CH501630A - Procédé de préparation de nouveaux dérivés de la dihydro-3,4 isoquinoléine - Google Patents

Description

  
 



  Procédé de préparation de nouveaux dérivés de la dihydro-3,4 isoquinoléine
 La présente invention concerne un procédé de   prépa.   



  ration de nouveaux dérivés de la   dihydro-3A      isoquino-    léine de formule générale:
EMI1.1     

 ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides.



   Dans la formule (I):
 les symboles R, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical méthoxy ou forment ensemble un radical   méthylène-    dioxy:
 A représente un radical alcoylène ayant 1 à 5 atomes de carbone;
   R3    et   R2    identiques ou différents, représentent un
 atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, haloalcoyle,
 hydroxyalcoyle, cyanoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, mé
 thyl-4 pipérazinoalcoyle, aralcoyle, hétérocyclyle azoté
 contenant 5 ou 6 chaînons, amino ou thiouréido, ou for
 ment avec   atome    d'azote adjacent un hétérocycle à 5
 ou 6 chaînons contenant éventuellement un second hé
 téroatome choisi dans le groupe des atomes d'azote,
 d'oxygène et de soufre et éventuellement substitué par
 un ou plusieurs radicaux alcoyles,

   les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contenant 1 à 5 atomes de carbone, et les radicaux hétérocycliques étant de préférence les radicaux pyrrolidino, pipéridino, pipérazino et N-alcoylpipérazino.



   Selon l'invention, les produits de formule générale (I) sont préparés par action d'un ester réactif de formule générale:
EMI1.2     
 dans laquelle X représente un atome d'halogène, A,   Rl    et R2 sont définis comme précédemment sur le dérivé alcalin d'une isoquinoléine de formule générale:
EMI1.3     
 dans laquelle R est défini comme précédemment.  



   Généralement, le dérivé alcalin est préparé in situ par action d'un alcoolate alcalin sur l'isoquinoléine de formule générale (III) à une température inférieure à 200 C.



   La condensation de l'ester réactif de formule générale   (11)    avec le dérivé alcalin de l'isoquinoléine de formule générale (III) s'effectue dans un solvant organique tel que l'acétone à une température inférieure à 250 C.



   Les produits pour lesquels   Rt    et R2, identiques ou différents, représentent un radical haloalcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone, peuvent être préparés par halogénation selon les méthodes connues d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R et A étant définis comme précédemment, R1 et   R2,    identiques ou différents, représentent un radical hydroxyalcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone.



   Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques (telles que distillation, cristallisation, chromatographie) ou chimiques (telles que formation des sels, cristallisation de ceux-ci, puis décomposition en milieu alcalin). Dans ces opérations, la nature de l'anion du sel est indifférente, la seule condition étant que le sel soit bien défini et aisément cristallisable.



   Les nouveaux produits préparés selon l'invention peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides.



   Les sels d'addition peuvent être obtenus par action des nouveaux composés sur des acides dans des solvants appropriés; comme solvants organiques, on utilise, par exemple, des alcools, des éthers, des cétones ou des solvants chlorés; le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution et est séparé par filtration ou décantation.



   Les nouveaux produits préparés par le procédé selon
I'invention, ainsi que leurs sels d'addition, présentent des propriétés pharmacodynamiques intéressantes: ils sont très actifs comme antitussifs. Ils ont donné de bons résultats dans les essais physiologiques sur animaux à des doses comprises entre 0,5 et 10 mg/kg par voie intraveineuse et entre 10 et 50 mg/kg par voie orale, en particulier chez le cobaye dans la technique de la toux provoquée par l'inhalation d'aérosols d'acide citrique.



   Les nouveaux produits selon l'invention, ainsi que leurs sels d'addition, présentent également des propriétés   antifibrillantes    intéressantes. In vitro, aux concentrations comprises entre 1 et 10 mg/litre, ils se sont montrés actifs dans rétude de l'allongement de la période réfractaire des oreillettes isolées du lapin (Dawes G.S., Brit. J.



  Pharmacol., 1, 90 (1946)). In vivo, les produits se sont montrés actifs chez le lapin vis-à-vis des anomalies électrocardiographiques provoquées par l'aconitine et chez le cobaye vis-à-vis de la toxicité cardiaque de l'ouabaîne (Sekiya A. et Vaughan Williams E.M., Brit. J. Pharmacol., 21, 462 (1963)) à des doses comprises entre 0,5 et 10 mg/kg   i.v.   



   Pour l'emploi médicinal, il est fait usage des nouveaux composés, soit à l'état de bases, soit à l'état de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation.



   Comme exemples de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités des sels d'acides minéraux (tels que les chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (tels que les acétates, propionates, succinates, benzoates, fumarates,   maléates,    tartrates, théophyllineacétates, salicylates, phénolphtalinates, méthylène   bis-,-oxynaphtoates)    ou des dérivés de substitution de ces acides.



   L'exemple suivant montre comment l'invention peut être mise en pratique.



  Exemple:
 On ajoute par petites portions 13 g d'éthylate de sodium à une solution de 31 g de dihydro-3,4 isothiocarbostyryle dans 310cm3 d'acétone, en maintenant la température inférieure à 180 C. On ajoute ensuite une solution de 52 g de chloro-l diéthylamino-2 éthane dans 50 cm3 d'acétone et abandonne au repos pendant 3 heures à 250 C. On élimine les produits volatils par distillation sous pression réduite (30 mm de mercure) et reprend le résidu par 100 cm3 d'eau et 250 cm3 d'éther. On décante la couche organique, la lave par 3 fois   50cmn    d'eau puis l'extrait par 500 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique N. On traite la fraction aqueuse acide par 2 g de noir décolorant, filtre et alcalinise le filtrat avec 50 cm3 de lessive de soude (d = 1,33). Une huile se sépare que   l'on    extrait par 200 cm3 puis 50 cm3 d'éther.

 

  Les couches organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium. On évapore le solvant sous pression réduite (30 mm de mercure). L'huile obtenue (54 g) est dissoute dans 250cm3 d'éthanol et on ajoute une solution de   20,4cm3    d'acide sulfurique (d = 1,83) dans   250cmss    d'éthanol. On filtre les cristaux formés et les lave par 4 fois 20 cm3 d'éthanol. On obtient ainsi 40,8 g de disulfate acide de (diéthylamino-2 éthylthio)-l dihydro-3,4 isoquinoléine fondant à 163-1640 C.



   Le dihydro-3,4 isothiocarbostyryle peut être préparé selon P.A.S. Smith et coll., J. Amer.   Chem.    Soc., 82, 4753, (1960). 

Claims (1)

1. REVENDICATIONS

   I. Procédé de préparation des dérivés de la dihydro3,4 isoquinoléine de formule générale: EMI2.1 les symboles ayant les significations suivantes: les symboles R, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical méthoxy ou forment ensemble un radical méthylènedioxy; A représente un radical alcoylène ayant 1 à 5 atomes de carbone;

   ; R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, haloalcoyle, hydroxyalcoyle, cyanoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, méthyl-4 pipérazinoalcoyle, aralcoyle, hétérocyclyle azoté contenant 5 ou 6 chaînons, amino ou thiouréido, ou forment avec l'atome d'azote adjacent un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un second hétéroatome choisi dans le groupe des atomes d'azote, d'oxygène et de soufre, et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles, les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contenant I à 5 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on fait réagir un ester réactif de formule générale:

   : EMI3.1 dans laquelle A, Ri et R2 sont définis comme précédemment et X représente un atome d'halogène, sur un dérivé alcalin d'une isoquinoléine de formule générale: EMI3.2 dans laquelle R est défini comme précédemment.

   II. Utilisation des produits obtenus par le procédé selon la revendication I, dans lesquels Ri et R, identiques ou différents, représentent un radical hydroxyalcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone pour leur transformation en les dérivés correspondants dans lesquels Rt et R2 représentent un radical halogénoalcoyle.

   SOUS-REVENDICATION Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que ron transforme le produit obtenu en sel d'addition d'acide.