CH509285A - Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen    1  Die Erfindung     betrifft    ein Verfahren zur Herstellung  von Benzolsulfonylharnstoffen der Formel I  
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    worin  
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     bedeuten, sowie von deren Salzen.    Die Verbindungen der Formel I besitzen als Substanz  oder in Form ihrer Salze blutzuckersenkende Eigenschaf  ten .und zeichnen sich durch eine starke Senkung des  Blutzuckerspiegels aus.  



  Der Substituent X befindet sich in 4, oder vorzugs  weise 5-Stellung zur Carbonamid-Gruppe. In den vor  stehenden und folgenden Definitionen steht Alkyl,     Alke-          nyl    bzw. Acyl stets für ein solches mit gerader oder       verzweigter    Kette.  



  Entsprechend den oben gegebenen Definitionen kann  R beispielsweise bedeuten: Methyl, Äthyl, Propyl,     Iso-          propyl,    Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Allyl.  



  R1 kann beispielsweise bedeuten: Propyl, Isopropyl,  Butyl, Isobutyl, sec.Butyl, geradkettiges oder verzweigtes  Amyl (Pentyl), Hexyl, Allyl. Weiterhin kommen als R1  in Frage: Benzyl, aαPhenyläthyl, ss-Phenyläthyl. Besonders  bevorzugt sind im Sinne der Erfindung solche Verbin  dungen, die als R1 einen cycloaliphatischen, gegebenen  falls mit Alkyl bzw. Alkoxy substituierten Kohlenwasser  stoffrest enthalten.

   Als solche Reste seien beispielsweise  genannt: Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl,     Cyclo-          octyl,    Methylcyclohexyl, Äthylcyclohexyl,     Methoxycyclo-          hexyl,    Äthoxycyclohexyl, wobei die Alkyl- bzw.

       Alkoxy-          Gruppen    in 2-, 3- oder vorzugsweise in 4-Stellung, und  zwar sowohl in cis- als auch in trans-Position vorliegen  können, Cyclohexylmethyl, a- oder ss-Cyclohexyläthyl,  Endomethylencyclohexyl (2,2,1-Bicycloheptyl),     Endoäthy-          lencyclohexyl    (2,2,2-Bicyclooctyl),     Endomethylencyclo-          hexenyl,    Endoäthylencyclohexenyl,     Endomethylencyclo-          hexylmethyl,    Endoäthylencyclohexylmethyl,

       Endomethy-          lencyclohexenylmethyl    oder     Endoäthylencyclohexenyl-          methyl.     



  Das erfindungsgemässe Verfahren     ist    dadurch ge  kennzeichnet, dass man entsprechend substituierte     Ben-          zolsulfonyl-isoharnstoffäther,    -isoharnstoffester,     -isothio-          harnstoffäther,    -parabansäuren oder     -halogenameisensäu-          reamidine        hydrolysiert    oder Verbindungen der Formel<B>11</B>    
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    oder deren Parabansäurederivate oder Verbindungen der  Formel III  
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    wobei U jeweils eine der Gruppen -O-Alkyl oder     -S-Al-          kyl,    wobei der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome auf  weist, oder Halogen,

   vorzugsweise Chlor, bedeutet, ver  seift und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salz  bildung mit alkalischen Mitteln behandelt.  



  Die Hydrolyse der als Ausgangsstoffe genannten     Ben-          zolsulfonylparabansäuren,    -isoharnstoffäther,     -isothio-          harnstoffäther,    -isoharnstoffester öder     -halogenameisen-          säureamidine    erfolgt zweckmässig in alkalischem Me  dium. Isoharnstoffäther und Isoharnstoffester können  auch in einem sauren Medium mit gutem Erfolg     hydroly-          siert    werden.  



  Gleichmassen können anstelle der     Thiobenzamidoal-          kyl-benzolsulfonylthioharnstoffe    Verbindungen der For  mel  
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    in der U die obige Bedeutung hat, durch Behandlung  mit Oxydationsmitteln im     sauren    oder     alkalischen    Me  dium unter gleichzeitiger Entschwefelung und Hydrolyse  in Benzamidoalkylbenzolsulfonylharnstoffe umgewandelt  werden.  



  Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der  Erfindung können im allgemeinen     hinsichtlich    der Reak  tionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen  Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können  die Umsetzungen in Abwesenheit oder Anwesenheit von  Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder erhöhter  Temperatur durchgeführt werden.  



  Beim Vorliegen bestimmter     Substituentenkombinatio-          nen    kann das erfindungsgemässe Verfahren in einzelnen  Fällen ungeeignet sein oder den gewünschten individuel  len Benzolsulfonylharnstoff nur in geringen Ausbeuten  liefern. Diese Fälle treten     verhältnismässig    selten auf und  können vom Fachmann ohne Schwierigkeiten erkannt  werden.  



  Als Ausgangsstoffe verwendet man solche Verbin  dungen, die einen mit der Gruppe  
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    substituierten     Benzolrest    enthalten. Als Beispiele für den  Bestandteil  
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    dieser Formel seien - ohne Anspruch auf Vollständig  keit - die folgenden genannt:    
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    Die Herstellung der Ausgangsstoffe erfolgt nach all  gemein bekannten Methoden.  



  Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen  Benzolsulfonyl-harnstoff-Derivate konnte dadurch fest  gestellt werden, dass man sie in Dosen von 10 mg/kg an  Kaninchen verfütterte und den Blutzuckerwert nach der  bekannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit  einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer be  stimmte.  



  So wurde beispielsweise ermittelt, dass 10 mg/kg N       -[4-(ss- < 2-Methoxy-4-trifluormethylbenzamido>-äthyl)-ben-          zolsulfonyl]    - N' - (4 - methylcyclohexyl)-harnstoff nach 3  Stunden eine Blutzuckersenkung von 16% bewirken, die  nach 24 Stunden sogar     25%    beträgt und erst nach 48  Stunden wieder auf den Nullwert absinkt.  



  Gleichermassen bewirken 10 mg N-[4-(ss- < 2-Äthoxy-5       -acetylbenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcy-          clohexyl)-harnstoff    nach 3 Stunden eine Blutzuckersen  kung um 32%, die nach 24 Stunden immer noch 21%  beträgt, während der bekannte     N-[4-Methylbenzolsulfo-          nyl]-N'-butylharnstoff    bei einer Dosierung von weniger  als 25 mg/kg am Kaninchen keine Senkung des Blut  zuckerspiegels mehr hervorruft.  



  Die starke Wirksamkeit der beschriebenen     Benzolsul-          fonylharnstoffe    wird besonders deutlich, wenn man die  Dosis weiter verringert. Verabreicht man den N-[4-(ss- < 2       -Methoxy-5-acetylbenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-          -(4-methylcyclohexyl)-harnstoff    in einer Dosierung von  0,2 mg/kg, den     N-[4-(ss-2-Methoxy-4-trifluormethylbenz-          amido-äthyl)-benzolsulfonyl]    - N' - cyclohexyl-harnstoff in  einer Dosierung von 0,1 mg/kg und den     N-[4-(ss- < 2-Meth-          oxy-4-trifluormethylbenzamido>    - äthyl) -     benzolsulfonyl]-          -(4-methylcyclohexyl)

  -harnstoff    in einer Dosierung von  0,08 mg/kg an Kaninchen, so ist     immer    noch eine deut  liche Blutzuckersenkung festzustellen.  



  Die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe sollen  vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren  Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur  Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können  als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart  von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert  werden. Zur Salzbildung können beispielsweise alkalische  Mittel wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate  oder -bicarbonate herangezogen werden.  



  Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise  Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeug  nissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe wie Talkum,    Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat  enthalten.  



  Ein Präparat, das die beschriebenen     Benzolsulfonyl-          harnstoffe    als Wirkstoff enthält, z.B. eine Tablette oder  ein Pulver mit oder ohne die genannten     Zusätze,    ist  zweckmässig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als  Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksam  keit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffes und dem  gewünschten Effekt angepasst ist.     Zweckmässig    beträgt  die Dosierung je Einheit etwa 0,5 bis     100    mg, vorzugs  weise 2 bis 10 mg, jedoch können auch     erheblich        darüber     oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet  werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen  bzw. zu vervielfachen sind.

      <I>Beispiel 1</I>         N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-acetyl-benzamido>-äthyl)-          -benzolsulfonyl]-N'-(ss-phenyl-äthyl)-harnstoff     a) 2,7 g N-[4-(ss -  < 2 -     Methoxy-5-acetyl-benzamido>-          -äthyl)-benzolsulfonyl]    - N'- (ss-phenyl-äthyl)-thioharnstoff  werden in einer Mischung von 150 ml Methanol und  40 ml Dimethylformamid gelöst. Man gibt 1,08 g Queck  silberoxyd zu und rührt unter Erwärmen auf 60 C wäh  rend 1¸ Stunden. Nach Abfiltrieren des gebildeten       Quecksilbersulfids    versetzt man mit Wasser.  



  Man erhält eine Fällung von     N-[-(ss- < 2-Methoxy-5-          -acetyl-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]    - N'-     (ss-phenyl-          äthyl)-isoharnstoff-methyläther    als Harz.  



  b) Das nach a) erhaltene Harz wird in wenig Dioxan  gelöst. Man setzt 2n Natronlauge zu und erwärmt 25  Minuten auf dem Dampfbad. Nach Abkühlen verdünnt  man mit Wasser und säuert an. Der erhaltene kristalline  Niederschlag von     N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-acetyl-benzami-          do>-äthyl)-benzolsulfonyl]    - N'- (ss - phenyläthyl)-harnstoff  schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei  144 bis 1460C.  



       Beispiel   <I>2</I>       N-[4-(ss-2-Methoxy-5-trifluormethyl-thiobenzamido-          -äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff     a) 5 g     4-(ss-2-Methoxy-5-trifluormethyl-thiobenzami-          do-äthyl)-benzolsulfonamid    [Fp. 155 - 157 C, dargestellt  aus     4-(ss-2-Methoxy-5-trifluormethylbenzamido-äthyl)-          -benzolsulfonamid    und Phosphorpentasulfid in Gegen  wart von Pyridin], 3,3 g Kaliumcarbonat und 100 ml  Aceton werden 2 Std. unter Rühren und Rückfluss zum  Sieden erhitzt. Anschliessend tropft man 1,6 g     Cyclo-          hexylisocyanat    zu und rührt 4 Std. bei Siedetemperatur  nach.

   Unter vertu. Druck wird das Lösungsmittel abde  stilliert, Der Rückstand mit verd. Salzsäure behandelt  und das Produkt abgesaugt.  



  Der in guter Ausbeute erhaltene     N-[4-(ss-2-Methoxy-          -5-trifluormethyl-thiobenzamido    -äthyl) -benzolsulfonyl]  -N'-cyclohexyl-harnstoff wird 2mal aus sehr verdünntem  (ca. 0,25%ig) wässrigem Ammoniak/verdünnter Salzsäu  re umgefällt und schmilzt nach dem Umkristallisieren  aus Isopropanol bei 120 - 122 C.  



  b)     N-[4-(ss-2-Methoxy-5-trifluormethyl-benzamido-          -äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff     2 g     N-[4-(ss-2-Methoxy-5-trifluormethyl-thiobenzami-          do-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff    werden  in 100m1 Methanol gelöst, es werden 10g     Methyljodid     zugegeben und man erhitzt 2 Std. unter     Rückfluss    zum  Sieden. Das Lösungsmittel wird im Vakuum     abdestilliert         und der ölige ausgefallene     N-[4-(ss-2-Methoxy-5-trifluor-          methyl-5-methyl    - thiobenzamido - äthyl) - benzolsulfonyl]  -N'-cyclohexyl-harnstoff mit 2n Natronlauge erwärmt.

    Nach einigen Minuten wird angesäuert.     Der    so erhalte  ne     N-[4-(ss-2-Methoxy-5-trifluormethyl-benzamido-äthyl)-          -benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff    wird aus Me  thanol     umkristallisiert.    Er schmilzt bei 106 C unter Zer  setzung.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylham- stoffen der Formel I EMI0004.0008 worin EMI0004.0009 bedeuten, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeich net, dass man entsprechend substituierte Benzolsulfonyl- isoharnstoffäther, -isoharnstoffester, -isothioharnstoff- äther, -parabansäuren oder -halogenameisensäureamidine hydrolysiert oder Verbindungen der Formel II EMI0004.0014 oder deren Parabansäurederivate oder Verbindungen der Formel III EMI0004.0015 worin U jeweils eine der Gruppen -O-Alkyl oder -S-Al- kyl,

   wobei der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome auf weist, oder Halogen bedeutet, verseift. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I her stellt, bei der R eine Methylgruppe bedeutet. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man von Verbindungen der Formeln II oder III ausgeht, bei denen U Chlor bedeutet. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen der For mel I durch Behandeln mit alkalischen Mitteln in ihre Salze überführt.

   Anmerkung <I>des</I> Eidg. <I>Amtes für geistiges Eigentum:</I> Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentan spruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Ein klang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patents massgebend ist.