CH516509A - Verfahren zur Herstellung von Alkanolaminderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Alkanolaminderivaten

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CH516509A
CH516509A CH1438468A CH1438468A CH516509A CH 516509 A CH516509 A CH 516509A CH 1438468 A CH1438468 A CH 1438468A CH 1438468 A CH1438468 A CH 1438468A CH 516509 A CH516509 A CH 516509A
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formula
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CH1438468A
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Howe Ralph
Harold Smith Leslie
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Description


  Verfahren zur Herstellung von Alkanolaminderivaten  
EMI0001.0002     
    worin R1 einen Alkylrest mit bis zu 12 Kohlenstoff  atomen, der gegebenenfalls durch einen oder zwei der  folgenden Substituenten: Hydroxylgruppen,     Alkoxy-          gruppen    mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl- und  Phenoxygruppen substituiert ist, wobei die Phenyl- und  Phenoxygruppen ihrerseits gegebenenfalls durch ein  oder mehrere Chlor- oder Bromatome oder Methyl-,  Äthyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppen weiter substi  tuiert sind, oder R1 einen Cycloalkylrest mit bis zu  8 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 3 bis  6 Kohlenstoffatomen, R2 einen Alkanoyl-,     Cycloal-          kancarbonyl-,    Aroyl-, Aralkanoyl-, Aralkenoyl-,

       Aryl-          oxyalkanoyl-    oder Arylsulfonylrest, je mit bis zu 10  Kohlenstoffatomen, oder einen Halogenalkanoyl-,     Al-          kenoyl-,    Alkylsulfonyl- oder Alkoxycarbonylrest, je mit  bis zu 6 Kohlenstoffatomen, und R3 ein Halogenatom,  den Cyanorest oder einen Alkylthio-, Cycloalkyl-,     Al-          kanoyl-    oder Alkoxycarbonylrest, je mit bis zu 6 Koh  lenstoffatomen, oder den Phenyl- oder Phenoxyrest,  welche gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogen  atome oder Nitrogruppen oder Alkyl- oder     Alkoxygrup-          pen    mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,  oder einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen,

    welcher durch die Hydroxyl- oder eine Phenylgruppe  oder eine Alkoxygruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffato  men oder ein oder mehrere Halogenatome substituiert    ist, darstellen, sowie die Säureadditionssalze derselben  hergestellt. Selbstverständlich soll die obige Definition  von Alkanolaminderivaten alle möglichen     Stereoisome-          ren    und Gemische derselben umfassen.  



  Als geeignete Bedeutung von R', wenn es einen  gegebenenfalls substituierten Alkylrest darstellt, seien  z. B. die folgenden Reste erwähnt: ein Alkylrest mit  insbesondere 3, 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, der vor  zugsweise am α-Kohlenstoffatom verzweigt ist, z. B.  der Isopropyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butylrest, wobei  dieser Alkylrest gegebenenfalls durch einen oder zwei  Substituenten substituiert sein kann, die aus Hydroxyl  gruppen, Alkoxyresten mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen,  z. B. Methoxy- und Propoxyresten, und Phenyl- und  Phenoxyresten, die ihrerseits gegebenenfalls durch ein  oder mehrere Chlor- oder Bromatome oder einen oder  mehreren Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder Äthoxyreste  substituiert sein können, gewählt sind.

   Eine spezifische  Bedeutung von R1, wenn es einen gegebenenfalls sub  stituierten Alkylrest darstellt, ist daher der Isopropyl-,  sek.-Butyl-, tert.-Butyl-,     2-Hydroxy-1,1-dimethyläthyl-          oder    1,1-Dimethyl-2-phenyläthylrest.  



  Als geeignete Bedeutung von R1, wenn es einen  Cycloalkylrest darstellt, sei beispielsweise der     Cyclo-          propyl-,    Cyclobutyl- oder Cyclopentylrest erwähnt.  



  Als geeignete Bedeutung von R1, wenn es einen  Alkenylrest darstellt, sei beispielsweise der Allylrest er  wähnt.  



  Als geeignete Bedeutung von R2 sei ein     Alkanoyl-          rest,    beispielsweise der Formyl-, Acetyl-, Propionyl-,  Butyryl-, Valeryl-, Pivaloyl-,     Pentanoyl-,Hexanoyl-          oder    Heptanoylrest, ein Halogenalkanoylrest, beispiels  weise der Chloracetylrest, ein Cycloalkancarbonylrest,  beispielsweise der Cyclopropancarbonyl- oder     Cyclo-          hexancarbonylrest,    ein Alkenoylrest, beispielsweise der  Acryloyl- oder Crotonoylrest, ein Aroylrest, beispiels  weise der Benzoyl-, p-Methylbenzoyl- oder     p-Chlor-          benzoylrest,    ein Aralkanoyl- oder Aralkenoylrest, bei  spielsweise der Phenylacetyl- oder Cinnamoylrest,

   ein       Aryloxyalkanoylrest,    beispielsweise der Phenoxyacetyl-      rest, ein Alkansulfonylrest, beispielsweise der     Methan-          sulfonyl-    oder Äthansulfonylrest, ein Arylsulfonylrest,  beispielsweise der Benzolsulfonyl- oder     Toluol-p-sulfo-          nylrest,    oder ein Alkoxycarbonylrest, beispielsweise der  Äthoxycarbonylrest.  



  Als geeignete Bedeutung von R3, wenn es ein Ha  logenatom darstellt, sei z. B. das Fluor-, Chlor-,     Brom-          oder    Jodatom genannt.  



  Eine geeignete Bedeutung von R3, wenn es einen  Alkylthio-, Cycloalkyl-, Acyl- oder Alkoxycarbonylrest  darstellt, ist z. B. der Methylthio-, Äthylthio-,     Cyclo-          hexyl-,    Acetyl-, Propionyl-, Methoxycarbonyl- oder  Äthoxycarbonylrest.  



  Als geeignete Bedeutung von R3, wenn es einen  Phenyl- oder Phenoxyrest darstellt, der gegebenenfalls  durch ein oder mehrere Halogenatome oder eine oder  mehrere Nitrogruppen oder Alkyl- oder Alkoxygruppen  mit je bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl- oder  Methoxyreste, substituiert ist, sei beispielsweise der  p-Tolyloxyrest genannt.  



  Eine geeignete Bedeutung von     R3,    wenn es einen  substituierten Alkylrest darstellt, ist beispielsweise der  Hydroxymethyl-, Methoxymethyl-, n-Butoxymethyl-,  Trifluorrnethyl-, Benzyl- oder α-Phenyläthylrest.  



  Geeignete Säureadditionssalze der erfindungsgemäss  erhältlichen Alkanolaminderivate sind z. B. von anor  ganischen Säuren abgeleitete Salze, beispielsweise     Hy-          drochloride,    Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate,  oder von organischen Säuren abgeleitete Salze, beispiels  weise Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate,  Citrate, Benzoate, ss-Naphthoate, Adipate oder     1,1-          Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoate),    oder von sau  ren synthetischen Harzen, z. B. sulfonierten Polystyrol  harzen, z. B.  Zeo-Karb  225 (Markenprodukt), abge  leitete Harze.  



  Eine besonders bevorzugte Gruppe von erfindungs  gemäss erhältlichen Alkanolaminderivaten sind die Ver  bindungen der Formel:  
EMI0002.0013     
    worin R1 den Isopropyl- oder tert.-Butylrest lind R6  einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeu  ten, sowie die Säureadditionssalze derselben.  



  Spezifische erfindungsgemäss erhältliche     Alkanol-          aminderivate    werden im folgenden in den Beispielen 1  bis<B>10</B> beschrieben. Unter diesen Derivaten werden die  jenigen Verbindungen bevorzugt, die die oben zuletzt  angegebene Formel haben, wobei  a) R1 den Isopropylrest und entweder R6 den  Methylrest und R3 das Fluor-, Chlor- oder Bromatom  oder den Methylthio- oder den Phenylrest oder R6 den  Äthylrest und R8 das Fluor-, Chlor-, Brom- oder     Jod-          atom    oder den Phenyl-, p-Tolyloxy-, Methoxymethyl-,  Benzyl-, &alpha;

  -Phenyläthyl-, Cyclohexyl- oder Propionylrest  oder R6 den n-Propylrest und R3 den p-Tolyloxyrest  oder R6 den n-Butyl- oder n-Hexylrest und R3 das Brom  atom bedeuten oder  b) R1 den tert.-Butylrest und entweder R6 den  Methylrest und R3 das Chloratom oder R6 den Äthylrest  und     R4    das Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder  den Methylthio-, Phenoxy-, Hydroxymethyl-,     Trifluor-          methyl-,    Benzyl-, &alpha;-Phenyläthyl-, Methoxycarbonyl- oder  Cyanorest oder R6 den n-Propyl-, n-Pentyl- oder Phenyl-    rest und R3 das Bromatom bedeuten oder  c) R1 den sek.-Butyl-,     2-Hydroxy-1,1-dimethyläthyl-          oder    Cyclopentylrest, R6 den Äthylrest und R3 das Brom  atom bedeuten, sowie die Säureadditionssalze derselben.

    



  Das Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstel  lung der oben definierten Alkanolaminderivate ist da  durch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der  Formel:  
EMI0002.0023     
    worin X die Gruppe der Formel:  
EMI0002.0024     
    oder eine Gruppe der Formel -CHOH-CH2Y bedeutet,  wobei Y ein Halogenatom darstellt, oder ein Gemisch  derartiger Verbindungen, in welchen X beide oben ange  gebenen Bedeutungen hat, mit einem Amin der Formel  NH2R1 umsetzt.  



  Eine geeignete Bedeutung von Y ist z. B. das     Chlor-          oder    Bromatom. Die Umsetzung kann bei Umgebungs  temperatur ausgeführt werden oder durch Zuführung  von Wärme beschleunigt werden, beispielsweise indem  man auf eine Temperatur von bis zu<B>110' C</B> erhitzt;  sie kann bei Atmosphärendruck oder bei erhöhtem  Druck ausgeführt werden, indem man z. B. in einem  verschlossenen Gefäss erhitzt; und sie kann in einem  inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, z. B.  Methanol oder Äthanol, ausgeführt werden, oder ein  Überschuss des Amins der Formel NH2R1 kann als Ver  dünnungsmittel oder Lösungsmittel verwendet werden.  



  Das in dem obigen Verfahren verwendete Ausgangs  material kann durch Umsetzung des entsprechenden  Phenols mit einem Epihalogenhydrin, z. B.     Epichlor-          hydrin,    erhalten werden. Das genannte Ausgangsma  terial kann isoliert werden, oder es kann in situ herge  stellt und ohne Isolierung verwendet werden.  



  Die erfindungsgemäss erhältlichen     Alkanolaminderi-          vate    können durch Umsetzung mit einer Säure in be  kannter Weise in die Säureadditionssalze übergeführt  werden.  



  Wie oben angegeben, sind die erfindungsgemäss er  hältlichen Alkanolaminderivate wertvoll für die Be  handlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten. Fer  ner besitzen einige der erfindungsgemäss erhältlichen  Alkanelaminderivate eine selektive ss-adrenergische  Blockierungswirkung. Verbindungen, welche diese se  lektive Wirkung zeigen, besitzen einen grösseren Grad  von spezifischer Wirkung bei der Blockierung der     Herz-          ss-Rezeptoren    als der fl-Rezeptoren in den peripheren  Blutgefässen und Bronchenmuskeln. Daher kann bei  einer solchen Verbindung eine solche Dosis gewählt  werden, dass die Verbindung zwar die chronotrope  Herzwirkung eines Brenzkatechinamins [z.

   B. von     Iso-          prenalin,    d. h.     1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropyl-          aminoäthanol]    blockiert, aber die durch Isoprenalin  hervorgerufene Entspannung des glatten Luftröhren  muskels oder die periphere gefässerweiternde Wirkung  des Isoprenalins nicht blockiert. Wegen dieser selektiven  Wirkung kann eine dieser Verbindungen vorteilhafter  weise zusammen mit einem sympathikomimetischen       Bronchedilatator,    z.

   B.     Isoprenalin,        Orciprenalin,    Adre  nalin oder     Ephedrin,    zur Behandlung von Asthma und      anderen die Luftwege schädigenden Krankheiten ver  wendet werden, da die selektiv wirksame Verbindung  im wesentlichen die unerwünschte stimulierende Wir  kung des Bronchodilatators auf das Herz hemmt, aber  die erwünschte therapeutische Wirkung des     Broncho-          dilatators    nicht behindert.  



  Es wird erwartet, dass die bevorzugten Verbindun  gen Menschen bei einer oralen Dosis zwischen 20  und<B>600</B> mg täglich in Einzeldosen im Abstand von<B>6</B>  bis<B>8</B> Stunden oder bei einer intravenösen Dosis zwi  schen<B>1</B> und 20 mg täglich verabreicht werden.  Bevorzugte orale Dosisformen sind Tabletten oder Kap  seln, die zwischen<B>10</B> und<B>100</B> mg, vorzugsweise<B>10</B>  oder 40 mg, des Wirkstoffes enthalten. Bevorzugte  intravenöse Dosierungsformen sind sterile wässrige Lö  sungen der Alkanolaminderivate oder der nicht toxi  schen Säureadditionssalze derselben, welche Lösungen  zwischen 0,05 und 1 % (Gewicht/Volumen) Wirkstoff,  insbesondere 0,1 % (Gewicht/Volumen) Wirkstoff ent  halten.  



  Die Erfindung wird erläutert, durch die folgenden  Beispiele, in welchen die Teile gewichtsmässig ange  geben sind:  <I>Beispiel<B>1</B></I>  Ein Gemisch aus 1,85 Teilen     1-(4-Acetamido-2-          fluorphenoxy)-2,3-epoxypropan,    25 Teilen     Isopropyl-          amin    und 25 Teilen Äthanol wird während 4 Stunden  zum Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird unter vermin  dertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rück  stand mit einer Lösung von 1 Teil Natriumchlorid in  <B>10</B> Teilen Wasser gerührt und zweimal mit<B>10</B> Teilen  Äthylacetat extrahiert.

   Die vereinigten     Äthylacetatex-          trakte    werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat ge  trocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene  eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat kri  stallisiert, und auf diese Weise wird     1-(4-Acetamido-2-          fluorphenoxy)    - 3 - isopropylamino - 2 - propanol vom  Schmelzpunkt 122 bis<B>1231 C</B> erhalten.  



  Das als Ausgangsmaterial verwendete     1-(4-Acet-          amido-2-fluorphenoxy)-2,3-epoxypropan    kann folgen  dermassen erhalten werden:  Eine Lösung von 8,3 Teilen Sulfanilsäure, 2,26  Teilen wasserfreiem Natriumcarbonat und 3,16 Teilen  Natriumnitrit in 51,5 Teilen Wasser wird auf 15' C  abgekühlt und dann zu einem Gemisch aus<B>9</B> Teilen  wässriger lln-Salzsäure und 50 Teilen Eis gegeben. Die  resultierende Lösung wird gerührt und mit einer Lösung  von 4,04 Teilen 2-Fluorphenyl und 9,4 Teilen Natrium  hydroxyd in 50 Teilen Wasser versetzt.

   Das Gemisch  wird auf<B>30' C</B> erhitzt und darauf während<B>1</B> Stunde  bei Umgebungstemperatur gerührt. 19,6 Teile     Natrium-          dithionit    werden zugesetzt, und das Gemisch wird wäh  rend<B>15</B> Minuten auf<B>75' C</B> erhitzt und dann während  <B>18</B> Stunden auf 4'<B>C</B> gehalten. Das Gemisch wird mit  wässriger lln-Salzsäure angesäuert und zweimal mit  je 10 Teilen Äthylacetat extrahiert. Die wässrige saure  Phase wird abgetrennt und mit wässriger     Bicarbonat-          lösung    auf pH=7 gebracht, 50 Teile Essigsäureanhy  drid werden zugesetzt, und das Gemisch wird während  2 Stunden auf     9011   <B>C</B> erhitzt.

   Das Gemisch wird hierauf  abgekühlt und zweimal mit je 100 Teilen Äthylacetat  extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden über was  serfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter ver  mindertem Druck zur Trockene     eingedampft.    Der  Rückstand wird mit<B>50</B> Teilen Äther gerührt, das Ge  misch filtriert und der feste Rückstand mit Äther ge  waschen und getrocknet. Ein Gemisch aus 1,4 Teilen    dieses Rückstandes, 3,2 Teilen Epichlorhydrin und  <B>25</B> Teilen Äthanol wird mit einer Lösung von 0,4 Teil  Natriumhydroxyd in 4 Teilen Wasser und 25 Teilen  Äthanol versetzt. Das Gemisch wird während<B>3</B> Stunden  unter Rückfluss erhitzt und dann unter vermindertem  Druck zur Trockene eingedampft.

   Der Rückstand be  steht aus     1-(4-Acetamido-2-fluorphenoxy)-2,3-epoxy-          propan.     



  <I>Beispiel 2</I>  Ein Gemisch aus 3,4 Teilen     1-(2-Fluor-4-propion-          amidophenoxy)-2,3-epoxypropan,    25 Teilen     tert.-Bu-          tylamin    und 25 Teilen Äthanol wird während 6 Stunden  unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird unter ver  mindertem Druck zur Trockene eingedampft und der  Rückstand mit einem Gemisch aus 25 Teilen wässriger  n-Salzsäure und 25 Teilen Äther extrahiert. Die saure  Phase wird abgetrennt und mit     11n-Natriumhydroxyd-          lösung    basisch gemacht, und das Gemisch wird zweimal  mit je 50 Teilen Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten  Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat  getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene  eingedampft.

   Der Rückstand wird in<B>10</B> Teilen Metha  nol gelöst und die Lösung auf drei Chromatographie  platten (40 cm x 20 cm x 2 mm) aus Silikagel (Kiesel  gel P. F. 254; Code Nr. Merck 7749) aufgebracht. Die  Platten werden mit Hilfe eines Lösungsmittelgemisches  aus 99 Teilen Methanol und 1 Teil wässriger Ammo  niumhydroxydlösung (spezifisches Gewicht 0,88) ent  wickelt. Die Banden mit einem RF-Wert von 0,42 wer  den gesammelt, vereinigt, getrocknet und zweimal mit  <B>je 100</B> Teilen Methanol extrahiert. Das Gemisch wird  filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck  zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in<B>10</B>  Teilen Äthylacetat gelöst, das Gemisch filtriert und das  Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene einge  dampft.

   Der Rückstand besteht aus     1-(2-Fluor-4-pro-          pionamidophenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanol    vom  Schmelzpunkt<B>108</B> bis<B>110' C.</B>  



  Das oben beschriebene Verfahren wird wiederholt  mit der Ausnahme, dass 25 Teile Isopropylamin anstelle  der 25 Teile tert.-Butylamin verwendet werden. Auf  diese Weise wird     1-(2-Fluor-4-propionamidophenoxy)-          3-isopropylamino-2-propanol    in Form eines Öls erhal  ten.  



  Das als Ausgangsmaterial verwendete     1-(2-Fluor-          4-propionamidophenoxy)-2,3-epoxypropan    kann mit  tels eines ähnlichen Verfahrens wie das im zweiten Teil  von Beispiel<B>1</B> beschriebene erhalten werden mit der  Ausnahme, dass anstelle von Essigsäureanhydrid     Pro-          pionsäureanhydrid    verwendet wird.  



  <I>Beispiel<B>3</B></I>  Ein Gemisch aus 1,8 Teilen     1-(4-Acetamido-2-          bromphenoxy)-2,3-epoxypropan,    25 Teilen     Isopropyl-          amin    und 25 Teilen Äthanol wird während 4 Stunden  unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird unter ver  mindertem Druck zur Trockene eingedampft, der Rück  stand mit 25 Teilen wässriger n-Salzsäure geschüttelt  und das Gemisch mit 25 Teilen Äthylacetat extrahiert.  Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit wässriger  lln-Natriumhydroxydlösung basisch gemacht.

   Das Ge  misch wird zweimal mit je 25 Teilen Äthylacetat     extra-          biert,    und die vereinigten     Äthylacetatextrakte    werden  über wasserfreiem     Magnesiumsulfat    getrocknet und  unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.  Der Rückstand wird aus 20 Teilen     Äthylacetat    kristal  lisiert, und auf diese Weise wird 1-(4-Acetamido-2-      bromphenoxy) - 3 - isopropylamino - 2 - propanol vom  Schmelzpunkt 142 bis 144'<B>C</B> erhalten.  



  Das oben beschriebene Verfahren wird wiederholt  mit der Ausnahme, dass das entsprechende Epoxyd und  das entsprechende Amin verwendet werden, und auf  diese Weise werden die in der folgenden Tabelle be-  
EMI0004.0000     
  
    Rl <SEP> R6 <SEP> R3 <SEP> Smp <SEP> (0 <SEP> C) <SEP> Kristallisations  lösungsmittel
<tb>  Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> Brom <SEP> 146-148 <SEP> Äthylacetat
<tb>  tert.-Butyl <SEP> Athyl <SEP> Brom <SEP> Hydrochlorid <SEP> Isopropanol/Äther
<tb>  200-202
<tb>  Isopropyl <SEP> Methyl <SEP> Methylthio <SEP> 142-144 <SEP> Äthylacetat       Die im obigen Verfahren als Ausgangsmaterialien  verwendeten Epoxyde können mittels des im zweiten  Teil von Beispiel<B>1</B> beschriebenen Verfahrens erhalten  werden mit der Ausnahme, dass das 2-Fluorphenol  durch das entsprechende 2-substituierte Phenol ersetzt  wird.  



  <I>Beispiel 4</I>  2,3 Teile Epichlorhydrin werden allmählich unter  Rühren zu einer Lösung von 2,3 Teilen     4-Acetamido-2-          phenylphenol    in 50 Teilen wässriger     0,2n-Natriumhy-          droxydlösung    gegeben, wobei die Temperatur des Ge  misches zwischen<B>10</B> und<B>15' C</B> gehalten wird. Das Ge  misch wird während<B>3</B> Stunden bei Raumtemperatur ge  rührt und dann filtriert. Der feste Rückstand wird zu  25 Teilen Isopropylamin gegeben und die Lösung wäh  rend 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das überschüs  sige Isopropylamin wird durch Verdampfung unter  vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in<B>30</B> Tei  len wässriger n-Salzsäure gelöst und das Gemisch mit  Äther extrahiert.

   Die saure Schicht wird abgetrennt und  mit wässriger 2n-Natriumhydroxydlösung basisch ge  macht und das Gemisch mit Äther extrahiert. Der  ätherische Extrakt wird abgetrennt und zur Trockene  eingedampft und der feste Rückstand aus Äthylacetat  kristallisiert. Auf diese Weise wird     1-(4-Acetamido-2-          phenylphenoxy)-3-isopropylpropan-2-ol    vom Schmelz  punkt<B>155</B> bis<B>156' C</B> erhalten.

    
EMI0004.0007     
  
    Rl <SEP> R6 <SEP> R3 <SEP> Smp. <SEP> (0 <SEP> C) <SEP> Kristallisations  lösungsmittel
<tb>  Isopropyl <SEP> Athyl <SEP> Chlor <SEP> 146-147 <SEP> Äthylacetat/Hexan
<tb>  tert.-Butyl <SEP> Äthyl <SEP> Chlor <SEP> 139,5-141 <SEP> Athylacetat/Hexan
<tb>  tert.-Butyl <SEP> Methyl <SEP> Chlor <SEP> 97-99 <SEP> Äthylacetat/Petroläther
<tb>  (Siedebereich <SEP> <B>60-801 <SEP> C)</B>
<tb>  Cyclopentyl <SEP> Methyl <SEP> Chlor <SEP> 103-105 <SEP> Athylacetat/Petroläther
<tb>  (Siedebereich <SEP> <B>60-801 <SEP> C)</B>       Das in dem obigen Verfahren als Ausgangsmaterial  verwendete     1-(4-Acetamido-2-chlorphenoxy)-3-chlor-2-          propanol    kann folgendermassen erhalten werden:

    Ein Gemisch aus 2 Teilen     4-Acetamido-2-chlorphe-          nol,    15 Teilen Epichlorhydrin, 0,05 Teil Piperidin und  genügend Isopropanol, dass sich eine klare Lösung er  gibt, wird während<B>6</B> Stunden auf<B>95</B> bis<B>100' C</B> er  hitzt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck  zur Trockene eingedampft, und auf diese Weise wird    schriebenen Verbindungen der Formel:  
EMI0004.0012     
    erhalten.

      <I>Beispiel<B>5</B></I>  Ein Gemisch aus 4,2 Teilen     1-(4-Acetamido-2-          chlorphenoxy)-3-chlor-2-propanol,    14 Teilen     Isopropyl-          amino    und 20 Teilen Methanol wird in einem zuge  schmolzenen Rohr während 12 Stunden auf 110' C  erhitzt Der Überschuss an Isoproylamin und das Me  thanol werden durch Verdampfen unter vermindertem  Druck entfernt, und der Rückstand wird mit einem Ge  misch aus Äthylacetat und Wasser geschüttelt. Die or  ganische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und zur  Trockene eingedampft und der Rückstand aus     Äthyl-          acetat    kristallisiert.

   Auf diese Weise wird       1-(4-Acetamido-2-chlorphenoxy)-3-isopropylamino-          2-propanol     vom Schmelzpunkt 141,5 bis 142'<B>C</B> erhalten.  



  Das oben beschriebene Verfahren wird wiederholt  mit der Ausnahme, dass das entsprechende Chlorhydrin  und das entsprechende Amin verwendet werden, und  auf diese Weise werden die in der folgenden Tabelle  beschriebenen Verbindungen der Formel:  
EMI0004.0021     
    erhalten.    als Rückstand       1-(4-Acetamido-2-chlorphenoxy)-3-chlor-          2-propanol     erhalten.       1-(2-Chlor-4-propionamidophenoxy)-3-chlor-          2-propanol     wird in analoger Weise erhalten mit der Ausnahme,  dass 2-Chlor-4-propionamidophenol anstelle von     4-          Acetamido-2-chlorphenol    verwendet wird.

        <I>Beispiel<B>6</B></I>  Ein Gemisch aus 4,5 Teilen     1-(4-Acetamido-2-          chlorphenoxy)-3-chlorpropan-2-ol    und 2,41 Teilen     1,1-          Dimethyl-2-phenyläthylamin    in 20 Teilen Methanol  wird in einem zugeschmolzenen Rohr während 12 Stun  den auf 1101 C erhitzt. Dieses Gemisch wird zur     Trok-          kene    eingedampft, mit 50 Teilen Wasser versetzt und  das Gemisch mit 200 Teilen und danach mit<B>100</B> Tei  len Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen  Extrakte werden zur Trockene eingedampft, und der  Rückstand wird mit einem Gemisch aus 50 Teilen  Äthylacetat und 50 Teilen wässriger 2n-Salzsäure ge  schüttelt.

   Die unterste ölige Schicht und die wässrige  Schicht werden von der Äthylacetatschicht getrennt  und mit wässriger Natriumhydroxydlösung basisch ge  macht. Das Gemisch wird zweimal mit<B>je 60</B> Teilen  Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten Extrakte  werden getrocknet und zur Trockene     eingedampft.    Der  Rückstand wird mit Äthylacetat verrieben und das    Gemisch filtriert. Auf diese Weise wird als fester Rück  stand     1-(4-Acetamido-2-chlorphenoxy)-3-(1,1-dimethyl-          2-phenyläthylamino)-2-propanol    vom Schmelzpunkt  114 bis<B>117' C</B> erhalten.  



  <I>Beispiel<B>7</B></I>  Das in Beispiel<B>3</B> beschriebene Verfahren wird  wiederholt mit der Ausnahme, dass das entsprechende  Epoxyd und das entsprechende Amin als Ausgangsma  terialien verwendet werden. Auf diese Weise werden  die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindun  gen der Formel:  
EMI0005.0009     
    erhalten.

    
EMI0005.0010     
  
    Kristallisations  R1 <SEP> R6 <SEP> R3 <SEP> SMP. <SEP> (0 <SEP> C) <SEP> lösungsmittel
<tb>  tert.-Butyl <SEP> Äthyl <SEP> Phenoxy <SEP> Hydrochlorid <SEP> Äthanol/Äther
<tb>  <B>188-189</B>
<tb>  Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> Jod <SEP> 160 <SEP> Äthylacetat
<tb>  tert.-Butyl <SEP> Äthyl <SEP> Jod <SEP> Hydrochlorid <SEP> Äthanol/Äthylacetat
<tb>  220
<tb>  Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> Benzyl <SEP> 134 <SEP> Äthylacetat
<tb>  tert.-Butyl <SEP> Äthyl <SEP> Benzyl <SEP> Hydrochlorid <SEP> Isopropanol/Wasser
<tb>  246
<tb>  tert.-Butyl <SEP> P-Tolyl <SEP> Benzyl <SEP> Hydrochlorid <SEP> Isopropanol/Wasser
<tb>  <B>266-268</B>
<tb>  Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> P-Tolyloxy <SEP> 88 <SEP> Äthylacetat
<tb>  Isopropyl <SEP> n-Propyl <SEP> P-Tolyloxy <SEP> 88 <SEP> Äthylacetat
<tb>  Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> &alpha;

  -Phenyläthyl <SEP> 104-106 <SEP> Äthylacetat
<tb>  tert.-Butyl, <SEP> Äthyl <SEP> &alpha;-Phenyl- <SEP> Hydrochlorid <SEP> Isopropanol/Äther
<tb>  222-224
<tb>  Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> Cyclohexyl <SEP> Pikrat <SEP> Äthanol/Wasser
<tb>  <B>216</B>
<tb>  Cyclopentyl <SEP> Äthyl <SEP> Brom <SEP> 124 <SEP> Äthylacetat
<tb>  sek.-Butyl <SEP> Äthyl <SEP> Brom <SEP> 108 <SEP> Äthylacetat
<tb>  tert.-Butyl <SEP> n-Propyl <SEP> Brom <SEP> Hydrochlorid <SEP> Isopropanol/Äther
<tb>  <B>190-192</B>
<tb>  2-Hydroxy-1,1- <SEP> Äthyl <SEP> Brom <SEP> 118 <SEP> Äthylacetat
<tb>  dimethyläthyl
<tb>  tert.-Butyl,

   <SEP> n-Pentyl <SEP> Brom <SEP> 96 <SEP> Äthylacetat/Petroläther
<tb>  (Siedebereich
<tb>  <B>80-1000 <SEP> Q</B>
<tb>  Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> Methylthio <SEP> 148-150 <SEP> Äthylacetat
<tb>  Allyl <SEP> Äthyl <SEP> Methylthio <SEP> 110-112 <SEP> Äthylacetat
<tb>  Isopropyl <SEP> n-Butyl <SEP> Brom <SEP> 124 <SEP> Äthylacetat
<tb>  Isopropyl <SEP> n-Hexyl <SEP> Brom <SEP> 130-132 <SEP> Äthylacetat
<tb>  Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> Methoxymethyl <SEP> 129-130 <SEP> Petroläther
<tb>  (Siedebereich <SEP> <B>60-80' <SEP> Q</B>
<tb>  Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> Phenyl <SEP> 115-116 <SEP> Äthylacetat
<tb>  tert.-Butyl,

   <SEP> Äthyl <SEP> Hydroxyrmethyl <SEP> 161-164 <SEP> Methanol/
<tb>  Essigester/Hexan
<tb>  tert.-Butyl <SEP> Phenyl <SEP> Brom <SEP> Hydrochlorid <SEP> Äther
<tb>  <B>189-191</B>         Die im obigen Verfahren als Ausgangsmaterialien  verwendeten Epoxyde können mittels ähnlicher Ver  fahren wie des im zweiten Teil von Beispiel<B>1</B> beschrie  benen erhalten werden mit der Ausnahme, dass das     2-          Fluorphenol    durch das entsprechende 2-substituierte  Phenol ersetzt wird.  



  <I>Beispiel<B>8</B></I>  Das in Beispiel<B>5</B> beschriebene Verfahren wird  wiederholt mit der Ausnahme, dass     1-(4-Propionamido-          2-trifluormethylphenoxy)-3-chlor-2-propanol    und     tert.-          Butylamin    anstelle von     1-(4-Acetamido-2-chlorphen-          oxy)-3-chlor-2-propanol    bzw. Isopropylamin als Aus  gangsmaterialien verwendet werden und dass das Pro  dukt in bekannter Weise in sein     Hydrochlorid    überge  führt wird. Auf diese Weise wirdt       1-(4-Propionamido-3-trifluormethylphenoxy)-3-tert.-          butylamino-2-propanol-hydrochlorid     vom Schmelzpunkt 210 bis 214'<B>C</B> erhalten.

    



  Das als Ausgangsmaterial verwendete Chlorhydrin  kann aus 4-Propionamido-3-trifluormethylphenol mit-    tels eines ähnlichen Verfahrens wie des im dritten Teil  von Beispiel<B>5</B> beschriebenen erhalten werden.  



  Viele der bei der Herstellung der Epoxyde und  Chlorhydrine, die in den Beispielen 3 bis 8 als Aus  gangsmaterialien verwendet werden, als Zwischenpro  dukte drenenden 2-substituierten 4-Aminophenole (her  gestellt aus dem entsprechenden 2-substituierten Phenol  mittels eines ähnlichen Verfahrens wie des im zweiten  Teil von Beispiel 1 beschriebenen) und 2-substituierten  4-Acylaminophenole (hergestellt durch Acylierung der  entsprechenden 2-substituierten 4-Aminophenole) wer  den nicht charakterisiert, sondern eine Reinigung ver  wendet.

   Diejenigen Phenole der Formel:  
EMI0006.0011     
    die charakterisiert worden sind, sind in der folgenden  Tabelle beschrieben:  
EMI0006.0012     
  
    R3 <SEP> R <SEP> Smp. <SEP> (0 <SEP> Q <SEP> Kristallisations  lösungsmittel
<tb>  Brom <SEP> Propionyl <SEP> 152 <SEP> Äthylacetat
<tb>  Brom <SEP> Valeryl <SEP> 78 <SEP> Äthylacetat/Petroläther
<tb>  (Siedebereich <SEP> <B>60-80' <SEP> Q</B>
<tb>  Brom <SEP> n-Hexanoyl <SEP> 86
<tb>  Brom <SEP> n-Heptanoyl <SEP> 145 <SEP> Äthylacetat
<tb>  Phenyl <SEP> Acetyl <SEP> 155-156 <SEP> wässriges <SEP> Äthanol
<tb>  Phenyl <SEP> Propionyl <SEP> 99-100 <SEP> Äthylacetat
<tb>  Chlor <SEP> Propionyl <SEP> 125-130 <SEP> Äthylacetat/Hexan
<tb>  Benzyl <SEP> Propionyl <SEP> 116
<tb>  Benzyl <SEP> p-Toluoyl <SEP> 144 <SEP> Athylacetat/Petroläther
<tb>  (Siedebereich <SEP> <B>60-80' <SEP> Q</B>
<tb>  p-Tolyloxy <SEP> Propionyl 

  <SEP> 174
<tb>  P-Tolyloxy <SEP> Butyryl <SEP> 144
<tb>  Cyclohexyl <SEP> Propionyl <SEP> 154-156 <SEP> Äthylacetat
<tb>  Methoxymethyl <SEP> H <SEP> 126-127
<tb>  Trifluormethyl <SEP> Propionyl <SEP> 114-118       <I>Beispiel<B>9</B></I>  Das in Beispiel<B>5</B> beschriebene Verfahren wird  wiederholt mit der Ausnahme, dass     1-(2-Cyano-4-pro-          pionamidophenoxy)-3-chlor-2-propanol    und     tert.-Butyl-          amin    anstelle von     1-(4-Acetamido-2-chlorphenoxy)-3-          chlor-2-propanol    bzw. Isopropylamin als Ausgangsma  terialien verwendet werden und dass das Produkt in be  kannter Weise in ein Oxalsäuresalz übergeführt wird.

    Auf diese Weise wird       1-(2-Cyano-4-propionamidophenoxy)-3-tert.-butyl-          amino-2-propanol-oxalat-hemihydrat     vom Schmelzpunkt<B>187</B> bis<B>1901 C</B> erhalten.  



  Das als Ausgangsmaterial verwendete     1-(2-Cyano-          4-propionamidophenoxy)-3-chlor-2-propanol    kann fol  gendermassen erhalten werden:  Eine Lösung von 15 Teilen     2-Hydroxy-5-nitro-          benzaldehyd    in 160 Teilen Propionsäureanhydrid wird  während<B>16</B> Stunden in einer Wasserstoffatmosphäre  bei Atmosphärendruck und Umgebungstemperatur mit  8 Teilen eines 5 % igen Palladium-auf-Kohle-Katalysa-    tors geschüttelt; nach 16 Stunden sind 3 Mol Wasser  stoff (bezogen auf 1 Mol der Nitroverbindung) absor  biert worden. Das Gemisch wird filtriert und das Fil  trat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in  1000 Teilen 5 %iger wässriger Kaliumhydroxydlösung  gelöst und die Lösung mit 300 Teilen Äthylacetat extra  hiert.

   Die wässrige Phase wird abgetrennt und filtriert  und das Filtrat auf pH = 1 angesäuert. Das Gemisch  wird dreimal mit je 400 Teilen Äthylacetat extrahiert,  und die vereinigten Extrakte werden getrocknet, mit  Kohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wird zur     Trok-          kene    eingedampft und der Rückstand mit Hexan ge  rührt. Das Gemisch wird filtriert, und auf diese Weise  wird als fester Rückstand     3-Formyl-4-hydroxypropion-          anilid    vom Schmelzpunkt 142 bis 148' C erhalten.  



  Ein Gemisch aus 4,75 Teilen des obigen Anilides,  <B>1,97</B> Teilen     Hydroxylaminhydrochlorid,   <B>3,1</B> Teilen     Na-          triumformiat    und<B>30</B> Teilen Ameisensäure wird während  <B>1</B> Stunde gerührt und zum     Rückfluss    erhitzt und dann  in<B>300</B> Teile Wasser gegossen. Das Gemisch wird zwei-      mal mit<B>je</B> 200 Teilen Äther extrahiert, und die ver  einigten Extrakte werden getrocknet und zur Trockene  eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch  aus Äthylacetat und Hexan kristallisiert, und auf diese  Weise wird 3-Cyano-4-hydroxypropionanilid vom  Schmelzpunkt<B>198</B> bis<B>206' C</B> erhalten.  



  Das obige Cyanoderivat wird mittels eines ähnlichen  Verfahrens wie das im dritten Teil von Beispiel<B>5</B> be  schriebene Verfahren in das gewünschte Chlorhydrin  übergeführt.  



  <I>Beispiel<B>10</B></I>  Eine Lösung von 2 Teilen     2-Hydroxy-5-propion-          amidobenzoesäureäthylester    in 25 Teilen     Epichlorhy-          drin,    die 0,5 Teil Piperidin enthält, wird während  <B>7</B> Stunden auf<B>95</B> bis<B>100' C</B> erhitzt. Das überschüssige  Epichlorhydrin wird durch Verdampfen unter vermin  dertem Druck entfernt und ein Gemisch aus dem Rück  stand, 25 Teilen Methanol und 30 Teilen     tert.-Butyl-          amin    in einem verschlossenen Gefäss während 12 Stun  den auf 110' C erhitzt.

   Das Gemisch wird zur     Trok-          kene    eingedampft und der Rückstand zwischen 100  Teilen Wasser und 100 Teilen Äthylacetat verteilt. Der  Äthylacetatextrakt wird getrocknet und zur Trockene  eingedampft, und auf diese Weise wird       1-(2-Methoxycarbonyl-4-propionamidophenoxy)-          3-tert.-butylaminopropan-2-ol     vom Schmelzpunkt 143 bis 145'<B>C</B> erhalten, da der  Äthoxycarbonylrest während der Umsetzung wegen des  Vorhandenseins von Methanol im Reaktionsgemisch  in den Methoxycarbonylrest übergeführt wurde.  



  Der als Ausgangsmaterial verwendete     2-Hydroxy-          5-propionamidobenzoesäureäthylester    kann folgender  massen erhalten werden:  Ein Gemisch aus 4 Teilen     2-Hydroxy-5-nitroben-          zoesäureäthylester,    10 Teilen Propionsäureanhydrid und  <B>150</B> Teilen Äthanol wird in Gegenwart von<B>0,5</B> Teil  eines 5 % igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators mit  Wasserstoff geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme  beendet ist. Das Gemisch wird dann in<B>500</B> Teile Was  ser gegossen und mit Natriumbicarbonat versetzt, bis  der pH-Wert der Lösung<B>9</B> beträgt. Die resultierende  wässrige Suspension wird zweimal mit je 100 Teilen  Äther extrahiert, und die vereinigten ätherischen Ex  trakte werden getrocknet und zur Trockene einge  dampft.

   Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus  Äthylacetat und Petroläther (Siedebereich 60 bis 80' C)  kristallisiert und auf diese Weise wird     2-Hydroxy-5-          propionamidobenzoesäureäthylester    vom Schmelzpunkt  <B>96</B> bis<B>98' C</B> erhalten.

Claims (1)

  1. <B>PATENTANSPRUCH</B> Verfahren zur Herstellung von Alkanolaminderi- vaten der Formel: EMI0007.0018 und deren Säureadditionssalzen, worin R1 einen Alkyl rest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, der gegebenen falls durch einen oder zwei der folgenden Substituen- ten:
    Hydroxylgruppen, Alkoxygruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl- und Phenoxygruppen sub stituiert ist, wobei die Phenyl- und Phenoxygruppen ihrerseits gegebenenfalls durch ein oder mehrere Chlor- oder Bromatome oder Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppen weiter substituiert sind, oder R1 einen Cycloalkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, R2 einen Alkanoyl-, Cycloalkancarbonyl-, Aroyl-, Aral- kanoyl-, Aralkenoyl-, Aryloxyalkanoyl- oder Arylsul- fonylrest, je mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder einen Halogenalkanoyl-, Alkenoyl-, Alkylsulfonyl- oder Alkoxycarbonylrest,
    je mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, und R3 ein Halogenatom, den Cyanorest oder einen Alkylthio-, Cycloalkyl-, Alkanoyl- oder Alkoxycarbo- nylrest, je mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, oder den Phenyl- oder Phenoxyrest, welche gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder Nitrogruppen oder Alkyl- oder Alkoxygruppen mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen substituiert sind, oder einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, welcher durch die Hydro- xyl- oder Phenylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein oder mehrere Halo genatome substituiert ist, darstellen, dadurch gekenn zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    EMI0007.0031 worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen und X die Gruppe der Formel: EMI0007.0032 oder eine Gruppe der Formel -CHOH-CH2Y bedeutet, wobei Y ein Halogenatom darstellt, oder ein Gemisch derartiger Verbindungen, in welchem X beide oben an gegebenen Bedeutungen hat, mit einem Amin der For mel NH2R1, in welcher R1 obige Bedeutung besitzt, umsetzt. <B>UNTERANSPRÜCHE</B> <B>1.</B> Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass in der Formel des Ausgangsproduktes Y ein Chlor- oder Bromatom bedeutet. 2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung durch Wärmezufuhr beschleunigt oder zum Abschluss gebracht wird. <B>3.</B> Verfahren nach Patentanspruch oder Unteran spruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Um setzung in Methanol oder Äthanol durchgeführt wird. 4.
    Verfahren nach Patentanspruch oder Unteran spruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI0007.0033 in welcher X obige Bedeutung besitzt, R6 einen Alkyl rest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und R3 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodoatom oder einen Methylthio-, Äthylthio-, Cyclohexyl-, Methoxycarbonyl-, Äthoxy- carbonyl-, Phenyl-, Phenoxy-, p-Tolyloxy-, Hydroxy- methyl-, Methoxymethyl-, n-Butoxymethyl-, Trifluor- methyl-, Benzyl-, a-Phenäthyl- oder Cyanorest bedeu tet,
    mit Isopropylamin oder tert.-Butylamin umsetzt. <B>5.</B> Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man erhaltene Verbindungen durch Um setzung mit anorganischen oder organischen Säuren oder mit sauren synthetischen Harzen in die entspre chenden Salze überführt. Anmerkung des Eidg. Amtes für geistiges Eigentum: Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art.<B>51</B> des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungs bereich des Patentes massgebend ist.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP0038936A1 (de) * 1980-04-25 1981-11-04 C.H. Boehringer Sohn Neue 1-Aryloxy-3-alkylamino-2-propanole und Verfahren zu ihrer Herstellung

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP0038936A1 (de) * 1980-04-25 1981-11-04 C.H. Boehringer Sohn Neue 1-Aryloxy-3-alkylamino-2-propanole und Verfahren zu ihrer Herstellung

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