CH508624A - Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der Formel I (siehe Formelblatt), worin R1 eine Isopropyl-, sec.Butyloder tert.Butylgrupe bedeutet.



   Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Indolderivaten der Formel I, indem man 4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-indol der Formel II in alkalischem Milieu und unter Sauerstoffausschluss mit Epihalohydrinen umsetzt und die Reaktionsprodukte mit Aminen der Formel III, worin   R1    obige Bedeutung besitzt, umsetzt.



   Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.



   Die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel   1 und    ihrer Salze kann z.B. folgendermassen ausgeführt werden:
Man löst die Verbindung der Formel II in einem geeigneten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, und gibt unter Rühren die zur Salzbildung an der 4ständigen phenolischen Hydroxylgruppe benötigte Menge eines Alkalimetallhydroxyds (z.B. Natriumhydroxyd) in Form einer wässerigen Lösung zu.



  Hierauf fügt man 1-5 Äquivalente Epihalohydrin bei und rührt das Gemisch während längerer Zeit, z.B. 4 - 10 Stunden, bei Raumtemperatur. Die Verbindung der Formel II ist in alkalischem Milieu äusserst oxydationsempfindlich, weshab auf strikten Sauerstoff-Ausschluss geachtet werden   muss;    die vorstehend beschriebenen Massnahmen erfolgen daher vorzugsweise in einer Stickstoffatmosphäre.



   Zur Aufarbeitung kann man das Reaktionsgemisch mehrmals zwischen Wasser und einem damit nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, ausschütteln und hierauf die organischen Phasen abtrennen, trocknen (z.B. über Magnesiumsulfat) und eindampfen.



   Die Umsetzung des erhaltenen Zwischenproduktes mit der Verbindung der Formel III, z.B. Isopropylamin usw., erfolgt vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Benzol, Toluol usw. und dauert ca. 2 - 30 Stunden. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 40 und 1200 liegen vorzugsweise arbeitet man bei Siedetemperatur am Rückfluss. Der Zusatz eines säurebindenden Mittels, z.B. einer anorganischen Base, wie Kaliumcarbonat, einer tertiären organischen Base, wie Pyridin, Triäthylamin usw., oder auch eines zweiten Mols der Verbindung der Formel III, kann vorteilhaft sein, ist jedoch nicht notwendig.



   Nach beendeter Umsetzung kann man z.B. das Reaktionsgemisch eindampfen, den Rückstand zwischen wässeriger Säure, z.B. 1 N Weinsäure, und einem damit nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Essigester, ausschütteln, die saure wässerige Phase alkalisch stellen, z.B. mit wässeriger Alkalihydroxydlösung, die freigesetzten basischen Produkte in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, aufnehmen und schliesslich die abgetrennte und getrocknete organische Phase unter vermindertem Druck eindampfen.



   Die erhaltenen Indolderivate der Formel I können als freie Basen oder in Form ihrer Salze nach bekannten Methoden gereinigt werden, z.B. durch Kristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln, wie Essigester, Äthanol usw.



  Sie stellen kristalline oder ölige Stoffe dar, welche in Wasser praktisch unlöslich, in den meisten organischen Lösungsmitteln und in wässerigen Lösungen organischer oder anorganischer Säuren dagegen mässig bis gut löslich sind. Mit dem Keller-Reagens (Eisen-III-chlorid enthaltender Eisessig und konz. Schwefelsäure) und dem Van Urk-Reagens (p-Dimethylaminobenzaldehyd und verd.



  Schwefelsäure) geben sie im allgemeinen charakteristische Färbungen. Mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure usw., oder mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Methan-, Äthan- oder p Toluolsulfonsäure, N-Cyclohexylsulfaminsäure usw., bilden sie stabile, meist wasserlösliche Salze, deren   Herstel    lung ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst wird.



   Die als Ausgangsprodukt benötigte Verbindung der Formel II ist neu und kann z.B. hergestellt werden durch Reduktion der 4-Benzyloxy-indol-2-carbonsäure oder eines ihrer niederen Alkylester mittels Lithiumaluminiumhydrid, z.B. in siedendem Dioxan, und anschliessende Hydrierung des entstandenen 4-Benzyloxy-2-hydroxymethylindols, z.B. in Gegenwart eines Palladiumkatalysators.  



   Die Indol-Derivate der Formel I sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie zeigen an spontanschlagenden isolierten Meerschweinchenvorhöfen in Badkonzentrationen ab 5 X   10-9    g/ml eine antagonistische Wirkung gegenüber der frequenzsteigernden und kontraktilitätssteigernden Wirkung von Adrenalin und führen an der narkotisierten Katze in Dosen ab   0,09    mg/kg i.v. zu einer starken Hemmung der durch Isoproterenol bedingten Tachycardie und Blutdrucksenkung. Die Verbindungen besitzen demnach eine ausge   prägte    Blockerwirkung auf die adrenergischen   -Rezepto-    ren.



   Die durchschnittliche Tagesdosis für grössere Säugetiere kann 1 - 40 mg betragen.



   Als Heilmittel können die neuen Verbindungen bzw.



  ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in entsprechenden Arzneiformen, wie Tabletten, Dragees, Suppositorien,   lnjektions-    lösungen usw., enteral bzw. parenteral verabreicht werden. Ausser den üblichen anorganischen oder organischen pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen, wie Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure, Wasser, Alkoholen, natürlichen oder gehärteten Ölen und Wachsen und dgl., können diese Zubereitungen auch geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel,   Lösungs-    vermittler, Süss- oder Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.



   In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang jedoch in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden, ohne Korrekturen.
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   Beispiel I   
2-Hydroxymethyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylamilzo propoxy)indol   
Zu einer Lösung von 37,3 g 4-Hydroxy-2-hydroxymethylindol in 100 ml Dioxan gibt man unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren eine Lösung von 14,7 g Natriumhydroxid in 300 ml Wasser und fügt anschliessend 57,5 ml Epichlorhydrin zu. Man rührt das Gemisch während 5 Stunden bei Raumtemperatur weiter, extrahiert hierauf 4mal mit je 200 ml Methylenchlorid und dampft die vereinigten, über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schichten unter vermindertem Druck ein.



   15 g des Rückstandes werden in 100 ml Dioxan und 30 ml Isopropylamin aufgenommen und während 15 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein schüttelt den Rückstand 3 mal zwischen Essigester und 1 N wässeriger Weinsäurelösung und versetzt hierauf die vereinigten weinsauren Phasen bis zur alkalischen Reaktion mit 2 N Natronlauge. Nun schüttelt man die alkalische Lösung 4 mal mit je 200 ml Methylenchlorid aus, trocknet die Auszüge über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Das ölige, zähe Rohprodukt wird zuerst aus Essigester und anschliessend aus Äthanol kri   stallisiert,    die im Titel genannte Verbindung zeigt einen Smp. von   145-1480.   



  Keller'sche Farbreaktion   (0,2      mg) :    violett Van Urk'sche Farbreaktion (1   mg) :    blauviolett
4-Hydroxy-2-hydroxymethylindol (Smp. 112 - 1140 aus Benzol/ Essigester) erhält man durch Entbenzylierung von   4-Benzyloxy-2ydroxymethylindol    mit Wasserstoff in Gegenwart eines 5% Paladium-Katalysators auf Aluminiumoxid. 4-Benzyloxy-2-hydroxymethylindol (Smp. 109 - 1110, aus Benzol) wird dargestellt durch Reduktion von 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäure mit Lithiumaluminiumhydrid in siedendem Dioxan.



   Beispiel   2       2-Hydmxyii2ethyi-4-(2-hydrnxy-3-isoprnpyiamino    propoxy)indol
Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, verwendet aber anstatt Epichlorhydrin Epibromhydrin.



   Das Produkt ist identisch mit der gemäss Beispiel 1 erhaltenen Verbindung.



   Beispiel 3   
2-Bydroxymethyl-4-(2-hydroxy-3-tert.butylamno- propoxy)lndol   
Zu einer Lösung von 37,3 g 4-Hydroxy-2-hydroxymethylindol in 100 ml Dioxan gibt man unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 14,7 g Natriumhydroxid in 300 ml Wasser und versetzt anschliessend mit 57,5 ml Epichlorhydrin. Man rührt während 5 Stunden bei Raumtemperatur weiter, extrahiert das Reaktionsgemisch 4 mal mit Methylenchlorid und dampft die vereinigten, über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schichten unter vermindertem Druck ein.

 

   22,5 g des Rückstandes werden in 100 ml Dioxan und 35 ml tert. Butylamin aufgenommen und während 18 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, schüttelt den Rückstand 3 mal zwischen Essigester und 1 N Weinsäurelösung und versetzt hierauf die vereinigten weinsauren Phasen bis zur alkalischen Reaktion mit 2 N Natronlauge. Nun schüttelt man die alkalische Lösung 4mal mit je 200 ml Methylenchlorid aus, trocknet die Auszüge über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Das ölige, zähe Rohprodukt wird mit Essigester kristallisiert und anschliessend aus   dem    gleichen Lösungsmittel umkristallisiert. Man erhält die im   Titel genannte Verbindung als griesiges Kristallisat vom Smp. 124- 1260.



  Keller/sche Farbreaktion (0,2   mg) :    blauviolett Van Urk'sche Farbreaktion (1   mg) :    violett
Beispiel 4   
4-(3-sec.Buíylamno-2-hyd roxypropoxy)-2-hydroxy- methylindol   
Zu einer Lösung von 37,3 g   4-Hydroxy.2-hydroxy-    methylindol in 100 ml Dioxan gibt man unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 14,7 g Natriumhydroxid in 300 ml Wasser und versetzt anschliessend mit 57,5 ml Epichlorhydrin. Man rührt während 5 Stunden bei Raumtemperatur weiter, extrahiert das Reaktionsgemisch 4 mal mit Methylenchlorid und dampft die vereinigten, über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schichten unter vermindertem Druck ein.

 

   12,9 g des Rückstandes werden in 45 ml Dioxan und   20 -ml    sec. Butylamin aufgenommen und während 20 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, schüttelt den Rückstand 3mal zwischen Essigester und 1 N Weinsäurelösung aus und stellt die vereinigten wein sauren Phasen mit 5 N Natriumhydroxidalkalisch. Nun extrahiert man mit Methylenchlorid, trocknet die Auszüge über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck.



  Durch Umkristallisation des Eindampfrückstandes aus Essigester/Äther erhält man die im Titel genannte Verbindung mit einem Smp. 110-1110.



  Keller'sche Farbreaktion (0,2   mg) :    blauviolett.



  Van Urk'sche Farbreaktion (1   mg) :    violett. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der Formel I, worin R1 eine Isopropyl-, sec.Butyl- oder tert. Butylgruppe bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-2-hydroxymethylindol der Formel II in alkalischem Milieu und unter Sauerstoffausschluss mit Epihalohydrinen umsetzt und die Reaktionsprodukte mit Aminen der Formel III, worin R1 obige Bedeutung besitzt, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-2-hydroxymethylindol mit Epihalohydrinen umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt mit Isopropylamin umsetzt.