CH505045A

CH505045A - Verfahren zur Herstellung der neuen 2-(4-Biphenylyloxy)-heptansäure und ihrer Salze

Info

Publication number: CH505045A
Application number: CH1480368A
Authority: CH
Inventors: Gerhard Dr Baschang; J Dr Morel Charles
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1968-10-04
Filing date: 1968-10-04
Publication date: 1971-03-31

Description

Verfahren zur Herstellung der neuen 2-(4-Biphenylyloxy)-heptansäure und ihrer Salze
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Aryloxyalkansäure und ih
Die 2-(4-Biphenylyloxy)-heptansäure der Formel I rer Salze mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
EMI1.1

und ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen sind bisher nicht beschrieben worden. Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Säure und ihre Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen insbesondere hypolipämische Wirksamkeit im weiten Sinne, die sich z. B. an der Senkung des Cholesterinund Triglyceridspiegels in Blut und Leber bei mehrmaliger oraler Verabreichung an männlichen Ratten nachweisen lässt. Die Extraktion der Serum- und Leberlipide erfolgt nach Folch, J. Biol. Chem, 226, 497 (1957). Die Triglyceride werden nach Kessler und Lederer, Technicon Symposia, Bd. 1(1965), und das Cholesterin nach Block et al., Technicon Symposia, Bd. 1(1965), mit dem Autoanalyzer bestimmt.

Die 2-(4-Biphenylyloxy)-heptansäure und ihre Salze zeichnen sich weiter durch eine lange Verweilzeit im Plasma und niedrige Toxizität aus. Sie eignen sich zur oralen und rektalen Verabreichung an Säugetieren zur Behandlung von hyperlipämischen Zuständen, wie z. B. Hypercholesterinämie.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren stellt man die 2-(4-BSiphenySlyloxy)-heptansäure und ihre Salze her, indem man ein funktionelles Derivat der (4-Biphenylyloxy)-n-pentyl-malonsäure, insbesondere einen niederen Dialkylester, ferner einen niederen Nitrilalkylester oder das Dinitril, in saurem oder alkalischem Medium hydrolysiert und bis zur Abspaltung der äquimolaren Menge Kohlendioxid erhitzt und gewünschtenfalls die erhaltene Säure mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt oder aus einem erhaltenen Salz die Säure freisetzt. Ein bei Durchführung der Reaktion in alkalischem Medium erhaltenes Salz kann jedoch auch durch doppelte Umsetzung in ein anderes Salz übergeführt werden.

Beispielsweise kocht man (4-Biphenylyloxy)-n-pentyl-mlalons äure-diajLkylester mit überschüssiger alkanolischer Alkalilauge, z.B. mit methanolischer Kalilauge oder mit 60-70 % iger Schwefelsäure, vorzugsweise im Gemisch mit Eisessig, einige Stunden unter Rückfluss. Die Umwandlung der Nitrilalkylester und des Dinitrils wird analog, aber unter energischen Bedingungen, z. B. mit längeren Reaktionszeiten und/oder bei höherer Temperatur im geschlossenen Gefäss durchgeführt.

Die niederen Dialkylester, die Nitril-alkylester und das Dinitril der (4-Biphenylyloxy)-n-pentyl-malonsäure sind, wie diese Säure selbst, neue Verbindungen. Sie lassen sich beispielsweise durch Umsetzung von Bromoder
Chlor-n-pentyl-malonsäure-dialkylestern oder -cyanessigsäure-alkylestern oder dem
Brom-n-pentyl-malonitril mit Alkalimetallsalzen des p-Phenyl-phenols, z. B. in siedendem abs. Äthanol, herstellen. Die hierzu benötigten Brom- bzw. Chlorverbindungen werden beispielsweise durch Halogenierung analog entsprechenden, bekannten Verbindungen mit niedrigerer Alkylgruppe, z. B. dem Brom-n-butyl-malonsäure-diäthylester- [J. Am. Chem. Soc. 44,1578-1581(1922)l, hergestellt.

Als gewünschtenfalls herzustellende Salze der 2 (4-Biphenylyloxy)-heptansäure kommen zur Verwendung als therapeutische Wirkstoffe allgemein solche in Frage, deren Kation in den in Betracht kommenden Dosierungen keine oder aber eine erwünschte biologische Eigenwirkung besitzt und deren Löslichkeit im Magenund Darminhalt eine ausreichende Resorption gewährleistet. Salze, die diesen Anforderungen nicht entsprechen, aber z. B. gut kristallisieren, können gegebenenfalls im Verlaufe der Reindarstellung der Säure oder von andern Salzen nützlich sein.

Als Salze der erfindungsgemäss herstellbaren 2-(4-Biphenylyloxy)-heptansäure eisen sich insbesondere die Alcalimetalisalze, wie das Kaliumsalz, das Lithiumsalz und vor allem das Natriumsalz, ferner Erdalkalimetallsalze und Erdmetallsalze, wie das Calciumsalz, das Magnesiumsalz bzw.

das Aluminiumsalz, weiter das Ammoniumsalz, Salze mit primären, sekundären oder tertiären aliphatischen oder isocyclischen Basen sowie sekundären oder tertiären heterocyclischen Basen, wie z. B.

Äffiyiamin, Triäthylamin, 2-Amoneäthanol,
2,2'-Iminodiäthanol, 2-Dimethylamino-äthanol,
2-Diäthylamino-äthanol, Athylendiamin,
Benzylamin, p-Aminobenzoesäure-diäthylamino äthylester, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, 1-X2ithylpiperidin, 2-Piperidinoäthanol, sowie Salze mit basischen Ionenaustauschern. Die Herstellung der Salze erfolgt im allgemeinen durch Zusammengeben von Säure und Base in geeigneten Lösungsmitteln, wie z. B. Methanol, gegebenenfalls Abfiltrieren ausgefallener Salze oder Eindampfen der Salzlösungen. Anstelle von freien Basen können auch entsprechende, lösliche Carbonate, z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -bicarbonat, verwendet werden.

Ferner lassen sich Salze, die im verwendeten Lösungsmittel relativ schwer löslich sind, auch durch doppelte Umsetzung eines anderen Salzes der Säure mit einem geeigneten Salz der Base herstellen.

Die 2-(4-Biphenylyloxy)-heptansäure und ihre Salze werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral oder rektal verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 500 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10 bis 250 mg, z.B. 50 oder 100 mg der Säure oder eines Salzes derselben mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Base.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der 2-(4-Biphenylylbxy)-heptansäure und ihrer Salze näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel I a) 16 g (0,04 Mol) roher
4-Biphenylyloxy-n-pentyl-malonsäure-diäthylester wird in einer Lösung von 5,4 g KOH (85 %) in 30 ml Methanol 18 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abdampfen des Methanols im Vakuum wird der Rückstand in etwa 500 ml Eiswasser gelöst und die erhaltene Lösung mit 10 ml konz. Salzlösung tangesäuert.

Die ausgefallenen farblosen Kristalle werden mit Wasser gewaschen und in 200 ml Methanol gelöst. Nach dem Filtrieren wird durch tropfenweise Zugabe von Wasser die 2-(4-Biphenylyloxy)-heptansäure ausgefällt, Smp. 114-115 C.

b) Der 4-Biphenylyloxy-n-pen-tyl-malonsäure-diäthyl ester wird wie folgt hergestellt:
Zu einer Lösung von 1,15 g (0,05 Mol) Natrium in 60 ml abs. Äthanol wird unter COO-Ausschluss 8,5 g (0,05 Mol) 4-Hydroxy-biphenyl hinzugegeben.

Zur erhaltenen Lösung werden 15,45 g Brom-n-pentylmalonsäure-diäthylester hinzugegeben und 7 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Danach wird der Alkohol im Vakuum abgedampft und der Rückstand in Äther aufgenommen und dreimal mit 0,5n Natronlauge, und anschliessend bis zur neutralen Reaktion mit Wasser ausgeschüttelt.

Nach dem Trocknen, Eindampfen und chromatographischer Reinigung (Kieselgel Merck, 0,05-0,2 mm, Eluierungsgmittel: Benzol) erhält man ein gelbes Öl, nD25 = 1,5334.

Beispiel 2
8 g 4-Biphenylyloxy-n-pentyl-malonsäure-diäthylester werden in einer Mischung aus 20 ml 5n Schwefelsäure und 100 ml Eisessig 24 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen auf 800 ml Eiswasser gegossen, wobei sich die 2-(4-Biphenylyloxy)-heptansäure in Kristallen ausscheidet. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Benzol/Benzin schmilzt die gereinigte Säure bei 114-1150.

Beispiel 3 a) 1,5 g (0,00285 Mol) 2-(4-Biphenylyloxy)-n-pentyl-cyanessigsäge-äthylF ester werden in einer Lösung von 0,8 g KOH in 20 ml Athanol und 2 ml Wasser 21 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Abdampfen des Äthanols im Vakuum säuert man mit 2n Salzsäure an, äthert aus, wäscht die Ätherphase mit Wasser und trocknet über Magnesiumsulfat. Nach dem Eindampfen erhält man ein Gemisch aus
2-(4-Biphenylyloxy)-2-carboxy-heptansäureamid,
2-(4-Biphenylyloxy)-heptansäure und
2-(4-Biphenylyloxy)-heptansäureamid.

Dieses Gemisch wird 20 Minuten in Xylol zum Sieden erhitzt. Nach Eindampfen erhält man eine Mischung aus
2-(4-Biphenylyloxy)-heptansäureamid und der entsprechenden Säure.

b) Diese Mischung wird in einer Lösung von 1 g KOH in 40 ml Äthanol und 5 ml Wasser 40 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt und anschliessend die Reaktionslösung mit 2n Salzsäure angesäuert, das Äthanol im Vakuum verdampft, die wässrige Phase ausgeäthert, der Ätherextrakt zweimal mit Wasser gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und eingedampft.

Nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther schmilzt die erhaltene
2-(4-Biphenylyloxy)-heptansäure bei 115-1160.

c) Das unter Beispiel 3 a) erhaltene Gemisch aus
2-(4-Biphenylyloxy)-2-carboxy-heptansäureamid,
2-(4-Biphenylyloxy)-heptansäureamid und
2-(4-Biphenylyloxy)-heptansäure kann auch sauer verseift werden:
0,6 g des unter 3 a) erhaltenen Gemisches werden in einer Mischung aus 34 ml 70%iger Schwefelsäure (V/V) und 17 ml Eisessig 6 Stunden unter Rückfluss auf eine Temperatur von 900 erwärmt. Nach dem Verdampfen der Essigsäure im Vakuum, Verdünnen mit Wasser und Ausäthern erhält man nach dem Trocknen des äther die 2-(4-Biphenylyloxy)-heptansäure. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Benzol / Benzin schmilzt die Säure bei 114-1160.

Beispiel 4
29,84 g (0,1 Mol) 2-(4-Biphenylyloxy)-heptansäure werden in 200 ml Methanol gelöst. Zur erhaltenen Lösung fügt man 3,8 g (0,095 Mol) carbonatfreies Natriumhydroxid und dampft zur Trockene ein. Der Rückstand wird durch Extraktion mit Ather vom Ausgangsstoff befreit, worauf das reine Natriumsalz zurückbleibt, das bis 3500 nicht schmilzt.

Beispiel 5
Man löst 1 g (0,00335 Mol) 2-(4-Biphenylyloxy)heptansäure in 20 ml Methanol und gibt sie zu einer Lösung von 0,168 g (0,00254 Mol) KOH (86%) in 10 ml Methanol. Die klare Lösung wird zur Trockne verdampft und der Rückstand gut mit Äther gewaschen. Man löst die Kristalle in heissem Essigester und filtriert. Nach dem Eindampfen des Filtrats erhält man das kristalline Kaliumsalz der 2-(4-Biphenylyloxy)-heptansäure. Die Kristalle zersetzen sich langsam ab 3000, ohne zu schmelzen. Sie lösen sich leicht in Chloroform.

Beispiel 6
0,4 g Ca (0,01 Mol) werden in 40 ml Wasser unter COs-Ausschluss zersetzt. Zur Suspension von Ca(OH)2 werden 6,5 g (0,0218 Mol) 2-(4-Biphenylyloxy)-heptansäure in 150 ml Methanol hinzugegeben und 10 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach dem Eindampfen zur Trockne wird mit Äther verrieben und gut gewaschen. Der erhaltene Rückstand wird mit heissem Methanol extrahiert. Es werden farblose Kristalle erhalten, die sich ab 2900 langsam zersetzen, ohne zu schmelzen. Sie lösen sich leicht in Chloroform.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung der neuen 2-(4-Biphenylyloxy)-heptansäure der Formel I EMI3.1 und ihrer Salze mit organischen und organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein funktionelles Derivat der (4-Biphenylyloxy)-n-pentyl-malonsäure in saurem oder alkalischem Medium hydrolysiert und bis zur Abspaltung der äquimolaren Menge Kohlendioxyd erhitzt und gewünschtenfalls die erhaltene Säure in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt oder aus einem erhaltenen Salz die Säure freisetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges funktionelles Derivat der (4-Biphenylyloxy)-pentyl-malons äure einen niederen Dialkylester, einen niederen Nitrilalkylester oder das Dinitril verwendet.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als alkalisches Reaktionsmedium überschüssige alkanolische Alkalilauge verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als saures Reaktionsmedium 60 bis ziege Schwefelsäure im Gemisch mit Eisessig verwendet.