CH504408A

CH504408A - Verfahren zur Herstellung von Alkanolaminderivaten

Info

Publication number: CH504408A
Application number: CH764370A
Authority: CH
Inventors: Howe Ralph; Harold Smith Leslie
Original assignee: Ici Ltd
Priority date: 1966-11-03
Filing date: 1967-11-03
Publication date: 1971-03-15

Description

Verfahren zur Herstellung von Alkanolaminderivaten Laie Erfindung :betrifft ein Verfahren zur Herstel- lung von neuen Alkanolaminderivaten, die ss-adrener- gische Blockierungswirkung besitzen und sich deshalb für :die Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrank- heiten, z. B. Angina pectoris und Herzschlagunregel mässigkeiten, und für die Behandlung von erhöhtem Blutdruck und Phäochromocytom bei Menschen eig nen.

Gemäss :der Erfindung werden neue Alkanalamin derivate der Formel:
EMI0001.0011
und :deren Säureadditionssalze hergestellt, wobei R1 ei nen Alkylrest mit höchstens 12 C-Atomen, der gege benenfalls durch eine oder mehrere Hydroxyl- oder Phenylgruppen substituiert ist, welche Phenylgruppen ihrerseits :durch ein oder mehrere Halogenatome oder Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sein können, oder einen Cycloalkylrest mit höchstens 8 C-Atomen, R2 Wasserstoff oder einen Hydroxyalkyl-, Aryloxyal- kyl- oder Halogenalkylrest, dessen Alkylteil je höch stens 6 C-Atome enthält, oder einen Cycloalkylrest mit höchstens 8 C-Atomen, oder einen heterocyclischen oder Acylaminophenylrest, :

oder den Äthyl-, p-Tolyl- oder m-Nitrophenylrest und R3 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit höchstens 6 C-Atomen bedeuten.

Die obige Definition der Alkanolaminderivate soll alle möglichen Stereoisomere davon sowie Mischungen davon umfassen.

Stellt R1 ein Alkylradikal dar, das gegebenenfalls substituiert ist, so kann :dieses insbesondere ein Alkyl radikal mit 3, 4 oder 5 C-Atomen, :das vorzugsweise am &alpha;-Kohlenstoffatom verzweigt ist, z.B. dans Isopro- pyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butylmadika#l,sein, wobei die ses Alkylradikal gegebenenfalls mit einem oder zwei Hydroxy- oder Phenylradikalen substituiert sein kann, wobei diese Phenylradikale selbst mit :einem oder meh reren Chlor- oder Bromatomm oder Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder Äthoxyradikalen substituiert sein kön nen.

Wenn R1 also ein :gegebenenfalls substituiertes Alkylradikal darstellt, so sind Beispiele dafür das Isopropyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, 2-Hydroxy-1,1-dimethyläthyl- 1-Methyl-3-phenylpropyl-, 2-(4-Methoxyphenyl)-1-methyläthyl- oder 3-(4-Chlorphenyl)-1,1-dimethylpropylradikal. Stellt R1 oder R2 ein Cycloalkylradikal dar, so kann dieses z. B. das Cyclopropyl-, Cyelobutyl-, Cy- clopentyl-oder Cyclohexylmadikal sein.

Stellt R-' ein Hydroxyalkyl-, Aryloxyalkyl- oder Halogenalkylradikal :dar, so kann dieses z. B. das Hy- droxymethyl-, Phenoxymethyl-, Chformethyl- oder Tri- fluormethylradikal sein.

Stellt W ein heterocyclisches Radikal dar, so kann dieses z. B. ein heterocyelisches Radikal mit 5 oder 6 Ringatomen, von welchen eins oder zwei von Stick stoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen gewählt sind, .sein. So kann man als Beispiel dafür das Furyl-, Thienyl- oder Pyridylradikal erwähnen.

Stellt R2 ein Acyliaminophenylradikal dar, so kann dieses z. B. ein Phenylradikal sein, das mit einem Al- kanoyla:mino- oder Alk ansulfonylaminoradikal, jeweils mit höchstens 6 C-Atomen, oder mit einem Aroyl- amino- oder Arensulfonylaminoradikal, jeweils mit höchstens 10 C-Atomen, substituiert ist, z. B. das Acetamidophenyl-, MethansuIfonam:idophenyl-, Benzamidophenyl-oder Toluol-p-sulfonamidophenylradikal. Stellt R3 ein Alkylradikal dar, so kann dieses z. B. das Methyl- od r Äthylradikal sein.

Als Beispiele fürgeeignete Säureadditionssalze der Alkanolaminderivate kann man Salze, :die von anor ganischen Säuren stammen, z. B. Hydrochloride, Hy- drobromide, Phosphate oder Sulfate, oder Salze, die von organischen Säuren stammen, z. B. Oxalate, Lac- tate, Tartrate, Acetate, Salicylate, Citrate, Benzoate, h-Naphthoate, Adipate oder 1,1-Methylien-bis-(2-hy- droxy-3-naphthoate), :oder Salze, die von acidischen syn thetischen Harzen, z. B. sulfiurierten Polystyrolharzen wie z. B.

< < Zeo-Karb 225 (e. Wz.), stammen, erwäh nen.

Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel:
EMI0002.0002
wobei R1, R2 und R- obige Bedeutung haben und R5 ein hydrogenolysierbares Radikal darstellt, oder ein Säureadditionssalz davon einer Hydrogenolyse un terwirft. Darauf kann das Produkt in Farm der freien Base mit einer Säure unter Bildung eines Säureaddi tionssalzes umgesetzt werden.

Das Radikal R5 kann zweckmässig z. B. das Ben zylradikal sein. Die Hydrogenolyse kann durch kataly tische Hydrierung, z. B. durch Hydrierung 'm Gegen- wart eines Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators, in einem inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittel, z. B. Äthanol :oder wässrigem Äthanol, bei Raumtem peratur und unter Atmosphärendruck oder unter er höhtem Druck, z. B. unter 100 Atü, bewirkt werden. Das Verfahren kann durch Vorhandensein eines acidi- schen Katalysators, z. B. Salzsäure oder Oxalsäure, be schleunigt oder zum Abschluss gebracht werden.

Die Ausgangsstoffe der Formel II können durch Acylierung der entsprechenden Aminoverbindung mit einem Acylierungsmittel erzeugt werden, das von einer Säure der Formel: R2COOH, wobei :R2 :obige Be- deutung hat, stammt. Als Beispiel für ein :geeignetes Acylierungsmittel kann man ein Acylhalogenid oder Säureanhydrid oder die Säure selbst in Gegenwart ei nes Kondensationsmittels, z. B. eines Carbodümids; er wähnen.

Wie bereits erwähnt, sind die neuen Alkanolamin- derivate für :die Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten geeignet. Darüber hinaus besitzen ei nige Alkanolaminderivate selektive ss-adrenergische Blok- kierungseigenschaften. Die Verbindungen mit :dieser se lektiven Wirkung zeigen eine grössere Spezifität bei der Blockierung der ss-Rezeptoren des Herzens gegenüber der Blockierung der ss-Rezeptoren der peripheren Blut gefässe sowie der Bronchialmuskeln.

So kann bei der Verabreichung :einer solchen Verbindung eine Dosis gewählt werden, welche die inotrope und chronotrope kardiale Wirkung eines Katecholamins (wie z. B. Isoprenalin, d. h. 1-(3,4-Dihydroxy- phenyl)-2-isopropylaminoäthanol] bereits blockiert, ohne jedoch die durch Isoprenalin hervorgerufene Erschlaffung von trachealen Glattmus keln oder periphere Vasodflation zu blockieren. Wegen dieser selektiven Wirkung kann eine solche Verbin dung vorteilhaft gleichzeitig mit einem sympathomime- tischen Bronchodilatator, z. B.

Isoprenalin, Orcipren- alin, Adrenalin oder Ephedrin, bei der Behandlung von Asthma und anderen die Luftwege verstopfenden Krankheiten verwendet werden, weil die Verbindung die erwünschten Reizwirkungen des Bronchodilatators auf das Herz hemmt, -ohne die vorteilhafte therapeuti- sche Wirkung des Bronchodilatators zu hemmen.

Vermutlich werden die bevorzugten Verbindungen mit einer oralen Dosis von 20 bis 400 mg pro Tag in 4- biss 6stündlichen Dosen oder mit einer intravenösen Dosis von 1 bis 20 mg pro Tag verabreicht. Die be vorzugten Formen für orale Dosen sind Tabletten oder Kapseln mit 10 oder 40 mg Wirkstoff. Die hervor zugten Formen für intravenöse Dosen sind sterile wäss rige Lösungen von nichtgiftigen Säureadditionssalzen der Alkanolaminderivate, wobei die Lösungen 0,05 bis 1 Gew./Vol%, insbesondere 0,1 Gew./Vol.% Wirk stoff, enthalten.

Die Erfindung ist im folgenden an Hand von Aus- führungsbeispielen näher erläutert, wobei die Teile auf das Gewicht bezogen sind.

Beispiel l Eine Mischung aus 0,5 Teilen Propionylchlorid in 25 Teilen Äther wird einer auf 15 C gehaltenen :ge- rührten Lösung von 1,55 Teilen 1-(4-Aminophenoxy)-3-(N-benzyl-N-isopropyl- amino)

-2-propanol in 50 Teilen Äther zugegeben. Die Mischung wird 2 Stundengerührt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.

Der Rückstand wird in 50 Teilen Äthanol gelöst, und 0,4 Teile eines 5 % igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators werden hinzuge geben, worauf die Mischung unter einem Druck von 100 Atü mit Wasserstoff geschüttelt wird, bis kein Was serstoff mehr aufgenommen wird, wobei die Mischung auf Umgebungstemperatur gehalten wird.

Die Mischung wird gefiltert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50 Teilen einer wässrigen 2n Salzsäurelösung gelöst, mit Kahle behandelt und gefiltert. Das Filtrat wird in 50 Teile einer wässrigen 2n-Natriumhydroxydlösung ein gegossen und die Mischung wird gefiltert.

Der feste Rückstand wird :mit Wasser gewaschen, getrocknet und ,aus Äthylacetat umkristallisiert. Somit erhält man 3-Isopropylamino-1-(4-propionamidophenoxy)- 2-propanal, Smp. 135 bis 137 C.

Beispiel 2 Eine Lösung von 0,4 Teilen Acetylchlorid in 25 Teilen Äther wird zu einer auf15' C gehaltenen ge- rührten Lösung von 1,6 Teilen 1-(4-Amino-3-methylphenoxy)-3-(N-benzyl-N- isopropylamino)-2-propanol in 50 Teilen Äther zugegeben. Die Mischung wird 2 Stunden gerührt, worauf die ätherische Schichtabge- gossen wird.

Der Rückstand wird in 50 Teilen Äthanol gelöst; 0,3 Teile eines 5 Eigen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators wird hinzugegeben, und die Mischung wird unter Atmo- sphärendruck und bei Umgebungstemperatur geschüt telt, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Die Mischung wird gefiltert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.

Der Rückstand wird in 10 Teilen Wasser gelöst, und die Lösung wird mit Kohle behandelt :und gefiltert. Das Filtrat wird in 25 Teile einer wässrigen 1n-Natrium- hydroxydlösung :eingegossen, und die Mischung wird mit 50 Teilen Äther verrührt. Die Mischung wird dann gefiltert, und :der feste Rückstand wird mit Äther ge waschen und aus Äthylmethylketon umkristallisiert.

So mit erhält man 1-(4-Acetamido-3-methylphenoxy)-3-is-opropyl- -amino-2-propanol, Smp. 165'C. Das als Ausgangsstoff verwendete 1-(4-Amina-3-methylphenoxy)-3-(N-benzyl-N- isopropylamino)-2-propanal kann wie folgt hergestellt werden:

Es werden 15,6 Teile Epichlorhydrin zu einer Lö sung von 4,5 Teilen 3-Methyl-4-nitrophenol und 1,32 Teilen Natriumhydroxyd in 50 Teilen Wasser mit 15 C zugegeben. Die Mischung wird 16 Stunden bei Um- gebungstemperatur gerührt und dann mit 50 Teilen Chloroform extrahiert.

Der Chloroformextrakt wird an wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und die Mi schung wird gefiltert, worauf das Filtrat unter vermin- dertem Druck zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand besteht aus 1-(3-Methyl-4-nitrophenoxy)-2,3-epoxypropan. Eine: Mischung aus 6 Teilen dieser Verbindung und 4,5 Teilen N-Benzyl-N-isopmopylamin wird 2 Stunden auf 100 C erhitzt.

Die Mischung wird dann 4mal mit Petrolläther (Sdp. 80 bis 100 C) extrahiert, und die zusammengebrachten Extrakte werden unter verminder tem Druck zur Trockne eingedampft. Somit erhält man 1-(3-Methyl-4-Jnitraphenoxy)-3-(N-benzyl-N- isapropylamino)-2-propanol. Eine Lösung von 5,6 Teilen dieser Verbindung in 50 Teilen Äthanol wird tropfenweise zu einer kräftig gerührten Mischung aus 16 Teilen Eisenpulver, 63 Tei len Äthanol und 0,26 Teilen konzentrierter Salzsäure zugegeben,

während die Mischung unter Rückfluss er hitzt wird. Die Mischung wird 1 Stunde gerührt und un ter Rückfluss erhitzt, worauf 0,26 Teile konzentrierter Salzsäure hinzugegeben werden, worauf die Mischung noch 2 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt wird. Dann werden 4 Teile einer wässrigen lOn-Na- triumhydroxydlösunig hinzugegeben, und die heisse Mi schung wird gefiltert.

Das Filtrat wird unter vemminder- tem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rück stand wird mit 50 Teilen einer wässrigen 1n-Salzsäure- lösung und 50 Teilen Äther verrührt. Die saure wässrige Phase wird -abgetrennt, mit Kohle behandelt und ge filtert, und das Filtrat wird zu 50 Teilen einer wässri gen 2n-Natriumhydraxydlösung zugegeben. Die Mi schung wird! 2mal mit je 50 Teilen Äther extrahiert, und die zusammengebrachten Extrakte werden an was serfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

Die Mischung wird gefiltert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand be steht aus 1-(4-Amino-3-methylphenoxy)-3-(N-Benzyl-N- isapropylamino)-2-propanol. Beispiel 3 Das Verfahren nach Beispiel 1 wird wiederholt mit ;der Abweichung, dass anstatt 0,5 Teile Propionyl- chlorid 0,9 Teile Phenoxyacetylchlorid verwendet wer den.

Die Hydrierungsmischung wird gefiltert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanal um kristallisiert. Somit erhält man 3-Isopropylamino-1-(4-phenoxyacetamidaphenoxy)- 2-propanol-hydrochlorid, Smp. 168 bis 170 C.

Beispiel 4 Eine Mischung aus 0,35 Teilen Acetylchlerid in 25 Teilen Äther wird zu einer auf15' C gehaltenen gerührten Mischung aus 0,75 Teilen 1-(2-Aminophenoxy)-3-(N-benzyl-N-isopropyl- amino)-2-propanal in 50 Teilen Äther zugegeben. Die Mischung wird 1 Stunde ;

gerührt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50 Teilen Äthanol gelöst, und 0,5 Teile des 5 %igen Pal ladium-auf-Holzkahle-Katalysators wird hinzugegeben, worauf die Mischung bei Umgebungstemperatur unter Atmosphärendruck mit Wasserstoff geschüttelt wird, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Die Mi schung wird gefiltert und das Filtrat wird unter ver mindertem Druck zur Trockne eingedampft.

Der Rück stand wird in 10 Teilen Wasser gelöst, und die Lö sung wird mit einer 11n-Natriumhydroxydlösung in Wasser alkalisiert und dann mit 50 Teilen Äther ex trahiert. Der ätherische Extrakt wird an wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und gefiltert, und das Fil trat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylmethylketon umkristallisiert. Somit erhält man 1-(2-Acetamidbphenoxy)-3-isopropylamino- 2-propanol, Smp. 98 bis 100 C.

Beispiel S Eine Lösung von 0,8 Teilen Chloracetylchlorid in 25 Teilen Äther wird zu einer auf15' C gehaltenen gerührten Lösung von 1,5 Teilen 1-(4-Aminophenoxy)-3-(N-benzyl-N isopropyl- amino)-2-propanol in 50 Teilen Äther zugegeben. Die Mischung wird 2 Stunden -gerührt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50 Teilen Äthanol gelöst und 0,5 Teile eines 5 %igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators werden hinzuge geben.

Die Mischung wird unter Atmosphärendruck und hei Umgebungstemperatur mit Wasserstoff geschüttelt, kein, Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Die Mi schung wird gefiltert und das Filtrat wird unter ver mindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rück stand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Somit er hälf man 1-(4-Chloracetamidophenoxy)-3-isopropylamino- 2-propanol, Smp. 146 bis 148 C.

Beispiel 6 Eine Mischung,aus 3,4 Teilen 1-(4-Cyclohexancarbanamidophenoxy)-3-(N- benzyl,N-isopropylamino)-2-propanal, 100 Teilen Äthanol und 1,5 Teilen eines 5 % igen Pal ladium-auf-Holzkohle-Katalysators wird bei Umgebungs temperatur und unter Atmosphärendruck 1,6 Stun den mit Wasserstoff geschüttelt, bis die theoretische Menge von Wasserstoff aufgenommen ist. Die Mischung wird dann gefiltert, und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft.

Der Rückstand wird 3mal ,aus Äthylacetat umkristallisiert. Somit erhält man 1-(4-Cyclohexancarbanamidophenoxy)-3-isa- propylamin o-2-propanal, Smp. 159 bis 161' C.

Das als Ausgangsstoff verwendete 1-(4-Cyolohexancarbanamidophenoxy)-3-(N- benzyl-N-isopropylamino)-2-propanol kann, wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 1,27 Teilen Cyclohexancarbon- säure und 3,14 Teilen 1-(4-Aminophenoxy)-3-(N-benzyl-N-isopmopyl- .amino)-2-propanal in 40 Teilen Äthylacetat wird bei 0 C gerührt, und eine Lösung von 2,3 Teilen N,N'-Dicyclohexylcarbodi- imid in 10 Teilen Äthylacetat wird rasch hinzugegeben. Die Mischung wird 2 Stunden bei Umgebungstempera- tur gerührt und dann gefiltert.

Das Filtrat wird 3mal mit 80 Teilen einer wässrigen 2n-Salzsäurelösung ex trahiert, worauf die zusammengebrachten sauren Ex trakte mit einer wässrigen Kaliumhydroxydlösung al- kalisiert werden.

Die basische Mischung wird mit Äthylacetat extrahiert, und der Extrakt wird getrock net und zur Trockne eingedampft. Somit erhält man als Rückstand 1-(4-Cyclohexancarbonamidophenoxy)-3-(N- benzyl-N-isopropylamino)-2-propanol. Beispiel 7 Das Verfahren gemäss dem ersten Teil des Bei spiels 6 wird wiederholt, mit oder Abweichung, dass an statt 1-(4-Cyclehexancarbonamidophenoxy)-3-(N- benzyl N-isopropylamino)-2-propanal der entsprechende Ausgangsstoff verwendet wird.

Somit erhält man die in der Tabelle angeführten Produkte:
EMI0004.0022

EMI0004.0023

RE <SEP> smp. <SEP> (6 <SEP> C <SEP> Umkristallisiert <SEP> aus
<tb> Hydroxyacetyl <SEP> 125-128 <SEP> Essigester
<tb> 2-Furoyl <SEP> 138-141 <SEP> Benzol
<tb> Cyclopropancarbonyl <SEP> 159-160 <SEP> Essigester
<tb> m-Nitrobenzoyl <SEP> 162-164 <SEP> Isopropanol
<tb> Acryl <SEP> 127-132 <SEP> Essigester Die dabei verwendeten Ausgangsstoffe können nach der im zweiten Teil des Beispiels 8 beschriebenen Ver fahrensweise

hergestellt werden, mit ,der Abweichung, dass anstatt Cyclohexancarbonsäure jeweils die entspre chende Carbonsäure verwendet wird.

Beispiel 8 Eine Mischung aus 4,75 Teilen 1-(4-[p-Acetamidobenzamido]-phenoxy)-3- (N-benzyl-N-isopropylamino)-2 propanol- hydrochlorid, 0,27 Teilen eines 5 % igen Palladium-auf-Holzkohle Katalysators und 50 Teilen Äthanol wird unter Atmo sphärendruck bei Umgebungstemperatur mit Wasserstoff geschüttelt, bis kein Wasserstoff mehr -aufgenommen wird.

Die Mischung wird gefiltert, und das Fifrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand. wird in 25 Teilen Wasser gelöst, und die Lösung wird mit einer wässrigen 11n-Natriumhy- droxydlösung alkalisiert und mit 25 Teilen Äthylacetat verrührt. Die Mischung wird gefiltert,

und der feste Rückstand. wird aus Methanol umkristallisiert. Somit erhält man 1-(4-[p-Acetamidobenzamido]-phenoxy)-3- isopropylamino-2-propanol, Smp. 210 bis 212 C.

Das als Ausgangsstoff verwendete 1-(4-[p-Acetamidobenzamido]-phenoxy)-3- (N-benzyl-N-isopropylamino)-2-propanol hydrochlorid kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 3,7 Teilen p-Nitrobenzoylchlorid in 50 Teilen Äther und 30 Teilen Äthylacetat wird zu einer auf 15 C gehaltenen gerührten Mischung aus 6 Teilen 1-(4 Aminophenoxy)-3-(N-benzyl-N-isopropyl- amino)-2-propanol in 200 Teilen Äther zugegeben. Die Mischung wird 2 Stunden gerührt und dann gefiltert,

und der feste Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Somit erhält man 1-(4-[p-Nitrobenzamida]-phenoxy)-3-(N benzyl-N-isopropylamno)-2-propanol- hydrochlorid, Smp. 230 bis 232 C.

Eine Lösung von 5 Teilen dieser Verbindung in 60 Teilen Äthanol und 10 Teilen Wasser wind trop fenweise zu einer unter Rückfluss erhitzten gerührten Mischung -aus 375 Teilen Äthanol, 93,6 Teilen Eisen pulver und 1,56 Teilen einer wässrigen 11n-Salzsäure- lösung zugegeben.

Die Mischung wird gerührt und un ter Rückfluss erhitzt, und zwar 3 Stunden lang, worauf 12,6 Teile einer wässrigen 11n-Natriumhydroxydlösung hinzugegeben werden und die heisse Mischung gefiltert wird. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und oder Rückstand wird mit 50 Teilen Äthylacetat extrahiert.

Die Äthylacetatphase wird abgetrennt, an wasserfreiem Magnesiumsulfat ge trocknet und gefiltert, und das Filtrat wird unter ver mindertem. Druck zur Trockne eingedampft.

Somit er hält man 1-(4-[p Aminobenzamido]phenoxy)-3-(N-benzyl- N-sopropylamino)-2-propanol. Eine Lösung von 1 Teil Acetylchlorid in 25 Teilten Äther wird zu einer -auf151 C gehaltenen gerührten Lösung von 4,32 Teilen der obigen Verbindung in 100 Teilen Benzol zugegeben. Die Mischung wird 2 Stunden gerührt und dann gefiltert.

Der feste Rück stand wird mit Äthergewaschen. Somit erhält man 1-(4-[p-Acetamidobenzamido]phenoxy)-3-(N-benzyl- (N-isopropylamino)-2-propanol-hydrochlorid. Beispiel 9 Eine Lösung von 1,6 Teilen p-Toluoylchlorid in 25 Teilen Äther wird zu einer auf 15 C gehaltenen gerührten Lösung von 1,5 Teilen 1-(4-Aminophenoxy)-3-(N-benzyl-N-isopropyl- N-isopropylamino)-2-propanol-hydrochlorid. in 50 Teilen Äther zugegeben.

Die Mischung wird 2 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Duck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50 Teilen Äthanol gelöst, und 0,5 Teile eines 5 % igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators wird hinzugege ben, worauf die Mischung bei Umgebungstemperatur unter Atmosphärendruck mit Wasserstoff geschüttelt wird, ,

bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Die Mischung wird gefiltert, und das Filtrat wird un ter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 25 Teilen Wasser, 5 Teilen einer wässrigen 2n-Salzäurelösung und 25 Teilen Äthylacetat geschüttelt. Die Mischung wird gefiltert, und die saure Phase wird -abgetrennt und zu 25 Teilen einer wässrigen 2n-Natriumhydroxydlösung zugegeben.

Die Mischung wird gefiltert, und der feste Rückstand wird mit Was- ser gewaschen, getrocknet und aus Isopropanol um- kristallisiert. Somit erhält man 3-Isopropylamino-1-(4-p-tollüamidophenaxy)-2- propanol, Smp. 176 C.

Beispiel 10 Es werden 0,4 Teile eines 5%igen Palladium-auf Holzkohle-Katalysators zu einer Lösung von 1,1 Tei len 1-(4Formamidophenoxy)-3-N-benzyl-N-iso- Propylamino-2-Propanol in 30 Teilen Äthanol zugegeben, und die Mischung wird bei Umgebungstemperatur unter Atmosphären- druck mit Wasserstoff geschüttelt,

bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Die Mischung wird gefiltert und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Somit er hält man 1-(4-Formamidophenoxy)-3-isopropylamino-2- propanol-dihydrat, Smp. 189 bis 192 'C.

Das,als Ausgangsstoff verwendete 1-(4-Formamidophenoxy)-3-N-benzyl-N-iso- propylamino-2-propanol kann wie folgt hergestellt werden: Es werden 21,6 Teile Essigsäureanhydrid tropfen weise während 1 Stunde zu einer auf 5 bis 10 C ge haltenen gerührten Lösung von 4 Teilen 1-(4-Aminop enoxy)-3-N-benzyl-N-isopropyl- amino-2-propanol in, 57,3 Teilen 98 % iger Ameisensäure zugegeben.

Die Mischung wird 6 Stunden frei Umgebungstemperatur gerührt. Dann werden 20 Teile Eiswasser hinzugege ben, worauf so viel wässrige Natriumhydroxydlösung hinzugegeben wird, bis die Mischung alkalisch wird. Die Mischung wird 2mal mit je 300 Teilen Chloroform extrahiert, und die zusammengefassten Extrakte werden zur Trockne eingedampft.

Somit erhält man 1-(4-Formamidophenoxy)-3-N-benzyl-N-iso- propylamino-2-propanol.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Alkanolanminderiva- ten der Formel EMI0005.0056 wobei R1 einen Alcylrest mit höchstens 12 C-Ato- men, der gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hy- droxyl- oder Phenylgruppen substituiert ist, welche Phenylgruppen ihrerseits durch ein oder mehrere Halo genatome oder Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sein können, oder einen Cycloalkylrest mit höchstens 8 C-Atomen, R2 Wasserstoff oder einen Hydroxyal- kyl-, Aryloxyalkyl- oder Halogenalkylrest, dessen Al kylteil je höchstens 6 C-Atome enthält, oder einen Cyeloalkylrest mit höchstens 8 C-Atomen,

oder einen heterocyclischen oder Acylaminophenylrest, oder den Äthyl-, p-Tolyl- oder m-Nitrophenylrest und R3 Was serstoff oder einen Alkylrest mit höchstens 6 C-Atomen bedeuten, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch ge kennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI0005.0063 wobei R1, R2 und R3 obige Bedeutung :besitzen und R5 einen durch Hydrogenolyse abspaltbaren Rest be deutet, oder ein Säureadditionssalz :derselben der Hy- drogenolyse unterwirft.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass die erhaltene freie Base mit einer Säure umgesetzt wird, um ein Säureadditionssalz herzustel len. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass R5 den Benzylrest darstellt und das Verfahren ,durch Hydrierung in Gegenwart eines Pal- Ladium-auf-Kohle-Katalysators in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel .ausgeführt wird.

3. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteran spruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass im Ausgangs produkt R1 die Isopropyl- oder tert.Butylgruppe, R2 Wasserstoff oder die Äthyl-, p-Tolyl-, m-Nitrophenyl-, p-Acetaminophenyl-, Chlormethyl-, Hydroxymethyl-, Phenoxymethyl-, Cyclbpropyl-, Cyclohexyl- oder 2- Furylgruppe und R3 -Wasserstoff bedeuten. 4.

Verfahren mach Unteranspruch 2, dadurch ge kennzeichnet, d@ass die katalytische Hydrierung bei Raumtemperatur und unter Atmosphärendruckoder er höhtem Druck durchgeführt wird.