CH501641A

CH501641A - Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 5H-Dibenz(b,f)azepins

Info

Publication number: CH501641A
Application number: CH1794170A
Authority: CH
Inventors: Konrad Dr Fitzi; Alfred Dr Sallmann
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1968-02-29
Filing date: 1968-02-29
Publication date: 1971-01-15

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des SH-Dibenz[b,f]azepins
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 5H-Dibenz[b,fl azepins und deren Salzen.

Verbindungen der allgemeinen Formel I
EMI1.1
in welcher R1 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit maxi mal 3 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff oder Chlor bedeutet, sowie die Salze der unter die allgemeine Formel I fallenden Carbonsäuren mit anorganischen und organischen Basen sind bisher nicht beschrieben worden.

Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe therapeutisch wertvolle Eigenschaften. Sie wirken insbesondere antiinflammatorisch und antiödematös, analgetisch und antipyretisch mit günstigem therapeutischem Index und besitzen vorteilhafterweise nur geringe gastrointestinale Nebenwirkungen. Die analgetische und antiphlogistische Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und der Salze der unter diese allgemeine Formel fallenden Carbonsäuren mit anorganischen und organischen Basen lässt sich in verschiedenen Standard-Tests feststellen. Als Methode zum Nachweis der analgetischen Wirksamkeit sei der von E. Siegmund, R. Cadmus und G. Lu, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957) beschriebene < ewrithing test genannt.

Bei diesem Test wird die zur Verhinderung des durch intraperitoneale Injektion von 2-Phenyl-1,4-benzochinon an Mäusen bewirkten Syndroms notwendige Menge der Prüfsubstanzen, deren Verabreichung oral oder parenteral erfolgen kann, ermittelt. Die antiphlogistische Wirksamkeit zeigt sich z.B. in der schwellungsvermindernden Wirkung der Prüfsubstanzen nach oraler oder parenteraler Verabreichung beim Bolus-alba-Oedem der Rattenpfote, entsprechend der von G. Wilhelmi, Jap. J. Pharmacol.

15. 187 (1965) beschriebenen Methode. Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Stoffe können oral, rektal oder parenteral, insbesondere intramuskulär, zur Therapie von rheumatischen, arthritischen und anderen entzündlichen Krankheiten angewendet werden. Überdies eignen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze als UV-Absorber für kosmetische Zwecke, z.B.

als Bestandteile von Sonnenschutzcremen.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den entsprechenden, weiter unten genannten Ausgangsstoffen ist eine niedere Alkylgruppe Rl, z.B. die Methyl-, Äthyl- oder n-Propylgruppe.

Zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I führt das erfindungsgemässe Herstellungsverfahren, indem man auf eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
EMI1.2
in welcher Rl und R2 die unter Formel I genannte Bedeutung haben und katalytisch aktivierten Wasserstoff einwirken lässt und gewünschtenfalls die erhaltene Carbonsäure in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt. Die katalytische Hydrogenolyse zur Abspaltung des Benzylrestes erfolgt beispielsweise in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren oder von Raney-Nickel in geeigneten organischen Lösungsmitteln, wie Äthanol oder Dioxan, bei normalem oder mässig erhöhtem Druck und ebensolcher Temperatur.

Die als Ausgangsstoffe dienenden 5-Benzyl 10,11 -di- hydro-5H-dibenz[b,f]azepin - 2-und-3-essigsäure werden durch partielle Hydrolyse der entsprechenden Nitrile hergestellt, wobei die Benzylgruppe erhalten bleibt. Diese, in 5-Stellung benzylierten Nitrile werden erhalten indem man das bekannte 10,1 1-Dihydro-5H-dibenz[b,f]- azepin, beispielsweise mit Benzylchlorid mittels Natriumamid in siedendem Toluol, in das 5-Benzyl- 10,1 1-dihydro- -5H-dibenz[b,f]azepin überführt und letzteres mittels Dimethylformamid und Phosphoroxychlorid in das 5-Benzyl- 10,11 -dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin - 2-carboxaldehyd umwandelt.

Die Reduktion der Aldehydgruppe zum entsprechenden 5-Benzyl- 10,11 - dihydfo-5I4-dibenzEbjf]azepin-2-me- thanol mittels eines komplexen Hydrids und die Überführung des 5-Benzyl- 10,1 1.dihydro-5H.dibenz[b,flazepin.2- -methanols in einen reaktionsfähigen Ester durch Umsetzung mit Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise mit Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, führt nach Umsetzung mit Alkalicyanid, beispielsweise mit Natrium- oder Kaliumcyanid zum 5-Benzyl- 10,11 -dihydro.5FI-dibenz[b, f] azepin-2-acetonitril, das auf die oben beschriebene Weise durch partielle Hydrolyse zu einem Ausgangsstoff der allgemeinen Formel II führt.

Das nachfolgende Beispiel erläutert die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens näher, soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 10,11 -Dihydro-SH-dibenz[b,flazepin-2-essigsäure
1,37 g 5-Benzyl-10,11-dihydro-SH-dibenz[b,f]azepin- -2-essigsäure werden in 40 ml abs. Methanol gelöst und nach Zusatz von 0,25 g Palladium-Kohle (Katalysator/ 10% Pd) bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach 15 Minuten ist die Hydrierung beendet. Man filtriert ab und engt das Filtrat unter 11 Torr bei 400 ein.

Den Rückstand kristallisiert man aus Äther-Petroläther.

Die 10,11 - Dihydro - 5H - dibenz[b,f]azepin 2- essigsäure schmilzt bei 155.1580.

Analog erhält man 10,11 -Dihydro-SH-dibenz[b,flaze- pin-3-essigsäure, Smp. 133-1350, aus 5.Benzyl-10,11-di- hydro-5H-dibenz[b,f]azepin-3-essigsäure.

Der Ausgangsstoff für das obige Beispiel wird wie folgt hergestellt: S-Benzyl-10,11-dihydro-SH-dibenz[b,f]azepin-2-essigsäure
4 g 5-Benzyl- 10,11 .dihydro.5H.dibenz{b,flazepin.2- -acetonitril, Smp. 96-980, werden mit 6 g Kaliumhydroxyd in 40 ml Butanol 7 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wird abgekühlt und unter 0,1 Torr bei 60.700 Badtemperatur eingeengt. Den Rückstand löst man in Wasser. Die wässrig-alkalische Lösung wird mit Äther extrahiert, abgetrennt und mit 2-n. Salzsäure angesäuert. Das ausgeschiedene öl wird mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, ein gelbes öl, kristallisiert aus Äther.

Die 5- Benzyl- 10,11 - dihydro - 5H - dibenz[b,f]azepin-2- essig säure schmilzt bei 138-1390.

Das als Ausgangsstoff benötigte Nitril wird-(auch) auf folgende Weise hergestellt: a) 5-Benzyl-10,11-dEhydiro-SH-dibenz[b,flazepin-2-carb- ovraldehyd
Zu 120 ml Dimethylformamid tropft man bei 100 innerhalb 10 Minuten 61 g destilliertes Phosphoroxychlorid zu. Dann kühlt man auf 0 und tropft innerhalb einer Stunde unter gutem Rühren bei höchstens 100 eine Lösung von 38 g 5-Benzyl-10,1 1-dihydro-5H-dibenz[b,f]aze- pin (Kp. 178-1810/0,15 Torr, Smp. 66-680 aus Äthanol, hergestellt durch Kondensation von 10,11-Dihydro-SH- -dibenz[b,f]azepin mit Benzylchlorid mittels Natriumamid in siedendem Toluol) in 60 ml Dimethylformamid zu.

Hierauf wird das Reaktionsgemisch eine Stunde bei 70-750 gerührt. Das dunkelorange Gemisch wird abgekühlt und auf 500 g Eis gegossen, wobei sich der rohe Aldehyd als Harz abscheidet. Die entstandene Suspension wird mittels konz. Natriumcarbonatlösung auf pH 7 gestellt und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Harz wird in 350 ml Cyclohexan unter Erwärmen gelöst. Der beim Abkühlen kristallisierende 5-Benzyl- 10,11-dihydro-SH-dibenz[b,f]azepin-2-carboxal- dehyd wird abgesaugt, sein Smp. liegt bei 99,5-1010.

b) S-Benzyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,flazepin-2-me- thanol
11,7 g Lithiumaluminiumhydrid werden in 250 ml abs. Äther suspendiert und unter Rühren auf 50 abgekühlt. Unter Stickstoff wird bei äusserer Kühlung mit einem Eisbad eine Lösung von 50 g 5-Benzyl-10,11-di hydro-5H-dibenz[b,flazepin-2-carboxaldehyd in 600 ml abs. Äther und 150 ml abs. Tetrahydrofuran langsam zugetropft. Anschliessend wird die Mischung während 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu der auf 50 abgekühlten Mischung setzt man unter Rühren tropfenweise 12 ml Wasser, 12 ml 15%ige Natronlauge und nochmals 36 ml Wasser zu. Dann rührt man 2 Stunden bei Raumtemperatur und filtriert ab. Das Filtrat wird unter 11 Torr bei 400 eingedampft und der Rückstand destilliert.

Dabei wird das 5-Benzyl-lO,ll -dihydro-SH-di- benz[b,flazepin-2-methanol als gelbes öl erhalten, Kp.

190-2000/0,01 Torr.

c t) 2-Brommethyl-5-benzyl-10,11-dShydro-5H-dibenz[S,fl azepin
Eine Lösung von 5 g 5-Benzyl-10,11-dihydro-SH-di- benz[b,f]azepin-2-methanol in 100 ml Chloroform wird mit einem Eis-Natriumchlorid-Bad bis -50 abgekühlt.

Unter Rühren wird während einer Stunde Bromwasserstoff in die Lösung eingeleitet. Anschliessend wird die Lösung während einer Stunde bei 0 gerührt. Man giesst die Mischung auf 200 g Eis und extrahiert das ausgeschiedene öl mit 200 ml Äther. Die Ätherlösung wird abgetrennt, dreimal mit 50 ml 2-n. Natriumcarbonatlösung und Wasser extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 400 zur Trockene eingedampft. Das 2-Brommethyl-5-benzyl-10,11-dihydro-SH- -dibenz[b,flazepin bleibt als öl zurück und wird direkt weiter umgesetzt.

c2) 2-Chlormethvl-5-benzyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,fl azepin
Eine Lösung von 1,6 g 5-Benzyl-10,11-dihydro-5H -dibenz[b,f]azepin-2-methanol in 20 ml abs. Äther und 2 ml abs. Pyridin wird rasch zu einer auf 0 abgekühlten Lösung von 2 ml Thionylchlorid und 2 ml Pentan zutropfen gelassen. Anschliessend wird die Mischung eine Stunde bei 0 gerührt und dann mit 10 ml Pentan verdünnt. Man extrahiert die Mischung bei 50 je zweimal mit 10 ml l-n. Salzsäure, 10 ml l-n. Natronlauge und 10 ml Wasser, trocknet sie über Kaliumcarbonat und engt sie unter 11 Torr bei 400 zur Trockene ein. Das 2 -Chlormethyl-5-benzyl-10,11 -dihydro-5H - dibenz[b,flaze- pin liegt als gelbes öl vor.

dl) 5-Benzvl-10,11-dPihydro-SH-dibenz[b,flazepin-2-aceto- nitril
Zu einer Suspension von 2,5 g Natriumcyanid in 30 ml Dimethylsulfoxid wird bei 400 unter Rühren eine Lösung von 5 g 2-Brommethyl-5-benzyl-10,l 1-dihydro- 5H.dibenz[b,flazepin (vgl. cl) in 20 ml Dimethylsulfoxid zugegeben. Dann wird die Mischung 15 Stunden bei 400 gerührt und mit 400 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösungen werden mit 150 ml 6-n. Salzsäure und anschliessend mit 50 ml Wasser gewaschen, dann mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 400 eingedampft. Der Rückstand wird an 200 g neutralem Aluminiumoxid chromatographiert.

Die Fraktionen 3-6, eluiert mit Äther, enthalten das 5-Benzyl-lO,l l-dihydro- -5H-dibenz[b,f]azepin-2-acetonitril, welches beim Eindampfen als gelbes öl zurückbleibt. Dieses Rohprodukt wird aus Äther kristallisiert, Smp. 96-980.

d") 5-Benzyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-2-aceto- nitril
Analog Beispiel dl) erhält man aus 2Chlormethyl- -5-benzyl- 10,11 -dihydro-5H - dibenz[b,f]azepin (vgl. c2) das 5-Benzyl-10,11-dihydro-SH-dibenz[b,f]azepin-2-aceto- nitril. Der Rückstand der Äthylacetatlösung wird ohne vorangehende chromatographische Reinigung aus Äther kristallisiert, Smp. 96-980.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des SH-Dibenz[b,f]azepins der allgemeinen Formel I, EMI3.1 in welcher R, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit höch stens 3 Kohlenstoffatomen und R5 Wasserstoff oder Chlor bedeutet, sowie den Salzen der unter die allgemeine Formel I fallenden Carbonsäuren, dadurch gekennzeichnet, dass man auf eine Verbindung der allgemeinen Formel II, EMI3.2 in welcher R1 und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, katalytisch aktivierten Wasserstoff einwirken lässt und gewünschtenfalls die erhaltene Carbonsäure in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.