CH505139A - Verfahren zur Herstellung von Isoxazolylpyridiniumsalzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von IsoxazolylpyridiniumsalzenInfo
- Publication number
- CH505139A CH505139A CH729670A CH729670A CH505139A CH 505139 A CH505139 A CH 505139A CH 729670 A CH729670 A CH 729670A CH 729670 A CH729670 A CH 729670A CH 505139 A CH505139 A CH 505139A
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- isoxazolyl
- methyl
- lower alkyl
- pyridinium
- alkyl
- Prior art date
Links
- NQYYYBSUMYOTIJ-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-1-ium-1-yl-1,2-oxazole Chemical class O1C=CC([N+]=2C=CC=CC=2)=N1 NQYYYBSUMYOTIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 5
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 title abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 claims description 5
- SZLOEBKEYFCVRU-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-4-yl-1,2-oxazole Chemical class O1C=CC(C=2C=CN=CC=2)=N1 SZLOEBKEYFCVRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FHSZLDCMPCQJCD-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-4-yl-1,2-oxazole Chemical class O1N=CC=C1C1=CC=NC=C1 FHSZLDCMPCQJCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- -1 ar(lower)-alkenyl Chemical group 0.000 abstract description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- VBFSNDBWOFIYPK-UHFFFAOYSA-M 1-(1-methylpyridin-1-ium-4-yl)butane-1,3-dione chloride Chemical compound [Cl-].C[N+]1=CC=C(C=C1)C(CC(=O)C)=O VBFSNDBWOFIYPK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KUKIDIVHMGASSW-UHFFFAOYSA-M 3-ethyl-5-(1-methylpyridin-1-ium-4-yl)-1,2-oxazole;chloride Chemical compound [Cl-].O1N=C(CC)C=C1C1=CC=[N+](C)C=C1 KUKIDIVHMGASSW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ONWVWQNOTUTWGQ-UHFFFAOYSA-M 3-methyl-5-(1-methylpyridin-1-ium-4-yl)-1,2-oxazole;chloride Chemical compound [Cl-].O1N=C(C)C=C1C1=CC=[N+](C)C=C1 ONWVWQNOTUTWGQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SNMAMLQEKVNFHE-UHFFFAOYSA-M 3-methyl-5-(1-prop-2-enylpyridin-1-ium-4-yl)-1,2-oxazole;chloride Chemical compound [Cl-].O1N=C(C)C=C1C1=CC=[N+](CC=C)C=C1 SNMAMLQEKVNFHE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UXZUURWFPJSDNN-UHFFFAOYSA-M 5-(1,3-dimethylpyridin-1-ium-4-yl)-3-methyl-1,2-oxazole;chloride Chemical compound [Cl-].O1N=C(C)C=C1C1=CC=[N+](C)C=C1C UXZUURWFPJSDNN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KWIMAVCVJKCEBU-UHFFFAOYSA-M 5-(1-methylpyridin-1-ium-4-yl)-3-(trifluoromethyl)-1,2-oxazole;chloride Chemical compound [Cl-].C1=C[N+](C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NO1 KWIMAVCVJKCEBU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NIUWIHHMSVUEBG-UHFFFAOYSA-M 5-[1-(2-methoxyethyl)pyridin-1-ium-4-yl]-3-methyl-1,2-oxazole;chloride Chemical compound [Cl-].C1=C[N+](CCOC)=CC=C1C1=CC(C)=NO1 NIUWIHHMSVUEBG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HBSFDLBBQBDFSK-UHFFFAOYSA-M 5-methyl-3-(1-methylpyridin-1-ium-4-yl)-1,2-oxazole;chloride Chemical compound [Cl-].O1C(C)=CC(C=2C=C[N+](C)=CC=2)=N1 HBSFDLBBQBDFSK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 2
- JPURMLDQZSNQDM-UHFFFAOYSA-M [Cl-].C(C=CC1=CC=CC=C1)[N+]1=CC=C(C=C1)C1=CC(=NO1)C Chemical compound [Cl-].C(C=CC1=CC=CC=C1)[N+]1=CC=C(C=C1)C1=CC(=NO1)C JPURMLDQZSNQDM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N alloxan Chemical compound O=C1NC(=O)C(=O)C(=O)N1 HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZZPMCZQQJWNTB-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-4-ylbutane-1,3-dione Chemical compound CC(=O)CC(=O)C1=CC=NC=C1 BZZPMCZQQJWNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKZKZZWBMNDRX-UHFFFAOYSA-M 3-ethyl-5-(1-ethylpyridin-1-ium-4-yl)-1,2-oxazole;iodide Chemical compound [I-].O1N=C(CC)C=C1C1=CC=[N+](CC)C=C1 AZKZKZZWBMNDRX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VGLKHXJQMBGCCO-UHFFFAOYSA-M 3-methyl-5-(1-propylpyridin-1-ium-4-yl)-1,2-oxazole;bromide Chemical compound [Br-].C1=C[N+](CCC)=CC=C1C1=CC(C)=NO1 VGLKHXJQMBGCCO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SXPSZLCFGBQKQT-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2-oxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1C1=CC=NC=C1 SXPSZLCFGBQKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDIDMTDFBQLYEI-UHFFFAOYSA-M 4-ethyl-5-(1-ethylpyridin-1-ium-4-yl)-1,2-oxazole chloride Chemical compound [Cl-].C(C)[N+]1=CC=C(C=C1)C1=C(C=NO1)CC DDIDMTDFBQLYEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GIDVGKQJHUPTPG-UHFFFAOYSA-M 4-methyl-3-(1-methylpyridin-1-ium-4-yl)-1,2-oxazole chloride Chemical compound [Cl-].C[N+]1=CC=C(C=C1)C1=NOC=C1C GIDVGKQJHUPTPG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YTKIDKPLNIXPJT-UHFFFAOYSA-M 5-(1-ethylpyridin-1-ium-4-yl)-3-methyl-1,2-oxazole;iodide Chemical compound [I-].C1=C[N+](CC)=CC=C1C1=CC(C)=NO1 YTKIDKPLNIXPJT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NILFJBVBVUSIFG-UHFFFAOYSA-M 5-(1-methylpyridin-1-ium-4-yl)-1,2-oxazole;chloride Chemical compound [Cl-].C1=C[N+](C)=CC=C1C1=CC=NO1 NILFJBVBVUSIFG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MHSDCECGDFELAS-UHFFFAOYSA-M 5-[1-(cyclopropylmethyl)pyridin-1-ium-4-yl]-3-methyl-1,2-oxazole;bromide Chemical compound [Br-].O1N=C(C)C=C1C(C=C1)=CC=[N+]1CC1CC1 MHSDCECGDFELAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000007241 Experimental Diabetes Mellitus Diseases 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKJVPLMBHNFQLZ-UHFFFAOYSA-M [Br-].CCC[N+]1=CC=C(C=C1)C1=CC(CC)=NO1 Chemical compound [Br-].CCC[N+]1=CC=C(C=C1)C1=CC(CC)=NO1 NKJVPLMBHNFQLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZNOMGOJIYCGOPM-UHFFFAOYSA-M [Cl-].C1(CC1)C[N+]1=CC=C(C=C1)C1=CC(=NO1)C Chemical compound [Cl-].C1(CC1)C[N+]1=CC=C(C=C1)C1=CC(=NO1)C ZNOMGOJIYCGOPM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZVNPNWVWQYAVGS-UHFFFAOYSA-M [Cl-].C[N+]1=CC=C(C=C1)C1=C(C=NO1)C Chemical compound [Cl-].C[N+]1=CC=C(C=C1)C1=C(C=NO1)C ZVNPNWVWQYAVGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DKXOSYKZLGSPDA-UHFFFAOYSA-M [I-].C[N+]1=CC=C(C=C1)C1=CC=NO1 Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=C(C=C1)C1=CC=NO1 DKXOSYKZLGSPDA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOCC YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012054 flavored emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127017 oral antidiabetic Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000004810 partition chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Verfahren zur Herstellung von Isoxazolylpyridiniumisalzen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Isoxazolylpyridiniumsalzen der Formel:
EMI0001.0000
worin R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl- oder Trihalogenalkylgruppe, R1 und R2, dei untereinander gleich oder voneina- der verschieden sein können, Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste, R3 einen niederen Akyl-, niederen Alkenyl-, niede ren Aralkenyl,- cycloalkylsubstituierten niederen Alkyl- oder niederalkoxysubstituierten niederen Alkylrest und Z eine dreiwertige Gruppe folgender Struktur:
be deuten, wobei
EMI0001.0007
EMI0001.0008
angibt, dass entweder zwischen dem a- und /3- oder zwischen dem ss- und gγC-Atom eine Doppelbindung vorhanden ist, und X ein pharmazeutisch annehmbares Anion bedeutet. Das Anion kann beispielsweise Chlo rid, Bromid oder Jodid sein. Die gepunktete Linie be deutet eine Doppelbindung, deren Lage von der Be deutung von Z abhängt. Wenn Z die Gruppe
EMI0001.0014
bedeutet, dann liegt die Doppelbindung zwischen R und R1, und wenn Z die andere der oben angegebenen Bedeutungen hat, dann liegt die Doppelbindung in der anderen der angegebenen Stellungen.
Diese Verbindungen sind im allgemeinen wasser lösliche kristalline Feststoffe.
Die neuen Verbindungen werden dadurch herge stellt, dass man ein 1-(4-Pyridyl)-1,3-alkyldion der Formel:
EMI0001.0015
mit R3X quaternisiert, anschliessend das gebildete qua- ternisierte Alkyldion mit einem Hydroxylaminsalz zu einem Gemisch aus einem 4-(5-Isoxazolyl)-pyridinium- salz und einem 4-(3-Isoxazolyl)-pyridiniumsalz umsetzt und dieses Gemisch trennt.
Die Quaternisierung erfolgt bei einer Temperatur von 0-1S0 C während 1 Minute bis 24 Stunden in Abwesenheit oder Gegenwart eines Lösungsmittels, z. B. eines Alkohols, in einem offenen Gefäss oder einer verschlossenen Bombe. Die Umsetzung mit einem Hydroxylaminsalz, z.
B. dem Hydrochlorid, erfolgt in einem polaren Lösungsmittel, wie Wasser oder Alko hol, bei einer Temperatur von 25-125 C während 1 Minute bis zu 24 Stunden, unter Cyclisierung und Bil dung einer zerlegbaren Mischung aus einem 4-(5-Iso- xazolyl)-pyridiniumsalz und einem 4-(3-Isoxazolyl)- Pyridiniumsalz.
EMI0002.0000
R N+ R3 <U>Trennung</U> <B><U>-</U></B> R @ %-R3 / In Äthyl In den vorstehenden Formeln haben R, und X die oben angegebenen Bedeutungen.
Zu den nach dem erfindungsgemässen erhältlichen Verbindungen gehören u. a.: 4-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-pyridin, 4-(3- -5-isoxazolyl)-pyridin, 4-(3-tert: Butyl-5-isoxazolyl)-pyridin, 4-(3-Trifluor-methyl-5-isoxazolyl)-pyridin, 4-(5-Isoxazolyl)-pyridin, 1-Methyl-4-(4-methyl-5- isoxazolyl)-pyridiniumchlorid, 1-Äthyl-4-(4-äthyl-5- isoxazolyl)-pyridiniumchlorid, 1-Methyl-4-(3-äthyl-5- isoxazolyl)-pyridiniumchlorid, 1-Allyl-4-(3-methyl-5- isoxazolyl)-pyridiniumchlorid,
1-Methyl-4-(3-methyl-5- isoxazolyl)-pyridiniumchlorid, 1-Methyl-4-(5-methyl-3- isoxazolyl)-pyridiniumchlorid, 1-Cinnamyl-4-(3-methyl-5- isoxazolyl)-pyridiniumchlorid, I-Cinnamyl-4-(5- isoxazolyl)-pyridiniodid, 1-Allyl-4-(5-äthyl-3- isoxazolyl)-pyridiniumehlorid, 1-Methyl-4-(3-teri-butyl-5- isoxazolyl)-pyridiniumchlorid, 1-Methyl-4-(3-trifluormethyl-5- isoxazolyl)
-pyridiniumchlorid, 1-(2-Methoxäthyl)-4-(3-methyl-5- isoxazolyl)-pyridiniumchlorid, 1-Cyclopropylmethyl-4-(3-methyl-5- isoxazolyl)-pyridiniumchlorid, 1,3-Dimethyl-4-(3-methyl-5- isoxazolyl)-pyridiniumchlorid und R1, R2, R3 30 1-Methyl-4-(4-methyl-3- isoxazolyl)-pyridiniumchlorid. Verfahren Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren er hältlichen Verbindungen zeigen hypoglykämische Wirksamkeit, aufgrund welcher sie sich als Mittel zur Erniedrigung des Blutzuckerspiegels eignen.
Bei oraler Verabreichung der Verbindungen an normale Hühner wird eine Erniedrigung der Blutzuckerspiegel beobach tet. Ausserdem wird bei ihrer oralen Verabreichung an Mäuse vor der Behandlung mit Alloxan (zur Erzeu gung eines experimentellen Diabetes) der Blutzucker spiegel beträchtlich herabgesetzt. Diese Wirkung tritt bei Dosierungen ein, die weit unter denen liegen, bei denen Anzeichen einer toxischen Wirkung festgestellt werden können. Im Gegensatz hierzu hat Tolbutamid, das am meisten angewandte orale Antidiabeticum bei Mäusen mit Alloxandiabetes keine Wirkung. Die Er gebnisse zeigen, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zur Behandlung von Diabetes bei Warmblütern eingesetzt werden können.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in verschiedenen Verarbeitungsformen ange wandt werden, zum Beispiel als Tabletten, zu deren Herstellung der Wirkstoff mit herkömmlichen Tablet- tierungsstoffen wie Maisstärke, Lactose, Saccharose, Sorbit, Talcum, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dical- ciumphosphat und Gummen und vergleichbaren Stof fen als pharmazeutischen Verdünnungsmitteln oder Trägern vermischt wird.
Die die neuen Wirkstoffe ent haltenden Tabletten oder Pillen können durch Schich tung oder andersartige bekannte Verarbeitung so aus gebildet werden, dass sie eine Dosierungsform mit pro- trahierter oder hinausgeschobener Wirkung oder vor herbestimmter aufeinanderfolgender Wirkung der darin eingeschlossenen Pharmaka ergeben. Beispielsweise kann die Tablette oder Pille eine innere und eine äus- sere Dosierungskomponente umfassen, wobei die letz- tere die erste einhüllt.
Die beiden Komponenten kön nen durch eine Schicht voneinander getrennt sein, die im Magen nicht angegriffen wird und es ermöglicht, dass die innere Komponente unverändert in das Duo denum gelangt oder zumindest mit Verzögerung einge setzt wird. Für solche Zwischenschichten oder Überzüge können die verschiedensten Stoffe verwendet werden, beispielsweise eine Reihe polymerer Säuren oder Gemi sche von polymeren Säuren mit Stoffen wie Schellack, Schellack und Cetylalkohol und Celluloseacetat. Eine besonders vorteilhafte Zwischenschicht enthält ein Sty rol-Maleinsäure-Mischpolymerisat neben anderen be kannten Stoffen, die zu den enteralen Eigenschaften des Überzugs beitragen.
Die flüssigen Formen, in die die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen zur Verabreichung eingebracht werden können, sind u. a. entsprechend aromatisierter Emulsionen mit Speiseölen wie Baum- wollsamenöl, Sesamöl, Kokosöl, Erdnussöl sowie Eli- xieren und ähnlichen pharmazeutischen Trägern. Für die parenterale Anwendung eignen sich sterile Suspen sionen oder Lösungen. Auch isotonische Zubereitun gen, die Konservierungsmittel enthalten, eignen sich sehr gut für Injektionen.
Die Bezeichnung Dosierungsform , wie sie hierin gebraucht wird, bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die Warmblütern als Einheitsdosis verab reicht werden können, wobei jede Einheit eine vorbe stimmte Menge des Wirkstoffs enthält, die so berechnet ist, dass sie in Verbindung mit dem jeweils erforder lichen pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder Trä ger die gewünschte therapeutische Wirkung ergibt. Die Spezifikationen für die neuen Dosierungsformen sind direkt abhängig von (a) den besonderen Eigenschaften der neuen Wirkstoffe und der im einzelnen zu erzielen den therapeutischen Wirkung und (b) den bei der Her stellung von Formulierungen eines solchen Wirkstoffs für die therapeutische Anwendung bei Warmblütern beobachteten bekannten Beschränkungen.
Beispiele für geeignete orale Dosierungsformen sind Tabletten, Waf feln, Cachets, Teelöffelfüllungen, Tropfenfüllungen, Ampullen und Flaschen sowie voneinander getrennte Vielfache solcher und ähnlicher Dosierungsformen.
<I>Beispiel</I> a) 1-Methyl-4-acetoacetylpyridiniumchlorid Ein Gemisch aus 5,0 g (0,03 Mol) 4-Acetoacetyl- pyridin und 20 ml Methylchlorid wird 15 Stunden in einer Bombe auf 95 C erwärmt. Das überschüssige Methylchlorid lässt man abdampfen und wäscht den festen Rückstand mit Äther. Man erhält 4,9 g bräun licher Kristalle, die bei 192-196 C schmelzen und nach Umkristallisieren aus Isopropylalkohol bräunliche Kristalle vom F. = 1970198 C (Zers.) liefern.
b) Methyl-4-(5methyl-3-isocazolyl)- pyridiniumchlorid Ein Gemisch aus 100 g (0,47 Mol) 1-Methyl-4-acetoacetylpyridiniumchlorid, 35 g Hydro- xylaminhydrochlorid und 1,251 Äthanol wird 3 Stun den unter Rühren zum Sieden unter Rückfluss erhitzt, 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und mit 21 Äther verdünnt. Die sich abscheidende feste Substanz wird aus Isopropylalkohol-Äther umkristallisiert.
Man erhält 52 g einer bei 100-120 C unter Zersetzung schmelzenden farblosen Substanz, die aus einem 1:1 Gemisch von 1-Methyl-4-(3-methyl-5- isoxazoyl)-pyridiniumchlorid und 1-Methyl-4-(5-metnyl-3- isoxazolyl)-pyridiniumchlorid besteht. Dieses Gemisch wird durch Verteilungschro- matographie in zwei Komponenten zerlegt.
Das zuerst eluierte Material wird aus Acetonitril umkistallisiert und liefert farblose Kristalle vom F.=221-222 C (Zers.) von 1-Methyl-4-(5-methyl-3-isoxazolyl)-pyridi- niumchlorid Nach dem selben Verfahren können die folgenden Verbindungen hergestellt werden: 1-Methyl-4-(3-methyl-5- isoxazolyl)-pyridiniumchlorid, farblose Kristalle von Smp. 248 C (Zers.) aus Isopropanol, Amax 293 m (in Methanol); 1-Methyl-4-(3äthyl-5- isoxazolyl)-pyridiniumchlorid, farblose Kristalle von Smp. 200-201 C (Zers.) aus Isopropanol;
1-Allyl-4-(3-methyl-5- isoxazolyl)-pyridiniumchlorid, blassgelbe Nadeln von Spm. 87 C (Zers.) aus Acetonitril; 1-n-Propyl-4-(3-methyl-5- isoxazolyl)-pyridinium-bromid, farblose Kristalle von Smp. 180-182 C aus Isopropanol; 1-Äthyl-4-(3-methyl-5- isoxazolyl)-pyridiniumjodid, gelbe Kristalle von Smp. 193-194 C (Zers.) aus Isopropanol; 1-Cyclopropylmethyl-4-(3-methyl-5- isoxazolyl)-pyridiniumbromid, farblose Kristalle von Smp. 165-166 C (Zers.) aus Acetonitril;
1-(2-Methoxyäthyl)-4-(3-methyl-5- isoxazolyl)-pyridiniumchlorid, weissliche Kristalle von Smp. 73-74 C aus Isopropanol, Jmax293m (in Methanol); 1-Cinnamyl-4-(3-methyl-5- isoxazolyl)-pyridiniumchlorid, strohfarbene Kristalle von Smp. 109-112 C aus Acetonitril; 1-Methyl-4-(5-isoxazolyl)-pyridiniumchlorid, farblose Kristalle von Smp. 182-183 C (Zers.) aus Acetonitril; 1-Methyl-4-(5isoxazolyl)-pyridiniumjodid, bräunliche Kristalle von Smp. 212-213 C (Zers.) aus Methanol; 1-Äthyl-4-(3-äthyl-5- isoxazolyl)-pyridiniumjodid, gelbe Kristalle von Smp. 154 C (Zers.) aus Isopropanol;
1-Methyl-4-(3-dimethyl-5- isocazolyl)-pyridiniumchlorid, farblose Kristalle, Amax 293 m (in Methanol); 1-Methyl-4-(3-trifluormethyl-5- isoxazolyl)-pyridiniumchlorid, farblose Kristalle von Smp. 230 C (Zers.) aus Isopropanol; 1,3-Dimethyl-4-(3-methyl-5- isoxazolyl)-pyridiniumchlorid, farblose Kristalle von Smp. 246-247 C (Zers.) aus Acetonitril; 1-n-Propyl-4-(3-äthyl-5- isoxazolyl)-pyridiniumbromid, farblose Nadeln von Smp. 153 C aus Isopropanol.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Isoxazolylpyridinium- salzen der Formel EMI0004.0004 worin R Wasserstoff oder einen niederen Alkyl- oder Trihalogenalkylrest, R1 und R2, die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen, R3 eine nie dere Alkyl-, niedere Alkenyl-, niedere Aralkenyl-, Cycloalkyl-nieder-alkyl- oder niedere Alkoxyniederal- kylgruppe und Z eine dreiwertige Gruppe der Konfigu ration EMI0004.0007 bedeuten, wobei EMI0004.0008 angibt, dass entweder zwischen dem u- und ss- oder zwischen dem ss und γ-C-Atom eine Doppelbindung vorhanden ist, und X ein pharmazeutisch annehmbares Anion bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1-(4-Pyridyl)-1,3-alkyldion der Formel EMI0004.0012 mit R3X quaternisiert, anschliessend das gebildete qua- ternisierte Alkyldion mit einem Hydroxylaminsalz zu einem Gemisch aus einem 4-(5-Isoxazolyl)-pyridinium- salz und einem 4-(3-Isoxazolyl)-pyridiniumsalz umsetzt und dieses Gemisch trennt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Umsetzung mit dem Hydroxylaminsalz in einem polaren Lösungsmittel durchführt. 2.Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die Quaternisierung und die Umset zung mit dem Hydroxylaminsalz bei erhöhter Tempe ratur durchgeführt werden kann. <I>Anmerkung des</I> Eidg. <I>Amtes für geistiges Eigentum:</I> Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US53571466A | 1966-03-21 | 1966-03-21 | |
| CH408167A CH505137A (de) | 1966-03-21 | 1967-03-21 | Verfahren zur Herstellung von Isoxazolylpyridiniumsalzen |
| US66228167A | 1967-08-22 | 1967-08-22 | |
| US87552469A | 1969-11-10 | 1969-11-10 | |
| US87552869A | 1969-11-10 | 1969-11-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH505139A true CH505139A (de) | 1971-03-31 |
Family
ID=27509180
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH729670A CH505139A (de) | 1966-03-21 | 1967-03-21 | Verfahren zur Herstellung von Isoxazolylpyridiniumsalzen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH505139A (de) |
-
1967
- 1967-03-21 CH CH729670A patent/CH505139A/de not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2557497A1 (de) | Neue tryptophanderivate mit erhoehter wirkung auf das zentralnervensystem | |
| DD202715A5 (de) | Verfahren zur herstellung von substituierten derivaten des pyridazin | |
| DE2634903C2 (de) | Tetrahydrothieno-[3,2-c]-pyridin-Derivate und sie enthaltende Arzneimittel | |
| DE2920250A1 (de) | 3-aryloxysubstituierte aminopyridine | |
| DE1949813C3 (de) | 3-<4-Pvridyl)-4-(2-hydroxvphenyl)-5-alkyl-pyrazole | |
| DE1770171B2 (de) | 2,2-Dimethyl-7-alkyI-4-<4-pyridyl)-2H-chromen-5-ole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate | |
| DE69512715T2 (de) | Aconitin ähnliche verbindung und antipyretisches, analgetisches und entzündungshemmendes mittel | |
| DE1620727A1 (de) | Dithiosemicarbazone mit Kokzidiostatischer Wirksamkeit | |
| DE2128607A1 (de) | Neue Morphinanderivate | |
| DE2952652A1 (de) | 1,2-dihydro-2-oxonikotinsaeurederivate und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE1645958A1 (de) | Neue Pyridiniumsalze und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE3438244C2 (de) | ||
| CH505139A (de) | Verfahren zur Herstellung von Isoxazolylpyridiniumsalzen | |
| DE1445579A1 (de) | Neue Aminopyrazole | |
| DE3321674A1 (de) | Neues pyrazolopyridinderivat | |
| DE2121694B2 (de) | Diamino-s-triazinderivate, ein verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende therapeutische zubereitungen | |
| DE2144568A1 (de) | Neue Derivate der Phenyl-5-pyrazolcarbonsäuren-3, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| DE2737520A1 (de) | Tetrahydropyridylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
| CH509343A (de) | Verfahren zur Herstellung von Isoxazolylpyridiniumsalzen | |
| DE2625220A1 (de) | Arzneipraeparate mit einem gehalt an 1,3-dithiaverbindungen | |
| DE2550163C2 (de) | Neue Derivate des [1,4]Oxathiino[2,3-c]pyrrols, deren Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzungen | |
| DE2437147A1 (de) | Phosphin- und phosphit-goldkomplexe und arzneimittel | |
| DE1545939C3 (de) | 1,3-Dihydro-5-(2-pyridyl)-7-trifluormethyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on | |
| DE2162563C3 (de) | l-(3',4'3'-Trimethoxybenzyl)-6-hydroxy-l,23,4-tetrahydroisochinoun | |
| DE3012190A1 (de) | Pharmazeutisches mittel auf der basis 1,3,5-substituierter biuret-verbindungen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |