CH412890A - Procédé de préparation de nouveaux dérivés de l'aza-1 thiaxanthène - Google Patents

Description

  
 



  Procédé de préparation de nouveaux dérivés de   Pazasl      thiaxanthène   
 La présente invention a pour objet un procédé du préparation de nouveaux dérivés de   l'aza-1    thiaxanthène de formule générale:
EMI1.1     

 Dans la formule (I), A représente un radical alcoylène à chaîne droite ou ramifiée contenant 2 à 6 atomes de carbone et tel que l'atome de carbone relié au noyau azathiaxanthène soit secondaire ou tertiaire et Z un radical dialcoylamino inférieur ou un hétérocycle azoté saturé rattaché par l'atome d'azote au radical hydrocarboné, tel que pyrrolidino, pipéridino ou morpholino.



   Selon le procédé de l'invention, les nouveaux dérivés de formule (I) sont obtenus par:
 action d'un ester réactif de formule générale:
 X-A-Z (II) dans laquelle X représente un reste d'ester réactif tel qu'un atome d'halogène ou un reste d'ester sulfurique ou sulfonique, tel que méthanesulfonyloxyle, benzènesulfonyloxyle ou   p. toluènesulfonyloxyle,    et A et Z sont définis comme précédemment, sur un dérivé de   l'aza-lthiaxanthène    de formule générale:
EMI1.2     
 dans laquelle M représente un atome de métal alcalin.



   Cette réaction s'effectue avantageusement dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aromatique (benzène ou toluène), un éther (diéthyléther ou   tétralhydrofuranne)    ou leur mélange, à une température comprise entre 0 et 1500.



   De préférence on utilise le dérivé   lithine    de l'aza-1 thiaxanthène (formule   III,    M = atome de lithium) et on opère à une température comprise entre 10 et 600.



   Les composés nouveaux de formule générale (I), qui possèdent un atome de carbone asymétrique en position -10 du noyau aza-1 thiaxanthène, s'obtiennent sous forme de mélanges racémiques. On peut séparer les composés optiquement actifs par les procédés connus tels que la préparation de sels avec des acides optiquement actifs.



   Les nouveaux dérivés de   1'aza-1    thiaxanthène de formule générale (I) peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques (telles que distillation, cristallisation, chromatographie) ou chimiques( telles que formation de sels, puis cristallisation et décomposition de ceux-ci en milieu alcalin).



  Dans ces opérations, la nature de l'anion du sel est indifférente, la seule condition étant que le sel soit bien défini et aisément cristallisable.



   Les nouveaux produits préparés selon l'invention peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides et en sels d'ammonium quaternaires. Les sels d'addition peuvent être obtenus par action des nouveaux produits sur des acides dans des solvants appropriés. Somme solvant organique, on utilise par exemple, des alcools, des éthers, des cétons ou des solvants chlorés ; comme solvant minéral, on utilise avec avantage l'eau. Le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution et est séparé par filtration ou décantation.  



   Les sels d'ammonium quaternaires peuvent être obtenus par action des nouveaux produits sur des esters, éventuellement dans un solvant organique, à la température ordinaire ou plus rapidement par léger   cl'auffage.   



   Les nouveaux composés de formule générale (I) présentent d'intéressantes propriétés pharmacolo  giques ; ils    se sont révélés en particulier très actifs comme antihistaminiques, spasmolytiques, béchiques et analgésiques. Les plus importants sont ceux pour lesquels le symbole Z représente un reste diméthylamino et en particulier le produit pour lequel la   chaîne -AZ représente 3N (C112)3N(CH3)2 constitue    un des produits préférentiels de l'invention.



   Pour l'emploi thérapeutique, il est fait usage des nouveaux composés soit à l'état de bases, soit à l'état de sels d'addition ou de sels d'ammonium quaternaires pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation.



   Comme exemples de sels d'addition   pharmaceu    tiquement acceptables, peuvent être cités des sels d'acides minéraux (tels que les chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (tels que les acétates, propionates, succinates, benzoates, fumarates, maléates, théophyllineacétates, salicylates,   phénolphtalinates,    méthylène,   bis-ss-oxynaphtoates)    ou des dérivés de substitution de ces acides.



   Comme exemples de sels d'ammonium quaternaires pharmaceutiquement acceptables peuvent être cités des dérivés d'acides minéraux ou organiques tels que les chloro-, bromo- ou   iodométhylates, -éthy-    lates, -allylates   ou -benzylates,    les   méthyl- ou    éthylsulfates, les benzènesulfonates ou des dérivés de substitution de ces composés.



   Les exemples suivants montrent comment le procédé de l'invention peut être mis en pratique:
Exemple   1 :   
 On prépare une solution de butyl-lithium à partir de 1,2 g de lithium et 9,6 g de bromure de butyle dans 45 cm3 d'éther anhydre.



   On coule la solution, en l'espace de 13 minutes, dans une suspension de 12 g d'aza-l thiaxanthène dans 240 cm3 d'éther anhydre: la réaction est exothermique et porte le solvant à reflux; on continue à chauffer à reflux pendant 1 heure 30 minutes.



   Après refroidissement vers 200, on coule en l'espace de 10 minutes une solution de   7,1 g    de diméthylamino-2   cbloréthane    dans 25 cm3 d'éther anhydre et on chauffe à reflux pendant 3 heures.



   On lave la solution obtenue avec de l'eau, sèche sur carbonate de potassium anhydre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure).



   On dissout le résidu obtenu, pesant 15,6 g, dans 300 cm3 de cyclohexane, filtre la solution à travers une colonne de   3,5 cl    de diamètre et 30 cm de hauteur contenant 300 g d'alumine et on élue avec 2,5 litres de cyclohexane puis avec 2 litres du mélange cyclohexane-benzène   (9 :1),    3 litres du mélange cyclohexane-benzène (1 : 1) et finalement avec 4 litres de benzène pur.



   Par évaporation à sec des éluats réunis, on obtient 9 g d'aza-l (diméthylamino-2   éthyl)-l O    thiaxanthène, sous forme d'une huile jaune pâle.



   L'oxalate, préparé dans l'acétone, est une poudre cristalline blanche, fondant à   211-2130.   



   L'aza-l thiaxanthène de départ, fondant à   90910,    est obtenu en réduisant   l'aza-l      oxo- 10    thiaxanthène par l'hydrate d'hydrazine dans le triéthylèneglycol en présence de lessive de potasse concentrée.



  Exemple 2:
 En opérant comme dans l'exemple 1 avec 1,85 g de lithium,   14, 8 g    de bromure de butyle,   18, 5 g    d'aza-l thiaxanthène et   12, 4 g    de   diméthylamino-1    chloro-2 propane, on obtient 20 g de produit brut que   l'on    dissout dans 400 cm3 de cyclohexane et qu'on purifie par chromatographie sur une colonne de 3,5 cm de diamètre et 40 cm de hauteur contenant 400 g d'alumine en éluant avec 10 litres de cyclohexane.



   On obtient ainsi 4,5 g d'aza-l (diméthylamino-2   propyl)-10    thiaxanthène sous forme d'une huile jaune pâle dont l'oxalate, préparé dans l'isopropanol, est une poudre cristalline blanc crème fondant à 1671690.



      R E'EENDI CATI ON   
 Procédé de préparation de composés de formule générale
EMI2.1     
 dans laquelle A représente un radical alcoylène à chaîne droite ou ramifiée contenant 2 à 6 atomes de carbone et tel que l'atome de carbone relié au noyau azathiaxanthène soit secondaire ou tertiaire et Z un radical dialcoylamino inférieur ou un hétérocycle azoté saturé rattaché par l'atome d'azote au radical hydrocarboné, caractérisé en ce que
 l'on fait agir un ester réactif de formule générale
 X-A-Z dans laquelle X représente un reste d'ester réactif et A et Z sont définis comme précédemment, sur un dérivé de   l'aza-1    thiaxanthène de formule généralle:
EMI2.2     
 dans laquelle M représente un atome de métal alcalin.
  

Claims (1)

1. SOUS-REVENDICATION Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on transforme la base obtenue en sel d'addition d'acide.