Verfahren zur Herstellung von Oxazepinen und Thiazepinen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen organischen Verbindungen, nämlich 11-sub- stituierten Dibenz-[b,f][1,4]-oxazepinen und -thiazepinen und ihren nichttoxischen Säureadditionssalzen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen las sen sich durch folgende Formel wiedergeben:
EMI0001.0002
worin R Wasserstoff, einen Niederalkylrest, einen Hy- droxyniederalkylrest, einen Acyloxyniederalkylrest, einen Carboniederalkoxyrest, einen Carbobenzyloxyrest oder einen Arylniederalkylrest, R, Wasserstoff oder einen Nie deralkylrest, R2 und R3 Wasserstoffatome, Niederalkyl reste, Niederalkoxyreste, Niederalkylmercaptoreste, Ni- trogruppen, Halogenatome, Trifluormethylreste, Dinie- deralkylsulfonamidogruppen oder Niederalkanoylreste, X Sauerstoff oder Schwefel, m eine ganze Zahl von 1 bis 3 und n die Zahl 2 oder 3 bedeuten.
Die neuen Verbindungen sind wegen ihrer Zentral nervensystem-Aktivität vorteilhaft. Einige dieser Verbin dungen zeigen wertvolle Tranquilizeraktivität bei nicht toxischen Dosen, die weder übermässige Stimulierung noch Depression erzeugen.
Eine geeignete Prüfung auf Tranquillizeraktivität be steht darin, dass man die Verminderung der spontanen motorischen Aktivität bei Tieren mit Hilfe eines Akto- photometers (eine photoelektrische Vorrichtung zur quan titativen Messung der locomotorischen Aktivität) misst. Abgestufte Dosen der aktiven Verbindungen werden an Gruppen von Mäusen verabreicht, und der wirksame Dosierungsbereich für eine signifikante Verminderung der motorischen Aktivität (ein Mass für die Tranquilli- zerwirkung) im Vergleich zu Kontrollgruppen wird be stimmt.
Die antidepressiven Eigenschaften der erfindungsge- mäss erhältlichen Verbindungen werden bestimmt, indem man ihre Fähigkeit, einer durch Verabreichung von Te- trabenazinhexamat bei Tieren induzierten Depression entgegenzuwirken, misst, Abgestufte Dosen der aktiven Verbindungen werden an Gruppen von Mäusen verab reicht. Hierauf folgt die Verabreichung einer Dosis des Tetrabeanzins, die bekanntermassen das forschende Ge baren normaler Mäuse deutlich unterdrückt.
Die mit Antidepressivum behandelten Gruppen zeigen normales forschendes Verhalten, während die Kontrollgruppen und mit einem als Antidepressivum unwirksamen Mittel be handelte Gruppen kein normales forschendes Verhalten, sondern die bekannte tiefe Depression zeigen, die durch Tetrabenazin induziert wird.
Einige der neuen Verbindungen zeigen ferner andere wertvolle pharmazeutische Eigenschaften, zum Beispiel analgetische Aktivität.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind im allgemeinen Öle oder niedrig schmelzende Feststoffe, die in Wasser nur wenig löslich, jedoch in organischen Lösungsmitteln, zum Beispiel Methanol oder Äthanol löslich sind. Sie sind basische Stoffe, die gewöhnlich bei Zimmertemperatur in wässrigen Mineralsäuren löslich sind. Sie bilden Säureadditionssalze, zum Beispiel das Hy- drochlorid, Sulfat oder Phosphat. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können im allgemeinen in Form ihrer Salze oral od. parenteral verabreicht werden u.
sind wirksame Zentralnervensystem-Mittel. Zur oralen Verabreichung können die neuen Verbindungen mit den üblichen pharmazeutischen Trägern vereinigt und bei spielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Flüssigkeiten zur tropfenweisen Einnahme, Emulsionen, Suspensionen und Sirupen und in Schokolade, Süssigkei- ten oder Kaugummi angewandt werden. Sie können fer ner als Suppositorien und wässrige Lösungen zur paren- teralen Injektion verabreicht werden.
Die Verbindungen der Formel I, zum Beispiel 11-(1- -substituiertes-4-piperidyl)dibenz[b,f][1,4]oxazepine und -thiazepine, werden erfindungsgemäss dadurch herge stellt, dass man eine Verbindung der Formel:
EMI0002.0003
worin R, R,, R2, R., m, n und X obige Bedeutung be sitzen, in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels cyclisiert.
Das Verfahren besteht also in der Cyclisierung eines geeignet substituierten 2'-Aryloxy- oder 2'-Arylthio-1- -substituierten Isonipecotanilid (II) zu dem gewünschten 11-(1-substituierten 4-Piperidyl)dibenz[b,f][1,4]oxazepin oder -thiazepin (I); darauf kann man gegebenenfalls ein nichttoxisches Säureadditionssalz bilden.
Nach dem Verfahren werden entsprechend substi tuierte Isonipecotanilide mit sauren Kondensationsmit teln, zum Beispiel Phosphoroxychlorid, Phosphorpenta- chlorid, Polyphosphorsäure, Zinkchlorid oder Alumi niumchlorid oder Gemischen daraus, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, zum Beispiel Benzol, Xylol oder o-Dichlorbenzol, behandelt. Diese Umsetzung wird im allgemeinen bei erhöhter Tempera tur durchgeführt, die beispielsweise von etwa 90 C bis etwa 240 C reichen kann. Die Umsetzung ist gewöhn lich in einigen Stunden beendet, kann jedoch mit milden Reagentien bei niederen Temperaturen sogar 2 bis 4 Tage erfordern.
Die benötigten substituierten Isonipecotanilide (II) können leicht durch Acylierung von bekannten o-Aryl- oxyanilinen und o-Arylthioanilinen mit dem gewünschten substituierten Isonipecotoylhalogenidhydrohalogenid her sestellt werden. Diese Umsetzung wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel Aceton, Benzol oder Dimethylformamid, in Gegenwart eines ba sischen Mittels, zum Beispiel Triäthylamin, Pyridin oder Dimethylanilin durchgeführt.
Erhaltene Verfahrensprodukte der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, können durch Umsetzung mit Äthylenoxyd in die entsprechenden Hydroxyäthylderivate übergeführt werden. Andererseits kann man erhaltene Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff be deutet, zur Herstellung entsprechender Verbindungen, in welchen R einen Carboniederalkoxy- oder Carbobenzyl- oxyrest bedeutet, verwenden, indem man besagte Ver bindungen mit einem Halogenameisensäure-niederalkyl ester bzw. -benzylester in Gegenwart einer tertiären Base umsetzt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung bei spielhafter 11-substituierter Dibenz[b,f][1,4]oxazepine und -thiazepine.
<I>Beispiel 1</I> 2-Chlor-11-(1-methyl-40-piperidyl)-dibenz[b, f ] [1,4]- axazepin Das Hydrochlorid von 2'-p-Chlorphenoxy)-1-methyl- isonipecotanilid wird durch Auflösen von 0,7 g der Base in Äthanol, das einen Überschuss an Chlorwasserstoff säure enthält, hergestellt. Die erhaltene Lösung wird zur Trockne eingeengt. Den Rückstand versetzt man mit 1,4 g Phosphorpentoxyd und 5 ml Phosphoroxychlorid. Die Mischung wird 48 Stunden unter Rückfluss erwärmt, woraf sie mit Eis abgekühlt und mit Kaliumhydroxyd alkalisch gemacht wird. Das halbfeste Produkt wird ge sammelt und im Vakuum über Phosphorpentoxyd ge trocknet.
Dieses halbfeste Produkt wird durch Absorp- tionschromatographie an einer Aluminiumoxydsäule gereinigt. Das gereinigte Produkt wird aus der Kolonne mit einem Lösungsmittelsystem aus Äthylacetat u. Hexan eluiert. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird 2- -Chlor-11-(1-methyl-4-piperidyl)-dibenz [b,f][1,4]-oxaze- pin als klares farbloses öl erhalten. Das Ultraviolett-Ab sorptionsspektrum dieser Verbindung zeigt folgende Ban den: X'011- 300, 325 m (a = 5200, bzw. 5500). Durch Behandlung einer Ätherlösung dieser Base mit alkoholischem Chlorwasserstoff wird das Hydrochlorid des Produkts vom F. 246 - 249 C ausgefällt.
Die oben beschriebene Cyclisierung kann auch mit einer Mischung von Phosphoroxychlorid und Polyphos phorsäure oder Polyprosphorsäure allein anstelle der Mischung aus Phosphorpentoxyd und Phosphoroxychlo- rid durchgeführt werden.
<I>Beispiel 2</I> 2'-(p-Chlorphenoxy)-1-methyl-isonipecotanilid Eine Aufschlämmung von 1-Methylisonipecotoyl- chloridhydrochlorid wird durch Umsetzung von 25 ml Thionylchlorid und 9,7 Q 1-Methylisonipecotinsäurehy- drochlorid bei 25 C hergestellt. Nach Aufhören der Gas entwicklung wird überschüssiges Thionylchlorid durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der kristalline Rückstand wird mit 250 ml wasserfreiem Hexan verrieben. Die gebildete Suspension wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, wodurch Lösungsmittel und restliches Thionylchlorid entfernt wer den. Dieser Rückstand wird dann in 200 ml wasserfreiem Aceton aufgenommen.
Die Aufschlämmung wird mit 10,4 g 2-(p-Chlorphenoxy)-anilin in 50 ml Aceton ver setzt. Nach 20 Minuten werden 10 - Triäthylamin zuge geben, wobei sich unmittelbar eine dicke Aufschläm- mung bildet. Nach 2 Stunden langem Rühren bei Zim mertemperatur filtriert man die Reaktionsmischung und engt das Filtrat zur Trockne ein. Den Rückstand löst man in einer Benzol-Wasser-Mischung und macht die wässrige Phase mit Kaliumcarbonat alkalisch. Das Pro dukt wird mit Benzol extrahiert, und die Benzolschicht wird über Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermin dertem Druck eingeengt. Nach Umkristalliseren aus Hexan wird 2'-(p-Chlorphenoxy)-1-methylisonipecotanilid vom F. 141-143 C erhalten.
<I>Beispiel 3</I> 3-Chlor-11-(1-methyl-4-piperidyl)-dibenzo[b,f][1,4]- thiazepinhydrochlorid Das Hydrochlorid von 2'-(p-Chlorphenylthio)-1-me- thyl-isonipecotanilid wir mit äthanolischer Chlorwasser stoffsäure wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt.
Diese Verbindung wird im Gewichtsverhältnis<B>30:</B> 1 mit Polyphosphorsäure versetzt und etwa 8 Stunden auf etwa 170 C erwärmt, worauf man die Mischung auf Eis giesst und alkalisch macht. Man extrahiert das Produkt mit Äther, trocknet über Kaliumcarbonat und engt zur Trockne ein. Der ölige Rückstand wird in Äthanol ge löst, das eine äquivalente Menge Chlorwasserstoff ent hält. Bei Zugabe von Äther fällt das 2-Chlor-11-(1-me- thyl-4- piperidyl)dibenzo[b,f][1,4]thiazepinhydrochlorid vom F. 234 - 237 C aus.
<I>Beispiel 4</I> 2'-(p-Chlorphenylthio)-1-methyl-isonipecotanilid Eine Suspension von 1-Methylisonipecotoylchloridhy- drochlorid, hergestellt nach der Arbeitsweise von Bei spiel 2, in Aceton wird mit 2-(p-Chlorphenylthio)-anilin versetzt. Nach 20 Minuten werden zwei Äquivalente Di- methylanilin zugegeben, wobei sich sofort ein starker Niederschlag bildet. Nach Rühren über Nacht wird das Dimethylanilinhydrochlorid abfiltriert. Das Filtrat engt man zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Hexan zu 2'-(p-Chlorphenylthio)-1-methylisonipecot- anilid vom F. 126 - 128 C um.
<I>Beispiel s</I> 11-(1-Methyl-4-piperidyl)dibenz[b,f][1,4]oxazepin o-Phenoxyanilin wird mit 1-Methylisonipecotoylchlo- ridhydrochlorid nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 zu 1-Methyl-2'-phenoxyisonipecotanilid umgesetzt.
Diese Verbindung wird mit Phosphorpentoxyd und Phosphoroxychlorid nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 zu 11-(1-Methyl-4-piperidyl)-dibenz[b,f][1,4]oxazepin cy- clisiert. Das Produkt schmilzt als Hydrochlorid bei 230- 235 C.
<I>Beispiel 6</I> 11-(l-Methyl-4-piperidyl)dibenz[b,f][1,4]thiazepin o-Phenylthioanilin wird mit 1-Methylisonipecotoyl- chloridhydrochlorid wie in Beispiel 4 zu 1-Methyl-2'- -(phenylthio)-isonipecotanilid umgesetzt.
Diese Verbindung wird mit Polyphosphorsäure nach der Arbeitsweiser von Beispiel 3 zu 11-(1-Methyl-4-pi- peridyl)dibenzo[b,f][1,4]thiazepin cyclisiert.
<I>Beispiel 7</I> 2-Chlor-11-(4-piperidyl)dibenz[b,f][1,4]oxazepin 1-Carbobenzyloxy-2'-(p-chlorphenoxy)isonipecotanilid wird durch Behandlung einer Lösung von 1-Carbobenzyl- oxyisonipecotinsäure in Tetrahydrofuran mit Carbonyl- diimidazol bei 10 C und anschliessende Zugabe von o- -(p-Chlorphenoxy)anilin hergestellt.
Diese Verbindung wird mit Phosphorpentoxyd und Phosphoroxychlorid nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 zu 2-Chlor-11-(4-piperidyl)-dibenz[b,f][1,4]oxazepin cy- clisiert.
<I>Beispiel 8</I> 11-(4-Piperidyl)dibenz[b,f][1,4]thiazepin 1 - Carbobenzyloxy - 2'- (phenylthio)isonipecotanilid wird durch Behandlung einer Lösung von 1-Carbobenzyl- oxyisonipecotinsäure in Tetrahydrofuran mit Carbonyl- diimidazol bei 10 C und anschliessende Zugabe von o- -(Phenylthio)anilin. Rückflussieden der Mischung für eine Stunde und Isolierung des Produkts hergestellt. Diese Verbindung wird mit Polyphosphorsäure nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 zu 11-(4-Piperidyl)diben- zo[b,f][1,4]thiazepin cyclisiert.
<I>Beispiel 9</I> 2-Chlor-11-(4-piperidyl)dibenz[b,f][1,4]thiazepin 1- Carbobenzyloxy- 2'- (p-chlorphenylthio)isonipecot- anilid wird nach der in Beispiel 7 beschriebenen Arbeits weise hergestellt. Diese Verbindung wird mit Polyphos phorsäure wie in Beispiel 3 zu 2-Chlor-11-(4-piperidyl)- dibenzo[b,f][1,4]thiazepin cyclisiert.
<I>Beispiel 10</I> 2-Chlor-11-[1-(2-hydroxyäthyl)-4-piperidyl]dibenz- [b,f][1,4]oxazepin Die Behandlung von 2-Chlor-11-(4-piperidyl)dibenz- [b,f][1,4]oxazepin mit Äthylenoxyd liefert die Verbin dung 2-Chlor-11-[1-(2-hydroxyäthyl)-4-piperidyl]-dibenz- [b,f][1,4]oxazepin.
<I>Beispiel 11</I> 11-[1-(2-Hydroxyäthyl)-4-piperidyl-dibenzo[b, f][1,4]- thiazepin 11-(4-Piperidyl)dibenzo[b,f][1,4]thiazepin (Beispiel 8) wird mit Äthylenoxyd in Äthanol zu 11-[1-(2-Hydroxy- äthyl)-4-piperidyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepin umgesetzt.
<I>Beispiel 12</I> 11-(1-Carbäthoxy-4-piperidyl)-2-chlordibenzo[b, f ][I ,4]- thiazepin Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 hergestelltes 2-Chlor-11-(4-piperidyl)dibenzo[b,f][1,4]thiazepin wird mit Äthylchlorcarbonat in Gegenwart von Pyridin zu 11-(1-Carbäthoxy-4-piperidyl)-2-chlordibenzo[b,f][1,4]- thiazepin umgesetzt.
<I>Beispiel 13</I> 11-(4-Piperidyl)dibenz[b,f][1,4]oxazepin Eine Lösung von 1-Carbobenzyloxyisonipecotinsäure in Tetrahydrofuran mit 10 C wird mit Carbonyldiimid- azol und anschliessend mit o-Phenoxyanilin behandelt. Die Mischung wird unter Rückfluss erwärmt und das entstandene 1-Carbobenzyloxy-2'-phenoxyisonipecotani- lid wird isoliert. Diese Verbindung wird mit Phosphor- pentoxyd in Phosphoroxychlorid nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 zu 11-(4-Piperidyl)dibenz[b,f][1,4]oxaze- pin als Hydrochlorid vom F. 259-262 C cyclisiert.
<I>Beispiel 14</I> 11-(1-Carbobenzyloxy-4-piperidyl)dibenz[b,f][1,4] <I>oxazepin:</I> Nach der Arbeitsweise von Beispiel 8 hergestelltes 11-(4-Piperidyl)dibenz[b,f][1,4]oxazepin wird mit Chlor- ameisensäure-benzylester zu 11-(1-Carbobenzyloxy-4-pi- peridyl)dibenz[b,f][1,4]oxazepin umgesetzt.
<I>Beispiel 15</I> 11-(1-Methyl-4-piperidyl)-2-trifluormethyldibenz- [b,f][1,4]oxazepin 2-(α,α,α-Trifluor-p-tolyloxy)anilin wird mit 1-Methyl- isonipecotolylchloridhydrochlorid nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 zu 1-Methyl-2'-(α,α,α-trifluor-p-tolyloxy)- isonipecotanilin umgesetzt. Diese Verbindung wird mit Phosphorpentoxyd und Phosphoroxychlorid nach der Ar beitsweise von Beispiel 1 zu 11-(1-Methyl-4-piperidyl)- -2-trifluormethyl-dibenz[b,f][1,4]oxazepin cyclisiert.
<I>Beispiel 16</I> 2-Brom-11-(1-methyl-4-piperidyl)dibenzo[b, f ] [I ,4]- thiazepin Die Arbeitsweisen von Beispiel 4 und 3 werden wie derholt. So wird 2-(p-Bromphenylthio)anilin nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 mit 1-Methylisonipecotoyl- chloridhydrochlorid acyliert und liefert 2'-(p-Bromphe- nylthio)-1-methylisonipecotanilid. Diese Verbindung wird wie in Beispiel 3 in heisser Polyphosphorsäure zu 2- -Brom-11-(1-methyl-4-piperidyl)dibenzo[b,f][1,4]thiazepin cyclisiert.
<I>Beispiel 17</I> 2-Fluor-11-(1-methyl-4-piperidyl)dibenzo[b,f][1,4] <I>-thiazepin</I> Nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 wird 2-(p-Fluor- phenylthio)anilin mit 1-Methylisonipecotoylchloridhydro- chlorid zu 2'-(p-Fluorphenylthio)-1-methylisonipecotani- lid acyliert. Diese Verbindung wird in heisser Polyphos phorsäure wie in Beispiel 3 zu 2-Fluor-11-(1-methyl-4- -piperidyl)dibenzo[b,f][1,4]thiazepin cyclisiert.
<I>Beispiel 18</I> 2-(N,N-Dimethylsulfamoyl)-11-(1-methyl-4-piperidyl)- dibenz[b,f][1,4]oxazepin Nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 wird o-[p-(N,N -Dimethylsulfamoyl)phenoxy]anilin mit 1-Methylisonipe- cotoylchloridhydrochlorid zu 2'-[p-(N,N-Dimethylsulfam- oyl)phenoxy]-1-methylisonipecotanilid umgesetzt.
Diese Verbindung wird mit Phosphorpentoxyd und Phosphor- oxychlorid nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 zu 2- -(N,N-Dimethylsulfamoyl) -11- (1-methyl-4-piperidyl)di- benz[b,f][1,4]oxazepin cyclisiert.
<I>Beispiel 19</I> 3-Acetyl-11-(1-methyl-4-piperidyl)dibenz[b,f][1,4] <I>oxyzepin</I> o-(m-Acetylphenoxy)anilin wird mit 1-Methylisonipe- cotoylchloridhydrochlorid nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 zu 2'-m-Acetylphenoxy)1-methylisonipecotani- lid umgesetzt. Diese Verbindung wird mit Phosphorpent- oxyd und Phosphoroxychlorid nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 zu 3-Acetyl-11-(1-methyl-4-piperidyl)dibenz- [b,f][1,4]oxazepin cyclisiert.
<I>Beispiel 20</I> 2-Methoxy-11-(1-methyl-4-piperidyl)dibenz[b, f ] [I ,4]- oxazepin Die Verbindung wird erhalten, wenn o-(p-Methoxy- phenoxy)anilin mit 1-Methylisonipecotoylchloridhydro- chlorid nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 unter Bil dung von 2'-(p-Methoxyphenoxy)-1-methylisonipecotani- lid erwärmt wird, das mit Phosphorpentoxyd und Phos- phoroxychlorid nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 zu 2-Methoxy-11-(1-methyl-4-piperidyl)dibenz[b,f][1,4]oxa- zepin cyclisiert wird.
<I>Beispiel 21</I> 11-(1-Methyl-4-piperidyl)-2-methylthiodibenz[b,f][1,4]- oxazepin Nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 wird o-(p-Me- thylthiophenoxy)anilin mit 1-Methylisonipecotoylchlorid- hydrochlorid zu 2'-(p-Methylthiophenoxy)-1-methyliso- nipecotanilid umgesetzt. Diese Verbindung wird mit Phosphorpentoxyd und Phosphoroxychlorid nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 zu 11-(1-Methyl-4-piperidyl)- -2-methylthiodibenz[b,f][1,4]oxazepin cyclisiert.
<I>Beispiel 22</I> 2-Chlor-8-methyl-11-(1-methyl-4-piperidyl)dibenzo- [b,f][1,4]thiazepin Nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 wird 4-(p- -Chlorphenylthio)-m-toluidin mit 1-Methylisonipecotoyl- chloridhydrochlorid zu 4'-(p-Chlorphenylthio-1-methyl- -m-isonipecotoluidid acyliert. Diese Verbindung wird in heisser Polyphosphorsäure wie in Beispiel 3 zu 2-Chlor -8-methyl-11-(1-methyl-4-piperidyl)dibenzo[b,f][1,4]thi- azepin cyclisiert.
<I>Beispiel 23</I> 2-Chlor-11-(1-methyl-4-piperidyl)dibenzo[b,f][1,4]- thiazepin 1-Methyl-4-propyl-4-cyanpiperidin wird zu 1-Methyl- -4-propylisonipecotinsäure hydrolysiert. Diese Verbin dung wird durch die in Beispiel 2 beschriebene Arbeits weise in das Säurechloridhydrochlorid übergeführt und mit 2-(p-Chlorphenylthio-anilin zu 2'(p-Chlorphenyl- thio)-1-methyl-4-propylisonipecotanilid kondensiert. Die se Verbindung wird in heisser Polyphosphorsäure nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 zu 2-Chlor-11-(1-methyl- -4-propyl-4-piperidyl)dibenzo[b,f][1,4]thiazepin cyclisiert.
<I>Beispiel 24</I> 2-Chlor-11-(1-methyl-3-pyrrolidinyl)dibenz[b,f][1,4]- oxazepin Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wird 2-(p- -Chlorphenoxy)-anilin mit 1-Methyl-3-pyrrolidincarbo- nylchloridhydrochlorid zu 2'-(p-Chlorphenoxy)-1-methyl- -3-pyrrolidincarboxanilid umgesetzt. Diese Verbindung wird mit Phosphorpentoxyd in Phosphoroxychlorid nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 zu 2-Chlor-11-(1-methyl- -3-pyrrolidinyl)dibenz[b,f][1,4]oxazepin cyclisiert.
<I>Beispiel 25</I> 2-Chlor-11-(1-methyl-3-pyperidyl)dibenz[b,f][1,4]- thiazepin 2-(p-Chlorphenylthio)anilin wird nach der Arbeits weise von Beispiel 4 mit 1-Methylnipecotoylchloridhy- drochlorid zu 2'-(p-Chlorphenylthio)-1-methylnipecotani- lid acyliert. Diese Verbindung wird in heisser Polyphos phorsäure wie in Beispiel 3 zu 2-Chlor-11-(1-methyl-3- -piperidyl)dibenzo[b,f][1,4]thiazepin cyclisiert.