CH504407A - Verfahren zur Herstellung von Alkanolaminderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Alkanolaminderivaten

Info

Publication number
CH504407A
CH504407A CH967068A CH967068A CH504407A CH 504407 A CH504407 A CH 504407A CH 967068 A CH967068 A CH 967068A CH 967068 A CH967068 A CH 967068A CH 504407 A CH504407 A CH 504407A
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
sep
carbon atoms
radical
maximum
isopropyl
Prior art date
Application number
CH967068A
Other languages
English (en)
Inventor
Howe Ralph
Harold Smith Leslie
Original Assignee
Ici Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Ltd filed Critical Ici Ltd
Priority claimed from CH1329165A external-priority patent/CH466317A/de
Publication of CH504407A publication Critical patent/CH504407A/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von Alkanolaminderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Alkanolaminderivaten, die   ss-adrenergische      Blockierangswirkung    beispielsweise bei Katzen besitzen und   daher    für die Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten, z. B. Angina pectoris und   Herzarrhythmien,    sowie für die Behandlung von erhöhtem Blutdruck und Phäochromocytom beim Menschen verwendbar sein dürften.



   Das Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung von   Alkanolaminderivaten    der Formel:
EMI1.1     
 worin   Rt    einen Alkylrest mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch einen oder zwei der folgenden Reste: Hydroxylgruppen, Alkoxyreste mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen und Aryloxyreste mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, substituiert ist, oder einen Cycloalkylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen oder einen nichthydrogenolysierbaren   Phenylaikyirest    mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls im Phenylrest durch einen oder mehrere der folgenden   Substituenten:

  :    Halogenatome und Alkoxyreste mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, substituiert ist,   R2    Wasserstoff oder einen Alkylrest mit höchstens 4 Koh   lenstoffatomen,    R3 einen Acylrest mit höchstens 10   Kohlenstoffatomen    und R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder   Alkylreste    mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R4 und R5   zuslalmman    ,in Form   des      Relstes < H=CH-    CH = CH- die Ergänzung zum   Naphthalinring    bilden, ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
EMI1.2     
 worin R6 einen hydrogenolysierbaren Rest bedeutet, der Hydrogenolyse unterwirft.



   Gegebenenfalls kann das erhaltene Produkt zur Herstellung eines Säureadditionssalzes mit einer Säure umgesetzt werden. Gewünschtenfalls kann man erhaltene Säureadditionssalze zur Herstellung der entsprechenden Ester - mittels eines Acylierungsmittels - verwenden.



   Als geeignete Bedeutung von   R6    sei z. B. der Benzylrest genannt. Die Hydrogenolyse kann beispielsweise durch katalytische Hydrierung, z. B. durch Hydrierung in Gegenwart eines   Palladium-auf-Kohle-Katalysators,    in einem inerten Verdünnungsmittel   oder    Lösungsmittel, z. B. Äthanol, erfolgen. Das Verfahren kann   Idurch    das Vorhandensein eines sauren Katalysators, z. B. Oxalsäure, beschleunigt oder zu Ende geführt werden.



   Das im Verfahren gemäss der Erfindung verwendete Ausgangsmaterial kann durch Acylierung der entsprechenden Verbindung, worin R3   Wasserstoff    bedeutet, mit einem Acylierungsmittel, das von der Säure der Formel R3-OH abgeleitet ist, erhalten werden.



   Als geeignetes Acylierungsmittel für die Herstellung von Estern sei z. B. ein Säurehalogenid oder Säureanhydrid einer aliphatischen Carbonsäure mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen genannt. Ein geeignetes Acylierungsmittel ist beispielsweise Essigsäureanhydrid oder Hexanoylchlorid. Die Acylierung kann in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel ausgeführt werden, das bei   Verwendung    eines Säureanhydrides als Acylierungsmittel zweckmässig die Säure sein kann, von der das Anhydrid abgeleitet ist.  



   Es versteht sich, dass die obige Definition von Alkanolaminderivaten alle möglichen Stereoisomeren derselben sowie Gemische davon umfasst.



   Als geeignete Bedeutung von   R9,    R4 oder R5, wenn diese einen Alkylrest   darstellen,    sei z. B. der Methyloder Äthylrest   envähnt.   



   Als geeignete Bedeutung von   Rl,    wenn es einen   A1-    kylrest darstellt, sei z. B. der   Äthyl,    n-Propyl-, Isopropyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl- oder   1-Methyloctylrest    erwähnt. Als geeignete Bedeutungen der gegebenenfalls vorhandenen Alkoxy- oder Aryloxysubstituenten in R1, wenn das letztere einen Alkylrest darstellt, seien z. B.



  Methoxy-, Propoxy-, Phenoxy- oder 4-Chlorphenoxyreste genannt. Eine spezifische Bedeutung von R1, wenn es einen substituierten Alkylrest darstellt, ist daher   bei-    spielsweise der   2-Hydroxy-l,l-dimethyläthyl-,    2-n-Propoxyäthyl- oder 2-(4-Chlorphenoxy)-1,1-dimethyläthyl- rest.



   Als geeignete Bedeutung von R', wenn es einen Cycloalkylrest darstellt, sei z. B. der   Cyclopentylrest    genannt.



   Als geeignete Bedeutung von   Rl,    wenn es einen nichthydrogenolysierbaren   Phenylalkytrest    darstellt, seien jene andere als die   a-Phenylkyfreste,    z. B.



  der   l-Methyl-3-phenylpropylrest,    erwähnt. Als geeignete   Bedeutungen    für die   gegebenenfalls    im Phenylrest von   Rl,    wenn dieses ein Phenylalkylrest darstellt, vorhandenen Halogen- oder Alkoxysubstituenten seien z. B.



  Chlor- und Bromatome sowie Methoxygruppen genannt.



  Eine spezifische Bedeutung von   Ri,    wenn es einen substituierten Phenylalkylrest darstellt, ist   daher    z. B. der 2-(4-Methoxyphenyl)-1-methyläthylrest oder der 3-(4   Chlorphenyl)- 1,1    -dimethylpropylrest.



   Als geeignete Bedeutung von   R3    sei z. B. ein Acylrest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen genannt, der von einer Carbonsäure oder einer Sulfonsäure abgeleitet ist. Ein solcher Rest kann beispielsweise ein Alkanoylrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, z. B.



  der Acetyl- oder Hexanoylrest, ein Alkenoylrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, z. B. der Crotonoylrest, ein Aroylrest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, z. B.



  der Benzoyl- oder   p-Chlorbenzoylrest,    ein Aralkanoylrest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, z. B. der   Phenyl acetylrest,    ein   Alkansufonyirest    mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, z. B. der   Methansulfonyirest,    ein   Arylsulfonyirest    mit höchstens 10 Kohienstoffatomen, z. B. der   Benzolsulfonyl;-    oder Toluol-p-sulfonylrest, oder ein Alkoxycarbonylrest mit höchstens 6   Kohlen-    stoffatomen, z. B. der   Äthoxycarbonylrest,    sein.



   Spezifische Verbindungen, die mittels des Verfahrens gemäss vorliegender Erfindung hergestellt werden können, sind beispielsweise
1 -(4-Acetaminophenoxy)-3 -isopropylamino-
2-propanol,    1 -(4-MethansulfonaLminophenoxy)-   
3 -isopropylamino-2-propanol,    1 -(4-Benzolsulfonaminophenoxy)-   
3-isopropylamino-2-propanol,    1 -(4-Acetaminophenoxy)-3-tert.- butylamino-2-propanoi,
1 -(4-Acetaminophenoxy)-3-(2-hydroxy-
1,1 -dimethyläthylamino)-2-propanol,
1 -(4-Acetaminophenoxy)-3-(1 -methyl-   
3   -phenylpropylamino)-2-propanol,   
1 -(4-Acetaminophenoxy)-3 -(2-p-methoxy phenyl- 1   -methyläthylamino)-2-propanoil,       1 -(4-Acetaminophenoxy)-3-sek.   



   butylamino-2-propanol,    1 -(4-Toliuol-p-sulfonaminophenoxy)-
3-isopropylamino-2-propanol,   
1   -(4-]ithoxycarbonylaminophenoxy)    
3   -isopropylamine-2-propanol,   
1-(4-Benzaminophenoxy)-3-isopropyl-    amino2propanol,   
1   -[4-(N-Methyl)-methansulfonamino-    phvnoxy]-3-isopropylamino-2-propanol,
1 -(2-Methansulfonamino phenoxy)-3-isoproylamino-2-propanol,    1 -(3-Acetaminophenoxy)-3-isopropyl-    amino-2-propanol,
1   -(2-Benzamino-4-methylphenoxy)-3-iso-       propyiamino-2-propanol,   
1 -(4-Benzamino- 1   -naphthyloxy)-3-iso-       propylamino-2-propanoI,   
1 -(4-Acetamino- 1 -naphthyloxy)-3 -iso    proylamino-2-propanol    und  <RTI  

    ID=2.47>  1 -(4-Acetaminophenoxymethy1)-2-iso-    propylaminoäthylhexanoat sowie die Säureadditionssalze derselben; wegen ihrer hohen Wirksamkeit besonders wertvolle   Alkanol amin-    derivate sind
1   -(4-Acetaminophenoxy)-3    -iso propylamino-2-propanol,    1-(4 -Acetaminophenoxy) -3 -tert . - btitylamino-2-propanol,   
1   -(4-Benzam'inophenoxy)-3    -iso    propylamino-2-propanol,   
1 -(4-Methansulfonaminophenoxy)-3 -iso    propyllamino-2-propanol    und    1 -(4-Acetaminophenoxymethyl)-2-iso- propylaminoäthylhexanoat    und die Hydrochloride derselben.



   Als geeignete Säureadditionssalze der erfindungsgemäss erhältlichen   Alkanolaminderivate    oder der von diesen abgeleiteten Ester seien z. B. erwähnt: von anorganischen Säuren abgeleitete Salze, z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate, oder von organischen Säuren abgeleitete Salze, z. B. Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate, Citrate, Benzoate, ss-Naphthoate, Adipate oder   1,1 -Methylen-bis-(2-hy-      droxy-3-naphthoate),    oder von sauren synthetischen Harzen, z. B. sulfonierten   Polystyrolharzen,    wie  Zeo Karb  225 (Markenprodukt), abgeleitete Salze.

  Verhältnismässig unlösliche Salze, z.B. die   1,1 Methylen-      bis-(2-hydroxy-3wnaphthoate),    haben den Vorteil, dass der Blutspiegel des Medikamentes länger aufrechterhalten werden kann.

 

   Die mittels des Verfahrens gemäss der Erfindung hergestellten Verbindungen können an Menschen in Form von Tabletten, Kapseln, wässrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbaren wässrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen und dispergierbaren Pulvern verabreicht werden. Es wird erwartet, dass die bevorzugten Verbindungen an Menschen in einer oralen Dosis zwischen 20 und 400 mg täglich bei Verabreichung von Dosen in Abständen von 4 bis 6 Stunden oder in einer intravenösen Dosis zwischen 1 und 20 mg täglich verabreicht werden. Bevorzugte orale Dosierungsformen sind Tabletten oder Kapseln, die 10 mg oder 40 mg Wirkstoff enthalten.

  Bevorzugte intravenöse Dosierungsformen sind sterile wässrige Lösungen von nichttoxischen Säureadditionssalzen der   Alkanolaminderivate, die zwischen 0,05 und   1 %    (Gewicht/Volumen) Wirkstoff, insbesondere   0,1 %    (Gewicht/Volumen) Wirkstoff, enthalten.



   Die Erfindung wird erläutert durch die folgenden Beispiele, in welchen die Teile gewichtsmässig   oangege-    ben   sind.   



   Beispiel I
Ein Gemisch aus 0,5 Teil
1   -(4-Methansulfonaminophenoxy)      -3 -(N-benzyi-       isopropyia mino)-2-propanol,    0,3 Teil 5 % igem   Paliadium-auf-Kohle-Katalysator    und 20 Teilen Äthanol wird mit Wasserstoff bei einem Druck von 100   Abmosphlären    und bei   Ulmgebuwstem-    peratur geschüttelt, bis die   WassSerstoffaufnZahme      auf    hört. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.

  Der Rückstand wird aus einem Gemisch von   Äthylnortat    und Petroläther (Siedebereich 60 bis 800 C) kristallisiert, und auf diese Weise wird
1   -(4-MethLansulfonaminophenoxy)    -3 -iso    propyiamino-2-propanol      vomSchmelzpunkt    126 bis 1280   C erhalten.   



   Das als   Ausgangsmatqerial    verwendete
1   -(4-Methansulfonaminophenoxy)-3 -(N-benzyl-    isopropylamino)-2-propanol kann   follgendermassen      erhalten    werden:
Ein Gemisch   aus    21 Teilen 1-(4-Nitrophenoxy)2,3-epoxypropan und 14,9 Teilen   N-Benzylisopropyi-    kamin wird während 2 Stunden auf 1000 C erhitzt. Das Gemisch wird dann in 100 Teilen Äthylacetat gelöst und mit ätherischer Chlorwasserstofflösung angesäuert.



  Das Gemisch wird filtriert und der feste Rückstand mit Äthylacetat gewaschen. Auf diese Weise wird
1 -(4-Nitrophenoxy) -3 -(N-benzyliso propylamino)-2-propanol-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 147 bis 1480 C erhalten. 11,4 Teile dies es Salzes werden unter schnellem   Rühren    zu einem Gemisch aus 30 Teilen Eisenpulver, 120 Teilen Äthanol und 0,5 Teil konzentrierter Salzsäure, das auf Rückflusstemperatur erhitzt wird, gegeben. Das Gemisch wird während 4 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt, wobei nach der ersten Stunde 0,5 Teil konzentrierte Salzsäure zugesetzt wird. Das Gemisch wird dann mit 4 Teilen wässriger 10n Natriumhydroxydlösung versetzt und das heisse Gemisch filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der   Rückstand    destilliert.

  Auf diese Weise wird
1   -(4-A,minophenoxy)-3      -(N-benzyliso-       propylamino)-2-propanol    vom Siedepunkt 198 bis 2000   C/0,15    mm   erhalten.    Zu einem Gemisch aus 2,5 Teilen dieser Verbindung und
40 Teilen Äther wird unter Rühren bei 150 C ein   Oe    misch   aus    0,84 Teilen   Methansulfonylchlorid    und 20
Teilen   Ather    gegeben.   Dlas    Gemisch wird während 2
Stunden gerührt und die ätherische Schicht darauf abdekantiert und unter vermindertem Druck zur Trok kene eingedampft. Der Rückstand wird in 20 Teilen
Wasser gelöst, der pH-Wert der Lösung auf 7   einge-    stellt und die Lösung mit 15 Teilen Äthylacetat extra hiert.

  Der Extrakt wird mit wasserfreiem Magnesium sulfat getrocknet und filtriert, und das Filtrat wird mit
5 Teilen Petroläther (Siedebereich 60 bis 800 C) ver setzt. Die Festsubstanz, die ausgefällt wird, wird durch
Filtration isoliert und aus einem Gemisch von   Athyl-    acetat und Petroläther (Siedebereich 60 bis 800 C) kri stallisiert. Auf diese Weise wird
1   -(4-Methansulfonaminophfenoxy)-3 -       (N-benzylisopropylamino)-2-propanol    vom Schmelzpunkt 112 bis 1140 C erhalten.



   Beispiel 2
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird   wiederholt    mit der Ausnahme, dass man 0,6 Teil    1 (4-Benzolsulfonaminophenoxy)-3 -     (N-benzylisopropylamino)2-propanol anstelle von 0,5 Teil
1   -(4-Methansulfonaminophenoxy)-3 -     (N-benzylisopropyllamino)-2-propanol verwendet. Auf diese Weise wird
1 -(4-Benzolsulfonaminophenoxy)-3-iso-    propylamino-2-propanol    vom Schmelzpunkt 1300 C nach Kristallisation aus einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther (siede- bereich 60 bis 800 C) erhalten.



   Das lals Ausgangsmaterial   verwendete       1 (4-Renzolsulfonaminophenoxy)-3-   
1(Nenzyiisopropylamino)-2-propanol   (Schmeizpunkt    130 bis 1320 C, kristallisiert aus   Cydö-    hexan) kann gemäss dem am Ende von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren zur Herstellung von    1 -(4-Methansulfonaminophenoxy)-3-  (N-benzylisopropylamino)-2-propanol      erhalten    werden, wenn man das Methansulfonylchlorid durch Benzolsulfonylchlorid ersetzt.



   Beispiel 3
Ein Gemisch aus 0,7 Teil
1 -(2-Methansulfonaminophenoxy)-3-(N-benzyl-    isopropylFamino)      -2-   propanolhydrochlorid, 0,3 Teil 5 % igem   Palladium-auf-Kohle-Katalysator    und 40 Teilen   Äthanol    wird mit Wasserstoff bei einem Druck von 100 Atmosphären und bei Umgebungstemperatur geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme aufhört. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus 2 Teilen einer gesättigten wässrigen   Natriumbicarbonailösung    und 25 Teilen warmem Äthylacetat geschüttelt.

  Die   Äthylacetat-    schicht wird abgetrennt, über wasserfreiem   Magnesium-    sulfat getrocknet und zu einer gesättigten Lösung von   Oxalsäure    in Äther gegeben. Das Gemisch wird filtriert, und auf diese Weise wird als festes Produkt
1-(2-Methsansulfonaminophenloxy)-3 -iso    propyiamino2propanol-oxalat    vom Schmelzpunkt 190 bis 1920 C (unter Zersetzung) erhalten.



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   
1 -(2-Methansulfonaminophenoxy) -3 -(N-benzyl isopropylamino)-2-propanol-hydrochlorid    kann   folgendermassen      erhalten    werden:
Ein Gemisch   ans    44,5 Teilen   l-Chlor-3-(2-nitrot    phenoxy)-2-propanol und 35,5 Teilen N-Benzylisopropylamin wird während 10 Stunden auf 1200 C erhitzt. Das Gemisch wird dann in 75 Teilen Äthylacetat gelöst und die Lösung filtriert. Das Filtrat wird mit   ätherischem    Chlorwasserstoff   angesäuert    und während
16 Stunden bei Umgebungstemperatur gehalten. Das
Gemisch wird dann filtriert und der feste Rückstand mit   Äthyiacetat    gewaschen und aus einem Gemisch von Äthylacetat und Isopropanol kristallisiert. 

  Auf diese
Weise wird
1   (2-Nitrophenoxy)-3-(N-benzyl    isopropyiamino)-2-propanolhydroclrlorid  vom Schmelzpunkt 140 bis 1420 C erhalten. 11,4 Teile dieses Salzes werden unter schnellem Rühren zu einem auf Rückflusstemperatur erhitzten Gemisch aus 30 Teilen Eisenpulver, 200 Teilen Äthanol und 0,5 Teil konzentrierter Salzsäure gegeben. Das Gemisch wird während 5 Stunden gerührt und zum Rückfluss   erhitzt.3Das    Gemisch wird dann mit 4 Teilen wässriger iOn Natriumhydroxydlösung versetzt und   das    heisse Gemisch filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 50 Teilen wässriger 2n Salzsäure gelöst. Die Lösung wird mit Kohle behandelt und filtriert.

  Das Filtrat wird in ein Gemisch aus 20 Teilen wässriger   1 in      Na=.riumhydroxyd-    lösung und Eis gegossen. Das Gemisch wird filtriert und der feste Rückstand mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Cyclohexan kristallisiert. Auf diese Weise wird    1 -(2-Aminophenoxy)-3-(N-benzyl- isopropylamino)-2-propanol    vom Schmelzpunkt 82 bis 840 C erhalten. Zu einem Gemisch aus 2,5 Teilen dieser Base und 120 Teilen Äther wird bei 150 C unter Rühren ein Gemisch aus 0,84 Teil   Methansulfonylchlorid    und 20 Teilen Äther gegeben. Das Gemisch wird während 2 Stunden gerührt und die ätherische Schicht darauf abdekantiert und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.



  Der Rückstand wird in 50 Teilen Wasser gelöst, der pH-Wert der Lösung wird mit wässriger   Natriumbicar-      bonatiösung    auf 7 eingestellt, und die Lösung wird dann mit 15 Teilen   Äthyiacetat    extrahiert. Der Extrakt wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Äther gelöst und die Lösung mit ätherischer   Chliofwasserstoff-    lösung angesäuert. Das Gemisch wird filtriert und der feste Rückstand mit Äther gewaschen. Auf diese Weise wird
1   -(2-Methansulfonaminophenoxy)-3 -(N-benzyl-       isopropyiamino)-2-propanol-hydrochlorid    vom   Schmelzpunkt    90 bis 1000 C (unter Zersetzung) erhalten.



   Beispiel 4
1 Teil   1 -(Acetaminophenoxyl-3 4s'opropyiamino-2-      propanol-hydrochlorid    und 5 Teile Hexanoylchlorid werden zusammen während 50 Stunden auf eine Temperatur von 95 bis 1000 C erhitzt. Die so erhaltene Lösung wird in 100 Teile wasserfreien Äther gegossen, die ätherische Lösung von dem zurückbleibenden Gummi abdekantiert und der Gummi mit weiteren 100 Teilen wasserfreiem Äther gewaschen, wobei die ätherischen Lösungen verworfen werden. 50 Teile wässrige 2n   Natriumbicarbow      natlösung    werden zu dem Gummi gegeben, und das Gemisch wird dreimal mit je 80 Teilen Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Gemisch wird filtriert, und 10 Teile einer gesättigten ätherischen Oxalsäurelösung werden zu dem Filtrat gegeben.

  Das Gemisch wird filtriert und das feste Produkt aus Aceton kristallisiert. Auf diese Weise wird
1   -(4-Acetami n ophenoxymethyl)      -2-isopropyllamino        äthylhexan'oatoxalat    vom Schmelzpunkt 151 bis 1530 C erhalten.



   Beispiel 5
Das im ersten Teil von Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt mit der Ausnahme, dass das entsprechende
1 -Aryloxy-3 -(N-benzyl-N-substituiert-amino) 
2-propanolderivat   anstelle    von
1   (4-Methansulfonammophenoxy)-3    -(N-benzyliso propylamino) -2-propanol verwendet wird. Auf diese Weise werden die in den folgenden Tabellen beschriebenen Produkte erhalten: Tabelle I
EMI4.1     

EMI4.2     


<tb>  <SEP> R3 <SEP> Rl <SEP> Smp.

  <SEP> (o <SEP> C) <SEP> Kristallisationslösungsmittel
<tb> CH3CO- <SEP> Isopropyl <SEP> 134-136 <SEP> Butylacetat
<tb> OlSCO- <SEP> tert.-Butyl <SEP> 126 <SEP> Äthylacetat
<tb> CH3CO- <SEP> n-Propyl <SEP> 127-129 <SEP> Butylacetat
<tb> CH3CO- <SEP> sek.-Butyl <SEP> 83-84 <SEP> Äthylacetat
<tb> CH3CO- <SEP> Cyclopentyl <SEP> 122-124 <SEP> Äthylacetat
<tb> CH3CO- <SEP> l-Methyloetyl <SEP> 94-96 <SEP> Äthylacetat
<tb> CH3CO- <SEP> 2tHydroxy-1,l-dimethyl- <SEP> 116-118 <SEP> Äthylacetat
<tb>  <SEP> äthyl
<tb> iCH3CO- <SEP> 1 <SEP> -Methyl-3-phenylpropyl <SEP> 125-126 <SEP> Äthylneetat
<tb> CH3CO- <SEP> I-Methyl-2-(p-methoxy- <SEP> 117-118 <SEP> Äthylacetat
<tb>  <SEP> phenyl)-äthyl
<tb> CH3CO- <SEP> 1, <SEP> liDimethyl-3-(p-ehlor- <SEP> 132-133 <SEP> Äthylacetat
<tb>  <SEP> phenyl)-propyl
<tb> Cl-t3;

  ;CO- <SEP> Isopropyl <SEP> 178-180 <SEP> Isopropanol
<tb> CH3CH2CH2CO- <SEP> Isopropyl <SEP> 127-128 <SEP> Äthylacetat
<tb> CH0--SO2 <SEP> - <SEP> Isopropyl <SEP> 88-89 <SEP> Äthylacetat
<tb> C6HsCH2CO- <SEP> Isopropyl <SEP> 138-140 <SEP> Äthylacetat
<tb>       R3 RÚ Smp. (o C) Kristallisationslösungsmittel      CH3(CH2)4CO-    Isopropyl 136-138   Athylacetat    C2H5OCO- Isopropyl   102-103    Äthylacetat C6H5CO- Isopropyl 172-174 n-Propanol/Butylacetat
Tabelle II Aryl-OCH2CHOHCH2NHRÚ
EMI5.1     


<tb>  <SEP> Aryl <SEP> R1 <SEP> Smp.

  <SEP> (o <SEP> C) <SEP> Kristallisationslösungsmittel
<tb> CH3S02
<tb>  <SEP> Nt <SEP> Isopropyl <SEP> 96-98 <SEP> Petroläther
<tb>  <SEP> (Siedebereich <SEP> 100-1200 <SEP> iC)
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> Isopropyl <SEP> 99-101 <SEP> Äthylacetat
<tb>  <SEP> CH3CONH
<tb>  <SEP> NHCOC6Hs
<tb>  <SEP> CH3-CIIsopropyl <SEP> 188-189 <SEP> n-Propanol
<tb>  <SEP> (Hydrogenoxalat)
<tb>  <SEP> Isopropyl <SEP> 177-178 <SEP> Xylol
<tb>  <SEP> NHCOC6H6
<tb>  <SEP> Isopropyl <SEP> 176-178 <SEP> Butylacetat
<tb>  <SEP> NHCOCH3
<tb>  <SEP> tX <SEP> tert.-Butyl <SEP> 120-121 <SEP> Xylol
<tb>  <SEP> NHCOCH3
<tb> 
Die im obigen Verfahren zur Herstellung der in Tabelle I beschriebenen Verbindungen verwendeten Ausgangsmaterialien können mittels des im letzten Teil von Beispiel 1 beschriebenen   Verf ahrens    erhaben werden mit der Ausnahme, 

   dass das entsprechende   N-substi-    tuierte N-Benzylamin und das entsprechende Säurechlorid verwendet werden.



   Die in dem obigen Verfahren zur Herstellung der in Tabelle II beschriebenen Verbindungen verwendeten
Ausgangsmaterialien können durch Umsetzung des ent sprechenden Amidophenols mit   Epichlorhydrin    und an schliessende Umsetzung des so   erhaltenen    Produktes mit dem entsprechenden   N-substituierten      N-B enzylanun    erhalten werden.



   PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von   A'Jkanoiaminderiva-    ten der Formel:
EMI5.2     
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

  1. **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. R3 RÚ Smp. (o C) Kristallisationslösungsmittel CH3(CH2)4CO- Isopropyl 136-138 Athylacetat C2H5OCO- Isopropyl 102-103 Äthylacetat C6H5CO- Isopropyl 172-174 n-Propanol/Butylacetat Tabelle II Aryl-OCH2CHOHCH2NHRÚ EMI5.1 <tb> <SEP> Aryl <SEP> R1 <SEP> Smp.
    <SEP> (o <SEP> C) <SEP> Kristallisationslösungsmittel <tb> CH3S02 <tb> <SEP> Nt <SEP> Isopropyl <SEP> 96-98 <SEP> Petroläther <tb> <SEP> (Siedebereich <SEP> 100-1200 <SEP> iC) <tb> <SEP> CH3 <tb> <SEP> Isopropyl <SEP> 99-101 <SEP> Äthylacetat <tb> <SEP> CH3CONH <tb> <SEP> NHCOC6Hs <tb> <SEP> CH3-CIIsopropyl <SEP> 188-189 <SEP> n-Propanol <tb> <SEP> (Hydrogenoxalat) <tb> <SEP> Isopropyl <SEP> 177-178 <SEP> Xylol <tb> <SEP> NHCOC6H6 <tb> <SEP> Isopropyl <SEP> 176-178 <SEP> Butylacetat <tb> <SEP> NHCOCH3 <tb> <SEP> tX <SEP> tert.-Butyl <SEP> 120-121 <SEP> Xylol <tb> <SEP> NHCOCH3 <tb> Die im obigen Verfahren zur Herstellung der in Tabelle I beschriebenen Verbindungen verwendeten Ausgangsmaterialien können mittels des im letzten Teil von Beispiel 1 beschriebenen Verf ahrens erhaben werden mit der Ausnahme,
    dass das entsprechende N-substi- tuierte N-Benzylamin und das entsprechende Säurechlorid verwendet werden.
    Die in dem obigen Verfahren zur Herstellung der in Tabelle II beschriebenen Verbindungen verwendeten Ausgangsmaterialien können durch Umsetzung des ent sprechenden Amidophenols mit Epichlorhydrin und an schliessende Umsetzung des so erhaltenen Produktes mit dem entsprechenden N-substituierten N-B enzylanun erhalten werden.
    PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von A'Jkanoiaminderiva- ten der Formel: EMI5.2
    worin R1 einen Alkylrest mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch einen oder zwei der folgenden Reste: Hydroxylgruppen, Alkoxyreste mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen und Aryloxyreste mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, substituiert ist, oder einen Cycloalkylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen oder einen nichthydrogenoWsierbaren Phenylalkyfrest mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls im Phenylrest durch einen oder mehrere der folgen den Substituenten:
    Halogenatome und Alkoxyreste mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, substituiert ist, R2 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, R einen Acylrest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen und R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkylreste mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R4 und R5 zusammen in Form des Restes WH=CH-CH=CH- die Ergänzung zum Naphthalinring binden, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel: EMI6.1 worin R6 einen hydrogenoiysierbaren Rest bedeutet, der Hydrogenolyse unterwirft.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung mit einer Säure umsetzt, um ein entsprechendes Säureadditionssalz herzustellen; 2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass R6 den Benzylrest bedeutet.
    3. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrogenolyse mit Hilfe der katalytischen Hydrierung, z. B. der Hydrierung in Gegenwart eines Palladiumuf- Kohle-Katalysators in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, ausführt.
    4. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart eines sauren Katalysators, z. B. in Gegenwart von Oxalsäure, arbeitet.
    PATENTANSPRUCH II Verwendung der gemäss dem Verfahren nach Patentanspruch I und Unteranspruch 1 erhaltenen Säure additionssalze zur Herstellung der entsprechenden Ester, dadurch gekennzeichnet, dass man das Säureadditionssalz mit einem Acylierungsmittel umsetzt.
    UNTERANSPRÜCHE 5. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man als Acylierungsmittel ein Säurehalogenid oder Säureanhydrid einer aliphatischen Carbonsäure mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen verwendet.
    6. Verwendung nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Acylierungsmittel Essig säureanhydrid oder Hexanoylchlorid verwendet.
CH967068A 1964-09-30 1965-09-27 Verfahren zur Herstellung von Alkanolaminderivaten CH504407A (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB39774/64A GB1078852A (en) 1964-09-30 1964-09-30 Alkanolamine derivatives
CH1329165A CH466317A (de) 1964-09-30 1965-09-27 Verfahren zur Herstellung von Alkanolaminderivaten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH504407A true CH504407A (de) 1971-03-15

Family

ID=10411417

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH967068A CH504407A (de) 1964-09-30 1965-09-27 Verfahren zur Herstellung von Alkanolaminderivaten

Country Status (13)

Country Link
US (1) US3408387A (de)
JP (2) JPS5031136B1 (de)
AT (2) AT261586B (de)
BE (1) BE670364A (de)
BR (1) BR6573584D0 (de)
CH (1) CH504407A (de)
DE (1) DE1493887C3 (de)
DK (2) DK113295B (de)
ES (2) ES318019A1 (de)
FR (1) FR5662M (de)
GB (1) GB1078852A (de)
NL (1) NL6512676A (de)
SE (1) SE313061B (de)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA6808345B (en) * 1967-12-22 May & Baker Ltd Benzene derivatives
US3857952A (en) * 1967-12-22 1974-12-31 May & Baker Ltd Certain benzene derivatives useful in treating cardiac disorders
GB1269775A (en) * 1968-07-18 1972-04-06 Ici Ltd Alkanolamine derivatives
SE368197B (de) * 1968-11-18 1974-06-24 Pfizer
US3934032A (en) * 1969-02-21 1976-01-20 Imperial Chemical Industries Limited Alkanolamine derivatives for treating hypertension
US3873618A (en) * 1969-07-18 1975-03-25 Ici Ltd 1-{8 4-(4-Acetamidophenyl)phenoxy{9 -3-isopropyl-2-propanol
US4038313A (en) * 1970-01-08 1977-07-26 Ciba-Geigy Corporation Cycloalkylureido phenoxy propanolamines
US4120978A (en) * 1970-01-08 1978-10-17 Ciba-Geigy Corporation Pharmaceutical composition for inhibiting and blocking cardioselective beta-receptors
US3864398A (en) * 1972-05-01 1975-02-04 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd Process for the preparation of acylamino alkanol derivatives
JPS5323826B2 (de) * 1972-05-15 1978-07-17
FR2330383A1 (fr) * 1975-11-06 1977-06-03 Synthelabo Nouveaux ethers de phenols substitues, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui les renferment
US4064125A (en) * 1976-10-29 1977-12-20 E. R. Squibb And Sons, Inc. Substituted amides having antiinflammatory activity
US4177280A (en) * 1978-07-03 1979-12-04 Syntex (U.S.A.) Inc. Bicyclo[3.1.0]hexyl-substituted carbonylaminophenoxy cardiovascular agents
DE2948056A1 (de) * 1979-11-29 1981-06-04 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue aminopropanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4342783A (en) * 1980-06-30 1982-08-03 Synthelabo Anti-glaucoma agent
DE3640829A1 (de) * 1986-11-28 1988-06-09 Boehringer Ingelheim Kg Neue 1-aryloxy-3-amino-2-propanole, ihre herstellung und verwendung
CA2495962A1 (en) 2002-08-19 2004-03-04 Pfizer Products Inc. Combination therapy for hyperproliferative diseases
US20060063803A1 (en) * 2004-09-23 2006-03-23 Pfizer Inc 4-Amino substituted-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinoline compounds
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
CN101663262B (zh) 2006-12-01 2014-03-26 百时美施贵宝公司 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物
EP2527360B1 (de) 2007-06-04 2015-10-28 Synergy Pharmaceuticals Inc. Für die Behandlung von gastrointestinalen Erkrankungen, Entzündungen, Krebs und anderen Erkrankungen geeignete Agonisten von Guanylatcyclase
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2810951B1 (de) 2008-06-04 2017-03-15 Synergy Pharmaceuticals Inc. Für die Behandlung von gastrointestinalen Erkrankungen, Entzündungen, Krebs und anderen Erkrankungen geeignete Agonisten von Guanylatcyclase
EP3241839B1 (de) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Zur behandlung von erkrankungen des magen-darm-trakts, entzündlichen erkrankungen, krebs und anderen erkrankungen geeignete agonisten von guanylatcyclase
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
MX2015014666A (es) 2013-04-17 2016-03-01 Pfizer Derivados de n-piperidin-3-ilbenzamida para tratar enfermedades cardiovasculares.
SI3004138T1 (sl) 2013-06-05 2024-07-31 Bausch Health Ireland Limited Ultra čisti agonisti gvanilat ciklaze C, postopek za njihovo pripravo in uporabo
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
SG11202107614PA (en) 2019-01-18 2021-08-30 Astrazeneca Ab Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB922600A (en) * 1960-05-06 1963-04-03 Crookes Lab Ltd Ortho-tertiary-butyl phenolethers

Also Published As

Publication number Publication date
DE1493887A1 (de) 1972-06-15
AT261582B (de) 1968-05-10
DE1493887C3 (de) 1978-06-15
ES318019A1 (es) 1966-07-01
US3408387A (en) 1968-10-29
JPS514978B1 (de) 1976-02-16
GB1078852A (en) 1967-08-09
SE313061B (de) 1969-08-04
BE670364A (de) 1966-03-30
AT261586B (de) 1968-05-10
BR6573584D0 (pt) 1973-08-02
DE1493887B2 (de) 1977-08-25
JPS5031136B1 (de) 1975-10-07
FR5662M (de) 1968-01-02
DK122879B (da) 1972-04-24
ES358534A2 (es) 1970-07-01
DK113295B (da) 1969-03-10
NL6512676A (de) 1966-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH504407A (de) Verfahren zur Herstellung von Alkanolaminderivaten
CH515212A (de) Verfahren zur Herstellung von Alkanolaminderivaten
DE2106209B2 (de) p-substituierte Phenoxypropanolamine, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel auf deren Basis
DE2047028A1 (de) Aminoalkohol und Verfahren zu seiner Herstellung
DE2007751C2 (de) Alkanolaminderivate und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
CH447151A (de) Verfahren zur Herstellung homocyclischer Verbindungen
CH622491A5 (en) Process for the preparation of novel hydroxypropylamines
DE2623314A1 (de) Neue 1-aryloxy-2-hydroxy-3- aminopropane und verfahren zu ihrer herstellung
DE2547524A1 (de) Disubstituierte phenolaether des 3-amino-2-hydroxypropans, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
CH419105A (de) Verfahren zur Herstellung analeptisch wirksamer N-substituierter Amino-norcamphanderivate bzw. von deren Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumverbindungen
CH643250A5 (de) (3-alkylamino-2-hydroxypropoxy)-furan-2-carbonsaeureanilide.
DD150060A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen phenthiazin-derivaten
AT256816B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 1-Phenyl-2-aminoalkanolen und deren Säureadditionssalzen
CH356121A (de) Verfahren zur Herstellung von N-monosubstituierten Amiden vona-Aminoalkyl-a-phenyl-essigsäuren
AT299913B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven substituierten 3-Carbamoylphenoxy-2-hydroxy-aminopropanen und von deren Säureadditionssalzen
AT298454B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 1-(4&#39;-Acylaminophenoxy)-2-hydroxy-3-aminopropanen und von deren Säureadditionssalzen
DE2313625C2 (de) &amp;alpha;-(Aminoalkyl)-4-hydroxy-3-(methylsulfonylmethyl)-benzylalkohole, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
AT251565B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Carbonsäuren
AT289764B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 1-(4&#39;-Acylaminophenoxy)-2-hydroxy-3-aminopropanen sowie von deren Säureadditionssalzen
AT298458B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 1-(4&#39;-Acylaminophenoxy)-2-hydroxy-3-aminopropanen und von deren Säureadditionssalzen
DE1593782B2 (de) 1-nitrilophenoxy- 2- hydroxy -3- tert.butylaminopropane, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
CH516509A (de) Verfahren zur Herstellung von Alkanolaminderivaten
AT290503B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 1-(4&#39;-Acylaminophenoxy)-2-hydroxy-3-aminopropanen und von deren Säureadditionssalzen
CH528481A (de) Verfahren zur Herstellung von Alkanolaminderivaten
AT281009B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen N-[2-Phenyl-2-(2&#39;-hydroxy-1&#39;-naphthyl)-äthyl]-isopropylaminen und deren Säureadditionssalzen

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased