CH304187A - Verfahren zur Herstellung einer schwerlöslichen Penicillinverbindung. - Google Patents

Description

  <B>Verfahren zur Herstellung einer</B>     schwerlösfichen        Penicillinverbindung.       Es ist bereits bekannt,     Penicillinsalze    des       Procains    beispielsweise durch Umsetzung von  salzsaurem     Procain    mit dem     Natriumsalz    des       Benzyl-    oder     n-Amylpenicillins    in wässriger  Lösung herzustellen (vgl.     Charles    I.     Salivar,     F.     Howard        Hedger    und     Ellis    V.

       Brown,    Jour  nal of     the        American        Chemical        Society,    Band  70, Jahrgang 1948, Seite 1287-1288). Diese  Verbindungen zeigen neben anästhesierenden  Eigenschaften eine verlängerte     Penicillinwir-          kung.     



  Es wurde nun gefunden, dass Verbindun  gen mit wertvollen therapeutischen Eigen  schaften erhalten werden, wenn das     Procain     durch     4-Amino-salicylsäureester    von     Amino-          alkoholen    der Formel  
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    ersetzt wird, worin     R1,    R2 und     R3        aliphati-          sche    Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 10     Koh-          lenstoffatomen    bzw. die Gruppe     N(R1)    (R2)  einen stickstoffhaltigen gesättigten,     hetero-          eyclischen    Ring, wie z.

   B. einen     Piperidinring,     bedeuten. Es handelt sich um     Penicillinver-          bindungen    der Formel:  
EMI0001.0038     
    in der     HX    ein beliebiges Penicillin (G, F,     Di-          hydro-F,    K) darstellt.  



  Die zur     Veresterung    der     4-Amino-salicyl-          säure    angewandten     Aminoalkohole    können  z. B.     Diäthylaminoäthanol,        Isobutylamino-n-          propanol,        Phenylaminoäthanol,        Dibenzyl-          aminoäthanol    oder     Piperidinoäthanol    sein.  



  Die Ester aus der     4-Amino-salicylsäure    und  den     Aminoalkoholen    können in Form der  freien Basen oder ihrer Salze mit anorgani  schen oder organischen Säuren entweder mit  einem     Penicillinsalz    oder einer freien     Peni-          cillinsäure        zur    Umsetzung gebracht werden.  



  So kann man beispielsweise ein Salz eines  der genannten     4-Amino-salicylsäureester    in  Wasser oder einem organischen Lösungsmittel  mit einem     Penicillinsalz        umsetzen,    wobei die  neue     Penicillinverbindung    sich als     Schwer-          oder        unlöslicher    Körper abscheidet. Diese       Penicillinverbindungen    stellen z. T. kristalline,  z. T. ölige Substanzen dar.

   Ferner kann man  auch in der     -Weise    vorgehen, dass der     4-Amino-          salicylsäureester    als freie Base mit einem  Penicillin in der Säureform in einem Lösungs-      mittel zur Reaktion gebracht wird. Bei diesen  Reaktionen ist es zweckmässig, die     4-Amino-          sa.licylsäureester    in wenigstens     äquimole-          kularer    Menge anzuwenden.  



  An Stelle eines einzelnen     4-Amino-salicyl-          säureesters    oder eines einzelnen Penicillins  können auch Gemische dieser Stoffe zur Um  setzung gebracht werden.  



  Als Lösungsmittel für die Umsetzungen  sind z. B. geeignet: Wasser, Kohlenwasser  stoffe, wie     Hexan    und Benzol,     halogenierte          Kohlenwasserstoffe,    wie Chloroform und     sek.-          Butylchlorid,    Alkohole, wie Äthanol und     Iso-          propanol,    Ester, wie     Äthylacetat    und     Butyl-          acetat,    Äther, wie     Diäthyläther    und     Diiso-          propyläther,        Ketone,

      wie Aceton und     Methyl-          äthylketon,    oder Gemische der vorstehenden  Stoffe.  



  Die so gewonnenen neuen     Penicillinverbin-          dungen    zeichnen sich durch gute Verträg  lichkeit und teilweise hohe     Anästhesiewirkung     aus. Diese gute Verträglichkeit ist mit einer  hohen     Penicillin-Depotwirkung    verbunden,  wodurch sich die neuen     Penicillinverbindun-          gen    als besonders wertvoll erweisen. Die neuen  Verbindungen der Penicilline weisen thera  peutisch wertvolle Eigenschaften auf, die bei  andern Verbindungen der Penicilline, bei  spielsweise mit     Procain,    nicht, in gleicher  Weise erreicht werden. So tritt z.

   B. bei  Verwendung der     Penicillin-G-verbindung    des       Diäthylaminoäthylesters    der     4-Aminosalieyl-          säure    neben einer dem     Penicillin-G-procainsalz     überlegenen     Anästhesiewirkung    eine zusätz  liche spezifische     tuberkulostatische    Wirkung  ein, die die     bakteriostatische    Wirkung des       Penicillins-G    in wertvoller Weise ergänzt.

   Die       Penicillinverbindungen    der     Dialkylamino-          äthylester        der4-n-Butylaminosalicylsäurezeieh-          nen    sieh durch ausserordentlich hohe     Anäs-          thesiewirkung    aus, die der der     Penicillin-Pro-          cainverbindungen    überlegen ist.

   Zusätzlich  haben diese Verbindungen eine erheblich bes  sere Verträglichkeit als die     Penicillinverbin-          dungen    der entsprechenden Derivate der p  Amino-benzoesäure, beispielsweise diejenigen  des heute übliehen     4-n-Butylamino-benzoe-          säuredimethylaminoäthylesters.       Die gemäss vorliegender Erfindung gewon  nenen     Penieillinverbindungen    zeichnen sich  zum Teil durch Schwerlöslichkeit aus.

   Da  durch können diese Verbindungen auch aus  Lösungen von Penicillinen oder deren Salzen  von niedriger Konzentration und bzw. oder  geringer Reinheit in guter Ausbeute und in  einer für therapeutische Zwecke brauchbaren  Form gewonnen werden, so dass man auf eine  Reihe sonst üblicher     Anreicherungs-    und Rei  nigungsstufen bei der technischen Fabrikation  des Penicillins verzichten kann.  



       Gegenstand    des vorliegenden Patentes ist.  ein Verfahren zur Herstellung einer schwer  löslichen     Penicillinverbindung,    welches da  durch gekennzeichnet ist, dass man den     fl-Di-          äthylamino-äthylester    der     4-n-Butvlamino-          salicylsäure    oder ein Salz dieses basischen  Esters mit Penicillin K oder einem Salz des  selben umsetzt. Die Umsetzung kann in der  Weise erfolgen, dass ein Salz des Esters und  ein     Penicillinsalz    in Lösung zur Reaktion ge  bracht werden und die gebildete Penicillin  verbindung abgetrennt wird.

   Es kann aber  auch der Ester in Form seiner freien Base mit  Penicillin K in seiner Säureform in einem  Lösungsmittel zur Reaktion gebracht, und die  gebildete     Penicillinverbindung    abgetrennt  werden.  



       Beispiel:     In 20     cni3    Wasser löst man 3,45 g salz  sauren     2-Oxy-4-n-butyla.mino-benzoesäure-ss-          diäthylamino-äthylester    und gibt diese Lösung  zu einer solchen von 3,65 g     Penicillin-K-Na-          trium    in 5     cm3    Wasser. Das     Penieillin-K-Salz     des     2-Oxy-4-n-Butylamino-benzoesäure-fl'-di-          äthylamino-äthylesters    fällt als Öl aus, das  durch Verreiben mit Benzol und Abdampfen  im Vakuum bei 30  getrocknet wird.

    
EMI0002.0072     
  
    Analyse
<tb>  CssH5407N4<B>8</B>
<tb>  Ber.: <SEP> N8,61% <SEP> S4,91%
<tb>  Gef. <SEP> : <SEP> N <SEP> 8,10 <SEP> % <SEP> <B>S4,68%</B>       Die erfindungsgemäss gewonnene     Penicil-          linverbindung    des     Diäthylamino-äthylesters     der     4-n-Butylamino-salicylsäure    soll für thera-           peutische    Zwecke verwendet werden, da sie  sich durch gute Verträglichkeit und hohe       Anästhesiewirkung    auszeichnet. Die gute Ver  träglichkeit ist mit einer hohen Penicillin  depotwirkung verbunden.

   Gegenüber der       Penicillinverbindung    des     Diäthylamino-äthyl-          esters    der     p-Amino-benzoesäure    weist die ver  fahrensgemässe     Penicillinverbindung    den Vor  teil auf, dass die     Anästhesiewirkung    grösser  ist     und    zusätzlich eine spezifische     tuberkulo-          statische    Wirkung auftritt, die die     bakterio-          statische    Wirkung des Penicillins in wertvoller  Weise ergänzt.

   Infolge der Schwerlöslichkeit  der neuen Verbindung eignet sich das erfin  dungsgemässe Verfahren auch zur     Isolierung     von Penicillin K aus seinen Lösungen, insbe  sondere aus Lösungen von niedriger Konzen  tration oder geringer Reinheit, wie beispiels  weise aus den Kulturflüssigkeiten des Peni  cillins. Die sich als Öl abscheidende schwer  lösliche     Penicillinverbindung    kann aus dem  Umsetzungsgemisch durch ein Lösungsmittel  extrahiert werden.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung einer schwer löslichen Penicillinverbindung, dadurch ge kennzeichnet, dass der ss'-Diäthylamino-äthyl- ester der 4-n-Butylamino-salicylsäure oder ein Salz dieses basischen Esters mit Penicillin K oder einen. Salz desselben zur Reaktion ge bracht wird.

   Die erhaltene Verbindung des Penicillins K mit dem ss-Diäthy lamino-äthylester der 4-n- Butylamino-salicylsäure bildet ein gelbbraunes Öl, welches sich durch Verreiben mit Benzol und Abdampfen im Vakuum in ein farbloses, amorphes Salz verwandelt. Dieses wird beim Erwärmen auf über 50 C allmählich wieder ölig. Die Löslichkeit in Wasser beträgt bei Raumtemperatur etwa 0,2 %. UNTERANSPRÜCHE: 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass ein Salz des fl- Diäthylamino-äthylesters der 4-n-Butylamino- salicylsäure und ein Penicillin-K-Salz in Lö sung zur Reaktion gebracht werden und die gebildete Penicillinverbindung abgetrennt wird. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass Penicillin K mit dem f-Diäthylamino-äthylester der 4-n-Butyl- amino-salicylsäure in einem Lösungsmittel zur Reaktion gebracht und die gebildete Penicillin verbindung abgetrennt wird. 3. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass von Penicillin lösungen niedriger Konzentration ausgegan gen wird. 4. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass von Penieillin- lösungen niedrigem Reinheitsgrad ausgegan gen wird.