenen Bedeutungen haben und X'ein Halogenatom, vor allem ein Bromatom bedeutet, intramolekular kondensiert und, wenn erwünscht, in erhaltene Verbindungen, worin R2 für Wasserstoff steht, einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest R2 einführt und die Oxogruppe in 5-Stellung zur Hydroxylgruppe reduziert, die Oxogruppe in 2-Stellung mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und die Hydroxylgruppe in 5-Stellung in ein Halogenatom umwandelt.

Die intramolekulare Kondensation (Ringschluss) erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von basischen Kondensationsmitteln, wie Alkalihydroxyden, z. B. Natrium-oder Kaliumhydroxyd, Alkalialkoholaten, wie Natrium-oder Kaliumäthylat oder-methylat, und in Anwesenheit von Lösungs-und/oder Verdünnungsmitteln, wie Wasser, oder organischen Lösungsmitteln, wie Alkoholen, z. B. niederen Alkanolen, wie Methanol oder Athanol, bei normaler, erniedrigter oder erhöhter Temperatur.

Die Einführung eines Restes R2 kann z. B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alko- holes der Formel ROH erfolgen. Die Umsetzung kann in üblicher Weise durchgeführt werden, vorteilhaft in Gegenwart von basischen Kondensationsmitteln, insbesondere von starken Basen, wie Alkalimetallalkoholaten, -hydriden,-amiden und in Gegenwart von Lösungs-und/ oder Verdünnungsmitteln, bei normaler, erniedrigter oder erhöhter Temperatur.

Die Reduktion der Oxogruppe in 5-Stellung kann in üblicher Weise erfolgen, z. B. durch metallische Reduktion, wie durch Behandeln mit Natrium in Alkohol, oder mit komplexen Metallhydriden, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, oder durch Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z. B. eines Platin-, Nickel-oder Kupferkatalysators, wie Platinoxyd, Raney-Nickel oder Kupferchromit.

Die Umwandlung einer 5-Hydroxylgruppe in ein Halogenatom kann z. B. durch Umsetzen mit der betreffenden Halogenwasserstoffsäure, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, oder durch Behandeln mit Halogeniden des Schwefels oder des Phosphors, wie Thio nylchlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosphortribromid, erfolgen.

Die übrigen Ausgangsstoffe sind bekannt oder kön- nen nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden. Sie können auch in roher Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze eingesetzt werden.

Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel I
7,4 g (0,0295 Mol) l-Phenyl-5-hydroxy-2, 3,4,5-tetra hydro-1, 4-methano-lH-3-benzazepin werden mit 30 ml Thionylchlorid 12 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man dampft im Wasserstrahlvakuum ein, löst den Rückstand in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran und lässt diese Lösung zu einer siedenden Suspension von 5 g (0,125 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran zufliessen. Dann kocht man 15 Stunden unter Rückfluss. Nach Zugabe von 5 ml Wasser, 5 ml 15-proz.

Natronlauge und 15 ml Wasser, nutscht man von den anorganischen Salzen ab, dampft das Filtrat ein, löst den Rückstand in 100 ml 5-proz. wässriger Methansulfosäure und filtriert diese Lösung durch Aktivkohlen.

Das klare Filtrat wird mit Natronlauge alkalisch gemacht und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Das nach dem Verdampfen des Methylenchlorid anfallende 1-Phenyl- -2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-lH-3-benzazepin der Formel
EMI3.1
ist ein leicht gelblich gefärbtes viskoses Öl. Das Hydrochlorid bildet nach dem Umkristallisieren aus Methanol farblose Kristalle, die bei 321-323 (Zers.) schmelzen.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Phenyl-5-hy- droxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-I H13-benzazepin kann z. B. wie folgt erhalten werden :
96,5 g (0,5 Mol) Diphenylacetonitril und 60 g (0,6 Mol) Acrylsäureäthylester werden in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst und dreimal mit je 2 ml einer 40% igen Lösung von Triäthyl-benzylammonium-hydroxyd in tert. Butanol versetzt. Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion erwärmt man 2 Stunden zum Sieden. Das Lösungsmittel wird abgedampft, der Rückstand wird in Chloroform gelöst und mit 50 ml 2-n. Salzsäure und dann zweimal mit Wasser extrahiert. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Der Rückstand liefert bei der fraktionierten Destillation im Hochvakuum den r, r-Diphenyl-Y-cyan- buttersäureäthylester vom Kp. 145-160 (0,20 Torr.).

146,5 g (0,5 Mol) y, r-Diphenyl-Y-cyanbuttersäure- äthylester löst man in 700 ml Methanol und gibt portionenweise 300 ml 2-n. wässerige Natronlauge so langsam zu, dass die Lösung immer klar bleibt. Dann erwärmt man kurze Zeit auf dem Wasserbad und lässt nach Zugabe von 800 ml Wasser 12 Stunden bei 25 stehen. Eine geringe Menge von Diphenylacetonitril kristallisiert aus und wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit 5-n. Salzsäure angesäuert, wobei die y, y-Diphenyl-Y-cyanbuttersäure auskristallisiert. Man kühlt auf 5 ab, filtriert und wäscht die Säure gut mit Wasser aus.

Nach eintägigem Trocknen bei 80 /100 mm/Hg bleibt die Säure als farbloses Kristallpulver vom F. 157-160 zurück. Eine Probe schmibt nach dem Umlösen aus Essigester-Petroläther bei 160 161 .

132,5 g (0,5 Mol) r, r-Diphenyl-Y-cyanbuttersäure werden unter Rühren portionenweise innert 1 Stunde in 450 ml 100% ige Schwefelsäure eingetragen. Die Säure geht langsam in Lösung, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 45 steigt. Die klare fluorescierende Lösung lässt man 24 Stunden bei 25 stehen und rührt sie dann in 3 Liter Eiswasser ein. Dabei kristallisiert das l-Phenyl-4-oxo-1, 2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1 -carbonsäureamid aus. Man kühlt auf +5 , nutscht ab und wäscht mit Wasser gut nach. Der noch feuchte Filterkuchen wird in 500 ml Chloroform aufgelöst, vom Wasser wird abgetrennt und die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet.

Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels bleibt das l-Phenyl-4-oxo-1, 2, 3,4-tetrahy dronaphthalin-learbonsäureamid vom F. 185-186 zu- rück. Eine Probe gibt beim Umlösen aus Essigester farblose Kristalle vom F. 187 .

Man löst 87,0 g (0,33 Mol) 1-Phenyl-4-oxo-1, 2,3,4-tetrahydronaphthalin-l-carbonsäureamid bei 50 in 350 ml Eisessig. Nach Zugabe von 1 ml einer 30% igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig lässt man unter kräfti- gem Turbinieren 55,4 g (0,346 Mol) Brom in die Lösung eintropfen. Die Reaktionstemperatur wird durch Wasserkühlung unter 60 gehalten. Die Farbe des Broms verschwindet sofort. Man dampft die klare Lösung im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Essigester-Äther-Petroläther um.

Man erhält das l-Phenyl-3- -brom-4-oxo-1, 2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-carbonsäureamid als farblose körnige Kristalle vom F. 178-181 .

17,6 g (0,765 Mol) Natrium werden in 750 ml abs.

Methanol aufgelöst. Man kühlt die Lösung auf 15 ab und gibt unter Rühren 92,7 g (0,27 Mol) l-Phenyl-3- -brom-4-oxo-1, 2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-carbonsäureamid innert 5 Minuten portionenweise zu. Die Bromverbindung geht in kurzer Zeit in Lösung, wobei die Temperatur auf 28-30 steigt. Man rührt noch eine Stunde weiter, wobei das Produkt kristallin auszufallen beginnt.

Das Reaktionsgemisch wird auf 0 abgekühlt und mit 200 ml Wasser versetzt. Das kristalline Produkt nutscht man ab und wäscht es gut mit Wasser aus. Die Trocknung bei 70 im Wasserstrahlvakuum hinterlässt das I-Phenyl-2, 5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3 -benzazepin als fahlgrüne Kristalle, F. 207-210 . Nach der Umkristallisation aus Chloroform-Äther erhält man farblose Kuben vom F. 209-211 .

Zu 12, 0 g (0,3 Mol) in 250 ml absolutem Tetrahydrofuran suspendiertes Lithiumaluminiumhydrid tropft man bei Siedetemperatur eine Lösung von 20 g (0,076 Mol) I-Phenyl-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3 -benzazepin in 200 ml absolutem Tearahydrofuran. Unter gutem Rühren kocht man anschliessend 15 Stunden unter Riickfluss. Man kühlt ab, versetzt unter Eiskühlung mit 20 ml Wasser, 20 ml 15-proz. Natronlauge und nochmals 45 ml Wasser. Das anorganische Material wird abgenutscht und das Filtrat eingedampft. Den Rückstand löst man in 200 ml Methylenchlorid und wäscht ihn mit 50 ml Wasser aus. Die Methylenchloridlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Man erhält so das l-Phenyl-5-hydroxy-2, 3,4,5-tetrahydro-1,4-metha no-IH-benzazepin als farbloses viskoses öl.

Beispiel 2
In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben kann man die folgenden Verbindungen erhalten : a) l-Äthyl-8-methoxy-2, 3,4,5-tetrahydro-1,4-methano -lH-3-benzazepin, Kp. 116-119 (0,05 Torr.) ; F. des Hydrochlorids 171-172 ; b) I-Athyl-3-methyl-2, 3,4,5-tetrahydro-1,4-methano -IH-3-benzazepin, Kp. 75-82 (0,04 Torr.) ; F. des Hydrochlorids 142-143 ; c) 1-Äthyl-2, 3,4,5-tetrahvdro-1,4-methano-lH-3-benzepin, Kp. 89 (0,12 Torr.) ;

F. des Hydrochlorids 191 192 ; d) I-Äthyl-3-methyl-8-hydroxy-2, 3,4,5-tetrahydro-1,4 -methano-lH-3-benzazepin, F. 214-215 ; F. des Hydrochlorids, F. 230-235 ; e) 1-Äthyl-3-(, B-phenyläthyl)-8-hydroxy-2, 3,4,5-tetrahydro-1, 4-methano-lH-3-benzazepin, F. 169-171 ; f) l-Phenyl-3-(cyclopropylmethyl)-2, 3,4,5-tetrahydro -1, 4-methano-lH-3-benzazepin-hydrochlorid, F. 231-232 ; g) 1-Äthyl-3-(p-phenyläthyl)-8-methoxy-2, 3, 4, 5-tetra- hydro-1, 4-methano-IH-3-benzazepin, Kp. 175-183 (0,04 Torr.) ;

F. des Hydrochlorids 195-196 .

Beispiel 3
11,9 g (0,055 Mol) l-Athyl-8-methoxy-2, 3,4,5-tetrahydro-1, 4-methano-lH-3-benzazepin werden in 10 ml 98% iger Ameisensäure gelöst u. nach Zugabe von 4,5 ml (0,06 Mol) 40-volumprozentigem wässerigem Formalin 4 Stunden auf dem siedenden Wasserbad erwärmt Man dampft im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in 50 ml 2-n. Salzsäure auf, filtriert durch Aktivkohle und macht das Filtrat mit 5-n. Natronlauge alkalisch. Extraktion mit Chloroform und anschliessende Destillation des Chloroformrückstandes liefert das l-Äthyl-3-3-methyl-8- -methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1, 4-methano-1 H-3-benzazepin der Formel
EMI4.1
als farbloses öl vom Kp. 108-110 (0,15 Torr.).

Beispiel 4
Eine Lösung von 11, 75 g (0,05 Mol) l-Phenyl-2, 3,4,5 -tetrahydro-1, 4-methano-lH-3-benzazepin in 100 ml 98,5 -prozentiger Ameisensäure wird mit 4,8 ml 40-prozentigem Formalin (0,06 Mol) 2 Stunden auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 150 ml Methylenchlorid gelöst u. nacheinander mit 100 ml l-n. Natronlauge u. zweimal 50 ml Wasser ausgeschüttelt. Man trocknet die Methylenchloridlösung über Natriumsulfat und dampft das Lö sungsmittel ab. Das verbleibende braungefärbte öl wird im Hochvakuum destilliert.

Das l-Phenyl-3-methyl-2, 3,4,5-tetrahydro-1, 4-methano-lH-3-benzazepin der Formel
EMI4.2
siedet bei 124-126 /0, 08 Torr.

Das 1-Phenyl-3-methyl-2, 3,4,5-tetrahydro-1,4-metha no-IH-3-benzazepin-methansulfonat, das durch Neutralisieren der Base in acetonischer Lösung mit der berechneten Menge Methansulfosäure erhalten wird, kristallisiert in groben Prismen vom F. 203 .

Beispiel 5
Eine Lösung von 9,5 g (0,04 Mol) I-Phenyl-2, 3,4,5 -tetrahydro-I, 4-methano-lH-3-benzazepin in 200 ml Isopropanol wird die Pottasche und dann unter Rühren und Eiskühlung mit 5,4 g (0,44 Mol) Allylbromid versetzt.

Man lässt I Stunde bei Raumtemperatur reagieren und kocht anschliessend 12 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen trennt man durch Filtration vom Anorganischen ab und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und gut mit Wasser ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird eingedampft und das zurückbleibende 61 im Hochvakuum destilliert. Das l-Phenyl-3-allyl-2, 3,4,5-tetrahy dro-1, 4-methano-] H-3-benzazepin der Formel
EMI5.1
ist ein farbloses öl vom Kp. 143-150 , 0,05 Torr.

Das l-Phenyl-3-allyl-2, 3,4,5-tetrahydro-1,4-methano -lH-3-benzazepin-hydrochlorid bildet aus Äthanol-Äther farblose Kristalle vom F. 227-228 .

Beispiel 6
18, 7 g (0,1 Mol) 1-Athyl-2, 3,4,5-tetrahydro-1,4-metha no-lH-3-benzazepin werden in 200 ml Isopropanol mit 50 g feingemahlener Pottasche und 18,5 (0,1 Mol) ss-Phe- nyläthylbromid 15 Stunden unter kräftigem Rühren zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml Essigsäure- anhydrid kurz erwärmt und dann wieder eingedampft.

Man löst den Rückstand in 300 ml 1-n. Salzsäure und extrahiert zweimal mit 50 ml Toluol. Die saure wäs- serige Phase wird mit wenig Aktivkohle behandelt und dann mit Natronlauge alkalisch gemacht. Extraktion mit Chloroform liefert das l-Athyl-3-(p-phenyläthyl)-2, 3,4,5 -tetrahydro-1, 4-methano-lH13-benzazepin der Formel
EMI5.2
als farbloses 01, Kp. 175-183 /0, 04 Torr.

Das l-Äthyl-3-(p-phenyläthyl)-2, 3,4,5-tetrahydro-1,4 -methano-lH-3-benzazepin-hydrochlorid kristallisiert aus Methanol-Ather in farblosen Kristallen vom F. 205-206 .

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 2,3,4,5-Tetrahydro-1,4 -methano-lH-3-benzazepinen der Formel EMI5.3 worin Ph für einen gegebenenfalls substituierten ortho Phenylenrest steht und Ri und Rç Wasserstoffatome oder gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste bedeuten oder ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel EMI5.4 worin R1 und R., die angegebenen Bedeutungen haben und X ein Halogenatom bedeutet, oder in einem Salz davon X reduktiv abspaltet.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin X ein Chloratom bedeutet.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man mittels katalytisch erregtem Wasserstoff reduziert.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem komplexen Leichtmetallhydrid reduziert.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeicbnet, dass man in erhaltene Verbindungen, in denen R= für Wasserstoff steht, einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest R2 mittels eines reaktionsfähigen Esters eines Alkohols der Formel ROH in 3-Stellung einführt.

5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähigen Ester ein Halo genid verwendet.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltene Verbindungen, in denen R. für Wasserstoff steht, einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest Re durch Umsetzen mit einer entsprechenden Oxoverbindung und anschliessende oder gleichzeitige Reduktion in 3-Stellung einführt.

7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, in denen R einen cc-Aralkylrest bedeutet, diesen hydrogenolytisch abspaltet.

8. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin Ri einen niederen Alkylrest oder einen Phenyl-oder Phenyl-niederalkylrest, R., ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen Phenyl-niederalkylrest bedeutet und der o-Phenylenrest unsubstituiert oder durch einen niederen Alkylrest, eine niedere Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder einen Trifluormethylrest substituiert ist.

9. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin Ri einen niederen Alkylrest, R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet und der ortho-Phenylenrest Ph unsubstituiert oder durch eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkylgruppe, ein Halogenatom oder einen Trifluormethylrest substituiert ist.

10. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteranspriiche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass Ri einen niederen Alkylrest oder einen Phenylrest, Rz einen niederen Alkyl-oder Alkenylrest bedeutet und der ortho-Phenylenrest Ph unsubstituiert oder durch eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkylgruppe, ein Halogenatom oder einen Trifluoromethylrest substituiert ist.

11. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Verbindungen umwandelt.

12. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet dass man erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umwandelt.