CH502353A

CH502353A - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten

Info

Publication number: CH502353A
Application number: CH315767A
Authority: CH
Inventors: Allan Archer Giles; Ian Fryer Rodney; Reeder Earl; Henryk Sternbach Leo
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1963-02-19
Filing date: 1964-01-31
Publication date: 1971-01-31

Description

Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin Rt Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder eine der
Gruppen -CnH2n-Halogen oder R2 Wasserstoff oder Alkyl,
EMI1.2
Rs Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Nitro, R4 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder
Alkylthio, Rs Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder eine der Gruppen -CnH2n-Halogen oder
EMI1.3
jedoch mindestens eines der Symbole Rt und R5 die
Gruppe -CnH2n-Halogen, RO Wasserstoff,

oder zusammen mit Rs eine zusätzli che C-N-Bindung, R7 und Rs je eine Alkylgruppe oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Monoheterocyclus mit ma ximal einem weiteren Sauerstoff- oder Stickstoff heteroatom bedeuten und n eine ganze Zahl von 2-7 ist, und Salzen dieser Ver bindungen.

Der Ausdruck Alkyl, Alkenyl bzw. Alkinyl in dieser Beschreibung bezieht sich auf geradkettige und verzweigte niedere Alkyl-, niedere Alkenyl- bzw. niedere Alkinylreste mit maximal 7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Allyl, Propargyl und dergleichen. Die Gruppe -C,H- bezieht sich auf gerad- und verzweigtkettige niedere Alkylengruppen, die 2-7 Kohlenstoffatome zwischen dem Stickstoff- und Halogenatom enthalten, die sie verbinden, wie z. B.

Äthylen, Propylen und dergleichen. Der Monoheterocyclus, der anschliessend an diese Alkylengruppe vorhanden sein kann, ist von 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclen abgeleitet, die ein oder zwei Stickstoffatome oder ein Stickstoff- und ein Sauerstoffatom enthalten und substituiert sein können. Beispiele derartiger Monoheterocyclen sind Pyrrolidino-, Piperazino-, Piperidino-, Morpholino-Reste und substituierte Derivate davon. Geeignete Substituenten sind Alkylgruppen, wie Methyl oder Äthyl, Alkenyloxylalkyl, wie Vinyloxyäthyl, Hydroxyalkyl, wie Hydroxyäthyl und Alkoxyalkylgruppen, wie Äthoxyäthyl. Wenn der Heterocyclus ein zusätzliches Stickstoffatom enthält, so befindet sich der Substituent bevorzugt an diesem Stickstoffatom.

Bevorzugte heterocyclische Gruppen sind die folgenden: N-Alkyl-piperazinyl, N-Hydroxyalkyl-piperazinyl, N-Alkyloxyalkyl-piperazinyl, N-Alkenyloxyalkyl-piperazinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Piperidinyl.

Der Ausdruck Halogen umfasst alle vier Halogene.

Das Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.1
worin Rs und Rit Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl oder die Gruppe
EMI2.2
Rlo Wasserstoff oder mit Rit zusammen genommen eine zusätzliche C-N-Bindung bedeuten, und worin eines der Symbole Ro und Rit Wasserstoff ist und R2, Ri, R4, R7 und Rs die vorstehend angegebene
Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X-CnH2n-Z (III), worin X und Z identische oder verschiedene Halogenatome, z. B.

Chlor, Brom oder Jod bedeuten und n die vorstehend angegebene Bedeutung hat, umsetzt und erwünschtenfalls das erhaltene Produkt in ein Salz überführt. In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet X Brom und Z Chlor.

Falls eine Substitution in 1-Stellung gewünscht wird, wandelt man zweckmässigerweise das entsprechende 5 Phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on, worin das Stick stoffatom in 1-Stellung unsubstituiert ist, das heisst ein Wasserstoffatom trägt, zuerst in das 1-Natrium-Derivat um, z. B. durch Behandlung mit Natriummethoxyd, Natriumhydrid oder dergleichen, bevor man die Verbindung mit einem Dihalogenid der Formel X-CnH2n-
Z zur Umsetzung bringt.

Die Reaktion des Ausgangsmaterials der Formel II mit einem Dihalogenid der Formel III wird zweck mässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Verwendung eines oder mehrerer der folgenden Lösungsmittel durchgeführt: Methanol, Äthanol, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Nitromethan, N Methylpyrrolidon oder dergleichen. Die anzuwendenden Temperaturen und Drucke sind nicht kritisch; die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, bei Normaldruck oder erhöhtem Druck durchgeführt werden.

Verbindungen mit einer Doppelbindung in 4,5-Stellung können auf einer beliebigen Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie Platinoxyd, zur entsprechenden 4,5-Dihydroverbindung hydriert werden.

Verbindungen, die in 1-Stellung oder 4-Stellung unsubstituiert sind, können in die entsprechenden Verbindungen übergeführt werden, welche mit einem Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylradikal in diesen Stellungen substituiert sind, indem man sie mit einem Alkyl-, Alkenylbzw. Alkinyl-Halogenid umsetzt. Auch hier ist im Falle einer erwünschten Substitution in 1-Stellung vorerst eine Umwandlung in das entsprechende 1-Natriumderivat zweckmässig.

Ausserdem kann in den Heterocyclus nachträglich ein Substituent eingeführt werden. Z. B. kann eine -NH Gruppe im heterocyclischen Ring mit einem Alkyl-, Alkenyloxyalkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkoxyalkyl-Substituenten durch Umsetzung mit einem geeigneten Halogenid substituiert werden.

Das Ausgangsmaterial der Formel II kann bereits eine basische Seitenkette
EMI2.3
aufweisen. Solche Verbindungen können aus den entsprechenden unsubstituierten Verbindungen durch Umsetzung mit einem Halogenid der Formel Halogen
EMI2.4
der für die Hauptreaktion vorstehend angegebenen Weise hergestellt werden.

Verbindungen der vorstehenden Formel I bilden Säureadditionssalze mit einem oder mehreren Molen Säuren (in Abhängigkeit von der Zahl der vorhandenen basischen Stickstoffatome), z. B. mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Weinsäure, Salicylsäure, Toluolsulfosäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Essigsäure und dergleichen.

Verbindungen der vorstehenden Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze haben antikonvulsive, analgetische, sedative und muskelrelaxierende Eigenschaften.

Sie können als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Die vorliegenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben und die Schmelzpunkte sind korrigiert.

Beispiel 1
0,1 Mol 7-Chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2 (1H)-on werden in 250 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und durch Zusatz von 0,11 Molen festen Natriummethoxyds in das Natriumsalz übergeführt. Die Reaktionsmischung wird gerührt und 15 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Sodann setzt man im Verlaufe von 30 Minuten sorgfältig eine Lösung von 0,11 Molen 2-Brom-äthylchlorid in 200 ml wasserfreiem Toluol zur erhitzten Reaktionsmischung zu. Man rührt und erhitzt auf einem Dampfbad weitere 1t/2 Stunden und engt hierauf im Vakuum bei 50-600 ein. Die erhaltene konzentrierte Lösung wird langsam in eine Mischung von Eis und Wasser gegossen, wobei ein Niederschlag von rohem Reaktionsprodukt gebildet wird. Dieser wird in Benzol gelöst und durch Chromatographie an Aluminiumoxyd gereinigt.

Der nach Eindampfen des Eluates entstehende Rückstand wird aus einer Mischung von Aceton und Hexan umkristallisiert, wobei man 7-Chlor 1-(2-chlor-äthyl)-5-phenyl-3H-1 ,4-benzodiazepin-2- (1H)-on vom Schmelzpunkt 168-1790 erhält.

Beispiel 2
6,7 g 7-Chlor-5-phenyl-3H-1 ,4-benzodiazepin-2- (1H)-on werden in 40 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und durch Zusatz von 6 ml einer 250/eigen methanolischen Natriummethoxydlösung in das Natriumsalz übergeführt. Die Reaktionsmischung wird 30 Minuten unter Schutz gegen atmosphärische Feuchtigkeit gerührt und auf einem Dampfbad erhitzt. Die Mischung wird sodann auf 300 abgekühlt und mit 2,66 ml (0,0275 Molen) l-Brom-3-chlor-propan behandelt, wobei man 66 Stunden bei 20 rührt. Die Reaktionsmischung wird sodann im Vakuum eingedampft und mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Der gewaschene und getrocknete Methylenchloridextrakt wird im Vakuum zu einem Ö1 eingedampft.

Dieses wird aus einer Mischung von 50 ml Hexan und 10 ml Äther kristallisiert, wobei man 7-Chlor-1-(3-chlor-propyl)-5-phenyl-3H-1,4- benzodiazepin-2-(1H)-on vom Schmelzpunkt 87-90" erhält.

Beispiel 3
7,11 g (45,2 mMole) l-Brom-3-chlor-propan werden bei 0 portionsweise zu einer gerührten Lösung des Natriumsalzes von 34 mMolen 7-Chlor-5-(2-fluor-phe nyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-(1H)-on in 50 ml Dimethylformamid zugesetzt. Man lässt die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen, rührt eine Stunde und giesst sodann in ein Liter Wasser. Das Reaktionsprodukt wird mit Methylenchlorid (3 + 100 ml) extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, gewaschen, getrocknet und durch 50 g Aluminiumoxyd filtriert.

Nach Entfernen des Lösungsmittels wird das Reaktionsprodukt aus einer Mischung von Äther und Petroläther (Siedebereich 30-60") umkristallisiert, wobei man 7-Chlor-1-(3-chlor-propyl)-5-(2-fluor-phenyl) 3H-1,4-benzodiazepin-2-(1H)-on vom Schmelzpunkt 86 bis 890 erhält.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel EMI3.1 worin Rt Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder eine der Gruppen -CnH2n-Halogen oder EMI3.2 Rt Wasserstoff oder Alkyl, Rs Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Nitro, R4 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder Alkylthio, R;

; Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder eine der Gruppen -C,H,,-Halogen oder EMI3.3 jedoch mindestens eines der Symbole Rt und Rs die Gruppe -CnH2n-Halogen, Ro Wasserstoff oder zusammen mit Rs eine zusätzliche C-N-Bindung, R7 und Rs je eine Alkylgruppe oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Monoheterocyclus mit ma ximal einem weiteren Sauerstoff- oder Stickstoff heteroatom bedeuten und n eine ganze Zahl von 2-7 ist, und Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI3.4 worin Rs und Rii Wasserstoff, Alkyl,

Alkenyl oder Alkinyl oder die Gruppe -C,H,,N Rio Wasserstoff oder mit Rit zusammen genommen eine zusätzliche C-N-Bindung bedeuten und worin mindestens eines der Symbole Re und Rti Wasser stoff ist und R2, Rs, R4, R7 und Rs die vorstehend angegebene Be deutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X-CnH2n¯Z (III), worin X und Z identische oder verschiedene Halogenatome bedeuten und n die vorstehend angegebene Bedeutung, hat, umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung, welche die Konfiguration EMI4.1 aufweist, reduziert.

2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares Salz überführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Substitution in 1-Stellung zuerst ein 1-Natriumderivat bildet und das letztere mit einem das gewünschte Radikal in 1-Stellung einführenden Mittel umsetzt.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 7-Ha logen-5-phenyl-3H-1 ,4-benzodiazepin-2(1H)-on mit einem Halogenalkylhalogenid umsetzt.

5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-5-phenyl-3H-1,4-ben- zodiazepin-2(1H)-on mit einem Halogenäthylhalogenid umsetzt.

6. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-5-phenyl-3H 1 ,4-benzo- diazepin-2(1H)-on mit 2-Bromäthylchlorid umsetzt.

7. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Nitro5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on mit einem Halogenäthylhalogenid umsetzt.

8. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Trifluor methyl-5-phenyl-3H-1 ,4-benzodiazepin-2-(1H)-on mit einem Halogenäthylhalogenid umsetzt.

9. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Halogen 5-(2-fluor-phenyl)-3H-1 ,4-benzodiazepin-2(1H)-on mit einem Halogenalkylhalogenid umsetzt.

10. Verfahren nach Unteranspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-5-(2-fluor-phenyl)-3H1,4-benzodiazepin-2(1H)-on mit einem Halogenäthylhalogenid umsetzt.

11. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das gemäss Unteranspruch 10 erhaltene Produkt mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators reduziert.

12. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on mit einem Halogenalkylhalogenid um- setzt.

13. Verfahren nach Unteranspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,3-Dichlor-propan oder 1 Chlor-3-brom-propan als Halogenalkylhalogenid verwendet.