CH505086A

CH505086A - Verfahren zur Herstellung neuer Furanoside

Info

Publication number: CH505086A
Application number: CH1677869A
Authority: CH
Inventors: Alberto Dr Rossi
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1967-09-11
Filing date: 1967-09-11
Publication date: 1971-03-31
Also published as: BR6802234D0; AT290558B; CS162658B2; SU393825A3; CH490369A; BR6802231D0; CH525877A; BG15692A3

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Furanoside
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von D-Glucofuranosiden der Formel I
EMI1.1
worin R1 einen gegebenenfalls Hydroxy- oder Niederalkoxygruppen aufweisenden niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, einen gegebenenfalls Niederalkylgruppen aufweisenden cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen, im Phenylring gegebenenfalls substituierten Benzylrest darstellt, R2 für Wasserstoff oder den Acylrest einer organischen Carbonsäure steht, R3 Wasserstoff oder einen niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, und jeder der Reste R5 und R6 einen, im Phenylring gegebenenfalls substituierten Benzylrest bedeutet, mit der Massgabe, dass, wenn R3 für einen niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest steht, die Gruppen R1 und R3 zusammen mindestens 3 Kohlenstoffatome enthalten,

sowie von Salzen von eine salzbildende Gruppe aufweisenden Verbindungen der obigen Art.

Die obigen Verbindungen haben die Konfiguration der D-Glucofuranose; die verätherte Hydroxygruppe in 1-Stellung kann die oc- oder die -Konfiguration einnehmen und die erfindungsgemässen Verbindungen können in Form von reinen Anomeren oder als Anomerengemische vorliegen.

Den Rest R1 darstellende niederaliphatische Kohlenwasserstoffreste sind in erster Linie Niederalkylgruppen, können aber auch Niederalkenylgruppen sein; diese Reste, insbesondere eine Niederalkylgruppe, können eine, zwei oder mehrere Hydroxy- oder Niederalkoxygruppen als Substituenten enthalten. Cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste sind in erster Linie Cycloalkylgruppen, z.B. mit 3-8, vorzugsweise mit 5-6 Ringkohlenstoffatomen, sowie Cycloalkenylgruppen, z.B. mit 5-8, vorzugsweise mit 5-6 Ringkohlenstoffatomen; cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste können gegebenenfalls Niederalkylgruppen als Substituenten enthalten. Substituenten des Phenylrings in gegebenenfalls substituierten Benzylgruppen sind z.B.

Niederalkyl- und/oder verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, wie Niederalkoxy- oder Niederalkylendioxygruppen und/oder Halogenatome, sowie Pseudohalogen -gruppen, wie Trifluormethylgruppen.

Ein Acylrest R2 einer organischen Carbonsäure ist vorzugsweise der Rest einer aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure, wie einer Niederalkanoder Niederalkencarbonsäure, z.B. Essig- oder Propionsäure, und insbesondere einer Niederalkandicarbonsäure, z.B. mit 2-7, vorzugsweise 3-6 Kohlenstoffatomen, sowie einer äquivalenten Niederalkendicarbonsäure, z.B. mit 4-7 Kohlenstoffatomen; solche Säuren sind z.B. Malon-, 2 -Methyl-bernstein-, Glutar-, 3-Methylglutar-, 3-Äthylglutar-, Adipin- oder Pimelinsäure, in erster Linie Bernsteinsäure, sowie Malein- oder Fumarsäure.

Ein niederaliphatischer Kohlenwasserstoffrest R5 ist in erster Linie ein Niederalkyl- oder Niederalkenylrest.

Ein gegebenenfalls im Phenylkern substituierter Benzylrest R oder R6 enthält als Substituenten die oben angeführten Gruppen und/oder Atome.

Vorstehend, wie nachfolgend mit dem Ausdruck nie- der modifizierte Reste, Radikale oder Verbindungen enthalten in erster Linie bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome.

Niederalkylreste sind z.B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.Butyl-, tert.Butyl-, n -Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, n-Hexyl-, Isohexyl-, n -Heptyl- oder Isoheptylreste, während Niederalkenylreste z.B. Allyl-, Methallyl- oder 2-Butenylreste bedeuten. Als Substituenten von solchen niederaliphatischen Kohlenwasserstoff-, insbesondere Niederalkylresten auftretende Niederalkoxygruppen sind z.B. Methoxy-, Äthoxy-, n -Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy-, Isobutyloxy-, n -Pentyloxy- oder n-Hexyloxygruppen zu nennen. Hydroxy- u.

Niederalkoxy-substituierte niederaliphatische Kohlenwasserstoffreste sind in erster Linie Hydroxy- oder Niederalkoxy-niederálkylreste, in welchen die Hydroxyoder Niederalkoxygruppen vorzugsweise durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Sauerstoffatom, welches den in solcher Weise substituierten niederaliphatischen Rest trägt, getrennt sind, wie Hydroxymethyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2-Methoxyäthyl-, 2-Äthoxyäthyl-, 2-Methoxypropyl-, 3-Methoxypropyl- oder 3-Äthoxypropylreste.

Cycloalkylreste sind z.B. gegebenenfalls durch Niederalkyl-, in erster Linie Methylgruppen, mono- oder polysubstituierte Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylreste, während es sich bei Cycloalkenylresten z.B. um gegebenenfalls entsprechend substituierte 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 2- oder 3-Cyclohexenyl- oder 2-, 3- oder 4-Cycloheptenylreste handelt.

Benzylreste können im Phenylkern mono-, di- oder polysubstituiert sein, wobei bei Mehrfachsubstitution verschiedenartige Substituenten vorhanden sein können. Halogenatome sind in erster Linie solche mit einem Atomgewicht von 19 bis 80, d.h. Fluor-, Chlor- oder Bromatome. Im Kern monosubstituierte Benzylreste enthalten einen Substituenten vorzugsweise in p-Stellung.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie insbesondere eine antiinflammatorische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z.B. an der Ratte, zeigt. Ferner besitzen sie, z.B. im Tierversuch, wie z.B. an Meerschweinchen, eine antiallergische Wirkung. Die neuen Verbindungen können daher als Antiphlogistika Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Besonders wertvolle antiinflammatorische Eigenschaften zeigen D-Glucofuranoside der Formel Ia
EMI2.1
worin R1' für einen Niederalkylrest steht, R2, ein Wasserstoffatom oder den Acylrest einer Niederalkandicarbonsäure, insbesondere den Succinylrest, bedeutet, R5, ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl- oder den Allylrest darstellt, und jede der Gruppen Rss und R6, eine gegebenenfalls einen Niederalkyl-, insbesondere Methylrest, oder ein Halogen-, insbesondere ein Chloratom, vorzugsweise in p-Stellung, aufweisende Benzylgruppe darstellt, mit der Massgabe, dass, wenn R3, einen Niederalkylrest darstellt, R1, und R5, zusammen mindestens 3 Kohlenstoffatome enthalten, sowie Salze, insbesondere nicht-toxische Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze von Verbindungen,

in welchen R2, den Acylrest einer Niederalkandicarbonsäure, insbesondere einen Succinylrest, darstellt.

Besonders ausgeprägte pharmakologische Wirkung der obigen Art zeigen die Niederalkyl-3-O-Rs"-5,6-di-0- -R-D-glucofuranoside, worin R3" ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe darstellt und R für einen gegebenenfalls durch Halogen-, insbesondere Chloratome, vorzugsweise in 4-Stellung, substituierten Benzylrest steht, mit der Massgabe, dass, wenn R3" für einen Niederalkylrest steht, diese zusammen mit dem Niederalkylrest des Substituenten in 1-Stellung mindestens 3 Kohlenstoffatome enthält, sowie deren 2-O-Succinylverbindungen und ihre Salze, z.B.

solche der obigen Art, und insbesondere das Äthyl-3-O-n-propyl-5,6-di-O-(4-chlorbenzyl)- -D-glucofuranosid, sowie dessen 2-0-Succinylverbindung und ihre Salze, insbesondere solche der obigen Art, die an der Ratte bei intraperitonealer Gabe in Dosen von 0,03 g/kg bis 0,3 g/kg eine ausgesprochene antiinflammatorische Wirkung aufweisen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen werden hergestellt, indem man ein D-Glucofuranosid der Formel II
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worin R1, R2, R5 und R5 die oben gegebenen Bedeutungen haben, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel R6-OH, worin R6 die oben gegebene Bedeutung hat, umsetzt. Wenn erwünscht, kann in einer erhaltenen Verbindung ein ungesättigter niederaliphatischer Kohlenwasserstoffrest gesättigt, und/oder, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung ein Acyloxyrest in 2-Stellung in eine freie Hydroxy- oder in eine andere Acyloxygruppe und/oder eine freie Hydroxygruppe in 2-Stellung in eine durch eine organische Carbonsäure veresterte Hydroxygruppe übergeführt werden.

In Ausgangsstoffen der Formel II kann die freie Hydroxygruppe in 6-Stellung in an sich bekannter Weise und zwar ohne wesentliche Beeinflussung einer freien Hydroxygruppe in 2- oder 3-Stellung, z.B. durch Behandeln mit etwa einem Äquivalent eines reaktionsfähigen Esters einer Verbindung der Formel R6-OH in Gegenwart eines geeigneten basischen Mittels, veräthert werden.

Ein reaktionsfähiger Ester ist insbesondere eine R6-Halogenid-, z.B. R6-Chlorid- oder R6-Bromidverbindung, kann aber auch der entsprechende Ester mit einer starken organischen Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, sein.

Als basische Mittel kommen z.B. Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxyde, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, welche vorzugsweise in äquivalenten Mengen verwendet werden, oder Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonate, z.B.

Natrium- oder Kaliumcarbonat, sowie auch Silberoxyd in Frage. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z.B. eines Niederalkanols, durchgeführt.

In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung kann ein ungesättigter niederaliphatischer Kohlenwasser stoffrest, wie ein Niederalkenyl-, z.B. Allylrest, z.B. durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, z.B.

Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, gesättigt werden.

In erfindungsgemässen Verbindungen, in welchen R2 einen Acylrest darstellt, kann dieser z.B. durch Behandeln mit einem alkalischen Mittel, wie einem Erdalkali- oder Alkalimetallhydroxyd oder -carbonat, oder Silberoxyd, in wässrigem oder alkoholischem Medium durch Wasserstoff ersetzt oder durch Abwandeln von im Acylrest vorhandenen in andere Gruppen, wie z.B. einer Halogencarbonyl- in die freie Carboxygruppe, umgewandelt werden.

In Verbindungen, in welchen R5 ein Wasserstoffatom darstellt, kann die freie Hydroxygruppe durch Behandeln mit den Acylrest einer organischen Carbonsäure einführenden acylierenden Mitteln in an sich bekannter Weise verestert werden; vorzugsweise wird diese Reaktion an Verbindungen durchgeführt, in welchen R5 einen niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt. Als acylierende Mittel kommen dabei insbesondere Anhydride sowie Säurederivate (bei Dicarbonsäuren z.B. deren Monosäurederivate), wie die Halogenide, besonders die Chloride, in Frage. Vorzugsweise geht man so vor, dass man in Gegenwart von sauren oder basischen Katalysatoren, z.B. in Gegenwart von Pyridin, mit den Anhydriden, wie z.B. dem Bernsteinsäureanhydrid, umsetzt.

Mit Carbonsäurehalogeniden, z.B. einem Chlorid, wie dem Bernsteinsäuremonochlorid, kann in Gegenwart von säurebindenden Kondensationsmitteln, wie tertiären Basen, Natriumacetat und dergleichen, umgesetzt werden.

Verbindungen mit einem, salzbildende Gruppen, wie z.B. freie Carboxylgruppen, enthaltenden Acylrest R2 werden je nach Reaktionsbedingungen in freier Form oder in Form von Salzen erhalten, welche Formen in an sich bekannter Weise ineinander überführbar sind. Salze von Verbindungen mit freier Carboxylgruppe sind z.B.

Metallsalze, insbesondere Alkalimetall-, z.B. Natriumoder Kaliumsalze, sowie Erdalkalimetall-, z.B. Magnesium- oder Calciumsalze, oder Ammoniumsalze, z.B. solche mit Ammoniak oder organischen Basen, wie Trialkylaminen, z.B. Trimethylamin oder Triäthylamin, insbesondere die nicht-toxischen Salze der obigen Art. Solche Salze, besonders die Alkalimetallsalze der neuen Verbindungen, zeichnen sich durch eine gute Wasserlöslichkeit aus; Salze können auch zur Reinigung der freien Verbindungen dienen. Man erhält sie z.B. durch Behandeln mit Metallhydroxyden oder -carbonaten oder mit Ammoniak oder Aminen, sowie mit geeigneten Ionenaustauschern.

Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw.

freien Verbindungen zu verstehen.

Die neuen Verbindungen können als reine Anomere oder als Anomerengemische vorliegen. Letztere können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden reinen Anomeren aufgetrennt werden, beispielsweise, durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Vorzugsweise isoliert man das wirksamere der beiden Anomeren.

Die oben beschriebenen Verfahren werden nach an sich bekannten Methoden durchgeführt, in Abwesenheit oder vorzugsweise in Anwesenheit von Verdünnungs- oder Lösungsmitteln, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erhitzen, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, wie Stickstoffatmosphäre.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Gemisches oder in Form eines reaktionsfähigen Derivats einsetzt.

Ein als Ausgangsniaterial verwendbares, in 6-Stellung eine freie Hydroxygruppe aufweisendes D-Glucofuranosid der Formel II kann z.B. gebildet werden, indem man in einem 1,2-acetalysierten oder ketalysierten D-3-O-R3- -Glucofuranosid, in welchem R5 einen niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, die freie Hydroxygruppe in 6-Stellung vorübergehend, z.B. durch Einführen der Tritylgruppe oder Verestern mit einer organischen Sulfonsäure, selektiv schützt, die Hydroxygruppe in 5-Stellung durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel Rs-OH in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Silberoxyd, veräthert, und dann die Hydroxygruppe in 6-Stellung entweder zusammen mit den Hydroxygruppen in 1- und 2-Stellung, z.B.

durch Behandeln mit einer Säure, wie Salzsäure, oder dann selektiv, z.B. durch Behandeln mit einem basischen Mittel oder kurzfristig mit einer geeigneten Säure, freisetzt; aus dem Produkt der letzteren Variante kann dann das erwünschte Ausgangsmaterial in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit Salzsäure im gewünschten, den Rest R liefernden Alkohol, erhalten werden.

Auf irgendeiner geeigneten Stufe des oben beschriebenen Verfahrens zur Herstellung der Ausgangsstoffe kann eine in 3-Stellung durch einen geeigneten 2-Alkenyl-, wie den Allylrest verätherte Hydroxygruppe, z.B.

durch Umlagern der Doppelbindung mittels Behandeln mit einer geeigneten Base, wie einem Alkalimetall-, z.B.

Kalium-tert.butoxyd, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylsulfoxyd, und oxydativhydrolytischer Entfernung der 1-Niederalkenyl-, wie 1 Propenylgruppe, z.B. durch Behandeln mit Kaliumpermanganat, vorzugsweise in basischem Medium, wie äthanolischem Alkalimetallhydroxyd, z.B. Kaliumhydroxyd, freigesetzt werden.

Die neuen Verbindungen oder ihre Salze können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die Verabreichung, z.B. die enterale oder parenterale, sowie topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die gegenüber den neuen Verbindungen inert sind, wie Wasser, Gelatine, Zucker, z.B. Milchzucker, Glucose oder Fruktose, Stärken, wie Mais-, Weizen- oder Reisstärke, Stearinsäure oder Salze davon, wie Calcium- oder Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Propylenglykol oder andere bekannte Arzneimittelträger.

Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hiltsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
Eine Lösung von 3,74g Äthyl-3-0-n-propyl-5-0-(4- -chlorbenzyl)-D-glucofuranosid in 10 ml absolutem Dioxan wird mit 0,56 g pulverisiertem Kaliumhydroxyd und 2,09 g Kaliumcarbonat versetzt und das Reaktionsgemisch unter Rühren auf 80 - 900 aufgeheizt und innerhalb von 40 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 4,82 g 4 Chlorbenzylchlorid in 2 ml Dioxan behandelt. Die Hauptmenge Dioxan wird im Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Den Rückstand destilliert man und erhält so das Äthyl-3-O-n-propyl-5,6-bis-O-(4-chlorben zyl)-D-glucofuranosid der Formel Der Rückstand enthält die 1 ,2-O-Isopropyliden-3-O-n- -propyl-6-O-trityl-a-D-glucofuranose, die als die 1,2-0 -Isopropyliden-3-O- n -propyl-5-O-acetyl-6-O-trityl-a-D- -glucofuranose identifiziert wird; F. 175 - 1760; []D20 = 410 + 10 (c = 1 in Chloroform), welche man durch Behandeln einer Pyridinlösung der 1,2-O-Isopropyliden -3-0-n-propyl -6-0 - tntyl--D-glucofuranose mit Essigsäureanhydrid erhält.

Eine Lösung von 280 g 1,2-O-Isopropyliden-3-0-n- -propyl-6-O-trityl-a-D-glucofuranose in 400 ml Dimethylsulfoxyd wird zu einer Suspension von 51 g pulverisiertem Kaliumhydroxyd in 150ml Dimethylformamid getropft und das Reaktionsgemisch auf 55 - 600 erwärmt und innerhalb von 5 Stunden mit einem Gemisch von 130g 4-Chlorbenzylchlorid und 20ml Dimethylsulfoxyd tropfenweise versetzt. Nach dem Abkühlen giesst man auf 500 ml Eiswasser aus und extrahiert mit Chloroform.

Die organische Phase wird mit Wasser neutral gewaschen
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das als schwach gelbes Öl bei 1950/0,01 mm Hg erhalten wird; Calnso = - 170 + 10 (c = 1 in Chloroform).

Durch Elution mit einem 85 :15-Gemisch von Chloroform und Essigsäureäthylester lässt sich das Anomerengemisch in die reinen Anomeren dünnschichtchromatographisch an Silicagel (RF 254 der Firma Merck, Darmstadt) auftrennen. Das a-Anomere hat einen Rf-Wert von 0,50; [ ]20 = +240 + 10 (c = 1 in Chloroform); und das ,8-Anomere einen Rf-Wert von 0,24; [a]D20 = -450 + 10 (c = 1 in Chloroform).

Das verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 82g 1,2-O-Isopropyliden-3-0-allyl -a-D-glucofuranose in 800 ml Äthanol wird in Gegenwart von 1 g eines 10%igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand am Hochvakuum entgast und man erhält so die 1,2-O-Isopropyliden-3-O-n-propyl- -a-D-glucofuranose; [a]D20 = 490 + 10 (c = 1 in Chloroform).

Eine Lösung von 206 g 1,2-O-Isopropyliden-3-0-n- -propyl-a-D-glucofuranose in 500 ml absolutem Pyridin wird mit einer Lösung von 240 g Tritylchlorid in 800 ml absolutem Pyridin versetzt; man lässt das Reaktionsgemisch während 3 Tagen stehen und filtriert dann den Niederschlag ab. Das Filtrat wird bis zur leichten Trübung mit Wasser versetzt und nach 15minutigem Stehenauf 8000 ml Eiswasser ausgegossen. Die überstehende Flüssigkeit wird vom gummiartigen Rückstand abdekantiert, dieser noch dreimal mit je 2000 ml Eiswasser verrührt und dann in 1500ml Chloroform aufgenommen.

Man wäscht mit 10%iger Essigsäure und einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser neutral, trocknet über Natriumsulfat, dampft unter vermindertem Druck ein und entgast im Hochvakuum.

und nach dem Trocknen über Natriumsulfat unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so die 1,2-0 -Isopropyliden - 3-O-n-propyl-5-0-(4-chlorbenzyl)-6-O-tri- tyl-a-D-glucofuranose, die ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.

Eine Lösung von 10 g 1,2-O-Isopropyliden-3-O-n-pro pyl - 5 - 0-(4-chlorbenzyl)-6-O-trityl-a-D-glucofuranose in 100ml Eisessig wird bei Zimmertemperatur mit 20ml 1-n Salzsäure versetzt; das Gemisch wird auf 0 abgekühlt und der auskristallisierte Tritylalkohol abfiltriert. Das Filtrat wird mit 200ml Wasser versetzt und mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wird mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck bei 400 eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und die Lösung an einer Silicagelsäule chromatographiert, wobei Tritylalkohol zuerst ausgewaschen wird.

Mit Methanol wäscht man die 12-O-Iso- propyliden-3-O-n-propyl-5-0-(4-chlorbenzyl) - a - D-glucofuranose aus; die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand unter Hochvakuum destilliert, wobei man das als farbloses Öl erhaltene Produkt bei 1900/0,1 mm Hg erhält.

Eine Lösung von 3 g 1,2-O-Isopropyliden-3-O-n-propyl-5-0-(4-chlorbenzyl) - a - D - glucofuranose in 42,75 ml absolutem Äthanol wird mit 7,25 ml 6,9-n äthanolischer Chlorwasserstofflösung versetzt und während 17 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann kühlt man auf 0-5 ab, neutralisiert mit 10-n wässriger Natriumhydroxydlösung und entfernt die Hauptmenge des Äthanols bei 400 unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird mit 20 ml Wasser versetzt; man extrahiert mit Äther und wäscht die organische Lösung mit wässriger Natriumhydrogensulfitlösung und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein.

Der Rückstand wird unter Hochvakuum destilliert, wobei man das Äthyl-3-O-n-propyl-5-O-(4-chlorbenzyl)-D-glu- cofuranosid als farbloses Öl bei 1900/0,02 mm Hg erhält; [a]D = 390 + 10 (c = 1 in Chloroform).

Weitere Verbindungen, die nach dem oben illustrierten Verfahren bei Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe hergestellt werden können, sind z.B.

Äthyl-3-O-methyl-5,6-di-O-benzyl-D-glucofuranosid, schwach gelbes Öl, Kp. 1800/0,02 mm Hg; [a]20= 310 + 10 (c = 1 in Chloroform); durch Elution mit einem 85:15-Gemisch von Chloroform und Essigsäureäthylester lässt sich das Anomerengemisch in die reinen Anomeren dünnschichtchromatographisch an Silicagel (RF 254 der Firma Merck, Darmstadt) auftrennen.

Das a Anomer hat einen Rf-Wert von 0,45; Ca,20 = + 340 + 10 (c = 1 in Chloroform); und das p-Anomer einen Rf Wert von 0,23; [D20 = -610 + 10 (c = 1 in Chloroform); sek.Butyl-3-O-methyl-5,6-di-O-benzyl-D-glucofuranosid, schwach gelbes Öl, Kp. 2000/0,05 mm Hg; [a3i > 50 = 240 + 10 (c = 1 in Chloroform); Äthyl-3-O-methyl-5,6-di-O-(4-methylbenzyl)-D-glucofuranosid, schwach gelbes Öl, Kp. 1950/0,03 mm Hg; [alD20 = - 140 + 10 (c = 1 in Chloroform);

; Äthyl-3-0-methyl-5,6-di-0-(4-chlorbenzyl)-D-glucofura- nosid, schwach gelbes Öl, Kp. 1900/0,01 mm Hg; [a]1 > 20 = - 140 + 10 (c = 1 in Chloroform); Äthyl-3-O-allyl-5,6-di-O-benzyl-D-glucofuranosid, schwach gelbes Öl, Kp. 2000/0,03 mm Hg; [a]D20 = 180 + 10 (c = 1 in Chloroform); Äthyl-3-O-n-propyl-5,6-di-O-benzyl-D-glucofuranosid, schwach gelbes Öl, Kp. 2200/0,03 mm Hg; [a]D20 = - 240 + 10 (c = 1 in Chloroform); Äthyl-3-0-allyl-5,6-di-0-(4-methylbenzyl)-D-glucofuranosid, schwach gelbes Öl; Kp. 2150/0,02 mm Hg;

[a]D20=
10 + 10 (c = 1 in Chloroform; Äthyl-5,6-di-O-benzyl-D-glucofuranosid, schwach gelbes Öl, Kp. 2150/0,02 mm Hg; [&alpha;]D20 = - 170 + 10 (c = 1 in Chloroform); n-Butyl-3-O-n-propyl-5,6-di-O-(4-chlorbenzyl)-D-gluco furanosid, schwach gelbes Öl, [a]D20 = 210 + 10 (c = 1 in Chloroform); und n-Butyl-3-O-methyl-5,6-di-O-(4-chlorbenzyl)-D-glucofuranosid, schwach gelbes Öl, [a]D20 = - 200 + 10 (c = 1 in Chloroform).

Beispiel 2
Eine Lösung von 15 g Äthyl-3-O-methyl-5,6-di-O-benzyl-D-glucofuranosid in 30 ml absolutem Pyridin wird mit 4,1 g fein pulverisiertem Bernsteinsäureanhydrid versetzt und das Reaktionsgemisch unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss bei 700 während 28 Stunden erhitzt. Der nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck bei 550 erhaltene Rückstand wird mit 45 ml Eiswasser versetzt und während 5 Minuten geschüttelt. Man extrahiert dann mit Äther, wäscht die Ätherlösung fünfmal mit je 50 ml eisgekühlter 2-n Salzsäure und 50 ml Eiswasser, trocknet die Ätherphase über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird im Hochvakuum bei 200 vom restlichen Lösungsmittel befreit; man erhält das Athyl-2-O-q3-carboxy-propionyl)-3-O- -rnethyl-5,6-di-O-benzyl-D-glucofuranosid der Formel
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als dickflüssiges Öl.

Nach kurzem Stehenlassen einer Lösung der obigen Verbindung in einem Überschuss einer 1-n wässrig-äthanolischen Natriumhydroxydlösung wird der Ester quantitativ verseift. Das erhaltene Äthyl-3-O-methyl-5,6-di-O- -benzyl-D-glucofuranosid kann dünnschichtchromatographisch charakterisiert werden; das a-Anomer hat einen Rf-Wert von 0,45; [D2O = +340 + 10 (c = 1 in Chloroform); und das ss-Anomer einen Rf-Wert von 0,23; [cc]D20 = 6101 + 1 (c = 1 Chloroform).

Eine Lösung des Produktes in Äther wird mit der berechneten Menge wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung geschüttelt. Nach Abdampfen des Äthers im Vakuum verdünnt man mit Wasser, bis eine klare Lösung entsteht, welche lyophylisiert wird. Aus dem Lyophylisat lässt sich durch Verdünnen mit Wasser eine mindestens 1 0%ige wässrige Lösung des so erhaltenen Natriumsalzes des Äthyl-2-O - - carboxy-propionyl)-3-O-methyl-5,6-di -O-benzyl-D-glucofuranosids herstellen.

Beispiel 3
Eine Lösung von 2,75 g Bernsteinsäureanhydrid in 20 ml absolutem Pyridin wird mit einer Lösung von 10 g Äthyl -3 -O-n-propyl-5,6-di-O-(4-chlorbenzyl)-D-glucofuranosid in 20 ml absolutem Pyridin versetzt und bei 700 unter Feuchtigkeitsausschluss 48 Stunden gehalten. Der nach Eindampfen unter vermindertem Druck bei 550 erhaltene Rückstand wird mit 45 ml Eiswasser versetzt und 5 Minuten geschüttelt. Anschliessend extrahiert man mit Äther, wäscht die Ätherphase fünfmal mit 50 mol eisgekühlter 2-n Salzsäure und 50 ml Eiswasser und trocknet über Natriumsulfat.

Nach dem Abdestillieren des Äthers unter vermindertem Druck wird der Rückstand im Hochvakuum vom restlichen Lösungsmittel befreit, und man erhält das Äthyl-2-O-(ss-carboxy-propionyl)-3-O-n-propyl- -5,6-di-O-(4-chlorbenzyl)-D-glucofuranosid der Formel
EMI5.2
als dickflüssiges Öl. Nach kurzem Stehenlassen einer Lösung der obigen Verbindung in einem Überschuss einer l-n wässrig-äthanolischen Natriumhydroxydlösung wird der Ester quantitativ verseift.

Das erhaltene Äthyl-3-O-n -propyl-5,6-di - O - (4-chlorbenzyl)-D-glucofuranosid kann dünnschichtchromatographisch charakterisiert werden; das x-Anomere hat einen Rf-Wert von 0,50; [X]D20 = +240 + 10 (c = 1 in Chloroform); und das p-Anomere einen Rf-Wert von 0,24; dann20 = -450 + 10 (c = 1 in Chloroform).

Eine Lösung des Produkts in Äther wird mit der berechneten Menge Natriumhydrogencarbonat in Wasser versetzt und unter vermindertem Druck bei 20 vom Äther befreit. Anschliessend wird mit Wasser so lange verdünnt, bis eine klare Lösung entsteht (9,50/,). Diese Lösung lässt sich lyophylisieren, wobei das Natriumsalz des Äthyl-2-O-(p-carboxy-propionyl)-3 -O-n-propyl-5,6-di- -O-(4-chlorbenzyl)-D-glucofuranosids als dickflüssiges Öl anfällt.

Beispiel 4
Eine Lösung von 2,55 g Bernsteinsäureanhydrid in 20 ml absolutem Pyridin wird mit einer Lösung von 10 g Äthyl-3 -O-n-propyl-5,6-di-O-benzyl-D-glucofuranosid versetzt und während 48 Stunden bei 700 gehalten. Der durch Eindampfen im Vakuum bei 550 erhaltene Rückstand wird mit 45 ml Eiswasser während 30 Minuten verrührt, dann mit Äther extrahiert Man wäscht die Ätherlösung fünfmal mit 50 ml eisgekühlter 2-n Salzsäure und 50 ml Eiswasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird im Hochvakuum vom restlichen Lösungsmittel befreit, und man erhält das Äthyl-2-O-(p-carboxy-pro- pionyl) - 3 - O - n-propyl-5,6-di-O-benzyl-D-glucofuranosid der Formel
EMI6.1
als dickflüssiges Öl.

Nach kurzem Stehenlassen einer Lösung der obigen Verbindung in einem Überschuss eine 1-n wässrig äthanolischen Natriumhydroxydlösung wird der Ester quantitativ verseift. Nach dem Abdampfen des Äthanols wird mit Methylenchlorid extrahiert; das nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhältliche Äthyl-3-O-n-propyl-5,6-di-O-benzyl-D-glucofuranosid wird durch Destillation des Rückstandes als schwach gelbes öl bei 2200/ 0,03mm Hg erhalten; [a]D20 = -240 + 10 (c = 1 in Chloroform).

Eine Lösung des Produkts in Äther wird mit der berechneten Menge Natriumhydrogencarbonat in Wasser versetzt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck bei 400 vom Äther befreit, Die wässrige Lösung kann lyophylisiert werden, und man erhält das Natriumsalz des Äthyl-2-O-(,P-carboxy-propionyl)-3 -O-n-propyl--i ,6-di- -O-benzyl-D-glucofuranosids als dickflüssiges öl, das sich in Wasser bis zu einer Konzentration von 25% löst.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von D-Glucofuranosiden der Formel I EMI6.2 worin R1 einen gegebenenfalls Hydroxy- oder Niederalkoxygruppen aufweisenden niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, einen gegebenenfalls Niederalkylgruppen aufweisenden cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen, im Phenylring gegebenenfalls substituierten Benzylrest darstellt, R2 für Wasserstoff oder den Acylrest einer organischen Carbonsäure steht, R5 Wasserstoff oder einen niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, und jeder der Reste R5 und R6 einen, im Phenylring gegebenenfalls substituierten Benzylrest bedeutet, mit der Massgabe, dass, wenn R5 für einen niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest steht, die Gruppen R1 und R5 zu sammen mindestens 3 Kohlenstoffatome enthalten,

sowie von Salzen von eine salzbildende Gruppe aufweisenden Verbindungen der obigen Art, dadurch gekennzeichnet, dass man ein D-Glucofuranosid der Formel II EMI7.1 worin R1, R2, R5 und R5 die oben gegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel R6-OH, worin R6 die oben gegebene Bedeutung hat, umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung einen ungesättigten niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest sättigt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung einen Acyloxyrest in 2-Stellung in eine freie Hydroxy- oder in eine andere Acyloxygruppe überführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung eine freie Hydroxygruppe in 2-Stellung in eine durch eine organische Carbonsäure veresterte Hydroxygruppe überführt.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die freie Hydroxygruppe in 6-Stellung durch Behandeln mit etwa einem Äquivalent eines reaktionsfähigen Esters einer Verbindung der Formel R6-OH in Gegenwart eines basischen Mittels veräthert.

5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein R6-Halogenid, insbesondere ein R6-Chlorid oder R6-Bromid, als reaktionsfähige veresterte Verbindung der Formel R6-OH verwendet.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyd, ein Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat oder Silberoxyd als basisches Mittel verwendet.

7. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung einen Acylrest R2 durch Behandeln mit einem alkalischen Mittel durch Wasserstoff ersetzt.

8. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen, worin R2 ein Wasserstoffatom darstellt, die freie Hydroxygruppe durch Behandeln mit den Acylrest einer organischen Carbonsäure einführenden acylierenden Mitteln, wie deren Anhydriden oder Halogeniden, verestert.

9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Gemisches einsetzt.

10. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ia EMI7.2 worin R1, für einen Niederalkylrest steht, R2, ein Wasserstoffatom oder den Acylrest einer Niederalkandicarbonsäure bedeutet, R3 ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl- oder den Allylrest darstellt, und jede der Gruppen R5, und R6, eine gegebenenfalls einen Niederalkylrest oder ein Halogenatom aufweisende Benzylgruppe dar- stellt, mit der Massgabe, dass, wenn R3, einen Niederalkylrest darstellt. R1, und R5, zusammen mindestens 3 Kohlenstoffatome enthalten, sowie Salze von Verbindungen, in welchen R2' den Acylrest einer Niederalkandicarbonsäure darstellt, herstellt.

11. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet dass man Verbindungen der Formel Ia von Unteranspruch 10, worin R1, und R3, die im Unteranspruch 10 gegebene Bedeutung haben, R2' für ein Wasserstoffatom oder den Succinylrest steht, und jede der Gruppen R5, und R6' eine gegebenenfalls einen Methylrest oder ein Chloratom aufweisende Benzylgruppe darstellt, mit der Massgabe, dass, wenn R5, einen Niederalkylrest darstellt, R1, und R5, zusammen mindestens 3 Kohlenstoffatome enthalten, sowie Salze von Verbindungen, in welchen R2, den Succinylrest bedeutet, herstellt.

12. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man Äthyl -3-O-n-propyl-5,6-di-O-(4-chlorbenzyl)-D-glucofura- nosid sowie dessen 2-O-Succinylverbindung oder ihre Salze herstellt.