Procédé de préparation de nouveaux amides substitués sur l'azote et de leurs amines correspondantes Le brevet principal a pour objet un procédé de pré paration des amides de formule
EMI0001.0004
dans laquelle Ar est un atome de H ou un noyau aro matique ou hétérocyclique, R représente une chaîne ali- phatique comprenant de 1 à 5 atomes de C, et R' et R" signifient chacun une chaîne aliphatique ayant de 1 à 3 atomes de C, R' et R", pris ensemble, pouvant former avec l'azote un hétérocycle,
par réaction d'un composé de formule r
EMI0001.0012
avec une amine de formule HN(R') (R"). Le brevet principal a aussi pour objet l'utilisation des amides cor respondantes par traitement avec un agent réducteur.
La présente invention concerne un développement du procédé de préparation d'amines tel qu'il est défini par la revendication II du brevet principal.
La présente invention se rapporte donc à l'utilisation des amides de formule
EMI0001.0020
dans laquelle Ri représente un radical alkyle inférieur comprenant de 1 à 5 atomes de C, et R2 signifie un atome d'halogène, composés obtenus par le procédé 2 selon la revendication I du brevet principal, pour en préparer des nouvelles amines de formule
EMI0001.0028
par réduction des composés de formule (2) avec l'hy drure de lithium et d'aluminium A1LiH4, dans l'éther anhydre ou le tétrahydrofuranne.
Les diméthylamino-1-méthyl-3[alcoxy-halogéno]phé- nyl-2-pentanes de formule (1) sont des composés nou veaux. De préférence, le radical alcoxy est situé en 2 ou 4, et l'halogène en 3 ou 5 du noyau phénylique.
Dans les composés les plus intéressants, R1 est un groupe méthyle, éthyle, propyle ou butyle, et/ou R2 est le chlore ou le fluor.
Le mode opératoire, applicable dans chaque cas, est le suivant Dans un réacteur de 500 ml muni d'un agitateur, d'une ampoule d'introduction et d'un réfrigérant à re flux, on introduit 150 ml d'éther anhydre, puis 0,1 mole de A1LiH4 (3,8 g). A la suspension agitée de A1LiH4, on ajoute alors, goutte à goutte, de manière à obtenir un reflux d'éther, la solution de 0,1 mole d'amide de formule (3) dans 50 à 55 ml d'éther anhydre.
Le mé lange réactionnel est maintenu 4 heures à reflux une fois l'addition d'amide de formule (3) terminée, puis hydro lysé après refroidissement par additions successives et ménagées de 4 ml d'eau, 3 ml de soude à 20 0/o et 14 ml d'eau. On filtre le précipité granulé obtenu, an le lave sur filtre à l'éther. On concentre le filtrat, l'acidifie par HCl 4 N, sépare la phase aqueuse, alcalinise par NaOH 4 N et extrait à l'éther. On sèche et évapore. Le résidu huileux obtenu est purifié par distillation sous pression réduite.
La base ainsi obtenue, mise en solution dans l'étha nol ou l'acétate d'éthyle, est transformée en chlorhydrate par barbotage de HCl gazeux. Le chlorhydrate cristal lisé est essoré puis lavé, séché, et éventuellement re- cristallisé.
Les composés suivants, cités â titre d'exemples, ont été préparés selon ce mode opératoire.
EMI0002.0003
<I>Exemple <SEP> 1</I>
<tb> Diméthylamino-1 <SEP> méthyl-3 <SEP> (fluor-5' <SEP> méthoxy-2') <SEP> phé nyl-2 <SEP> pentane.
<tb> Point <SEP> d'ébullition<B>:</B> <SEP> 97o <SEP> C <SEP> sous <SEP> 0,2 <SEP> mm <SEP> Hg.
<tb> Rendement: <SEP> 72%.
<tb> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> du <SEP> chlorhydrate <SEP> formé <SEP> après <SEP> disso lution <SEP> de <SEP> la <SEP> base <SEP> dans <SEP> le <SEP> mélange <SEP> éthanol-acétate
<tb> d'éthyle<B>:</B> <SEP> 1550 <SEP> C.
<tb> Formule <SEP> brute: <SEP> C15H25ClFNO.
<tb> Analyse <SEP> élémentaire
<tb> C <SEP> H <SEP> Cl <SEP> F <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 62,15 <SEP> 8,70 <SEP> 12,23 <SEP> 6,56 <SEP> 4,83
<tb> Trouvé <SEP> :
<SEP> 62,06 <SEP> 8,58 <SEP> 12,18 <SEP> 6,36 <SEP> 4,76
EMI0002.0004
<I>Exemple <SEP> 2</I>
<tb> Diméthylamino-1 <SEP> méthyl-3 <SEP> (chloro-5' <SEP> éthoxy-2') <SEP> phé nyl-2 <SEP> pentane.
<tb> Point <SEP> d'ébullition
<tb> 110-112,1 <SEP> C <SEP> sous <SEP> 0,1 <SEP> mm <SEP> Hg.
<tb> 135-136 <SEP> C <SEP> sous <SEP> 0,5 <SEP> mm <SEP> Hg.
<tb> Rendement: <SEP> 72 <SEP> <B>0/e.</B>
<tb> Formule <SEP> brute <SEP> : <SEP> C16H26ClNO.
<tb> Analyse <SEP> élémentaire
<tb> C <SEP> H <SEP> C1 <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 67,70 <SEP> 9,23 <SEP> 12,49 <SEP> 4,94
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 67,64 <SEP> 8,99 <SEP> 12,23 <SEP> 5,1<B><I>1</I></B>
<tb> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> du <SEP> chlorhydrate <SEP> formé <SEP> après <SEP> disso lution <SEP> de <SEP> la <SEP> base <SEP> dans <SEP> l'acétate <SEP> d'éthyle:
<SEP> 1400 <SEP> C.
<tb> Formule <SEP> brute: <SEP> C16H27Cl2NO.
<tb> Analyse <SEP> élémentaire
<tb> C <SEP> H <SEP> C1 <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 59,99 <SEP> 8,50 <SEP> 22,14 <SEP> 4,37
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 59,80 <SEP> 8,47 <SEP> 22,18 <SEP> 4,19
EMI0002.0005
<I>Exemple <SEP> 3</I>
<tb> Diméthylamino-1- <SEP> méthyl-3 <SEP> (chloro-3' <SEP> méthoxy-4')
<tb> phényl-2 <SEP> pentane.
<tb> Point <SEP> d'ébullition: <SEP> 1210 <SEP> C <SEP> sous <SEP> 0,1 <SEP> mm <SEP> Hg.
<tb> Rendement: <SEP> 48 <SEP> %.
<tb> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> du <SEP> chlorhydrate <SEP> formé <SEP> après <SEP> disso lution <SEP> de <SEP> la <SEP> base <SEP> dans <SEP> le <SEP> mélange <SEP> éthanol-éther <SEP> isopro pylique <SEP> : <SEP> 191 <SEP> C.
<tb> Formule <SEP> brute:
<SEP> C15H25Cl2NO.
<tb> Analyse <SEP> élémentaire
<tb> C <SEP> H <SEP> CI <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 58,82 <SEP> <B>8</B>,23 <SEP> 23,15 <SEP> 4,57
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 58,67 <SEP> 8,18 <SEP> 23,28 <SEP> 4,56
EMI0002.0006
<I>Exemple <SEP> 4</I>
<tb> Diméthylamino-1 <SEP> méthyl-3 <SEP> (chloro-3' <SEP> éthoxy-4') <SEP> phé nyl-2 <SEP> pentane.
<tb> Point <SEP> d'ébullition<B>:</B> <SEP> 1360 <SEP> C <SEP> sous <SEP> 0,2 <SEP> mm <SEP> Hg.
<tb> Rendement: <SEP> 82%.
<tb> Formule <SEP> brute: <SEP> C16H26ClNo.
EMI0002.0007
Analyse <SEP> élémentaire
<tb> C <SEP> H <SEP> C1 <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 67,70 <SEP> 9,23 <SEP> 12,49 <SEP> 4,94
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 67,06 <SEP> 9,33 <SEP> 12,28 <SEP> 5,12
<tb> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> du <SEP> chlorhydrate: <SEP> 178-180 <SEP> C <SEP> avec
<tb> décomposition.
<tb> Formule <SEP> brute: <SEP> C16H27Cl2NO.
<tb> Analyse <SEP> élémentaire
<tb> C <SEP> H <SEP> C1 <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 59,99 <SEP> 8,50 <SEP> 22,14 <SEP> 4,37
<tb> Trouvé <SEP> :
<SEP> 60,01 <SEP> 8,39 <SEP> 22,19 <SEP> 4,37
EMI0002.0008
<I>Exemple <SEP> 5</I>
<tb> Diméthylamino-1 <SEP> méthyl-3 <SEP> (éthoxy-2' <SEP> fluoro-5') <SEP> phé nyl-2 <SEP> pentane.
<tb> Point <SEP> d'ébullition<B>:</B> <SEP> 105o <SEP> C <SEP> sous <SEP> 0,2 <SEP> mm <SEP> Hg.
<tb> Rendement<B>:</B> <SEP> 75 <SEP> 0/o <SEP> .
<tb> Formule <SEP> brute: <SEP> C16H26FNO.
<tb> Analyse <SEP> élémentaire
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 71,87 <SEP> 9,80 <SEP> 5,24
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 71,92 <SEP> 9,59 <SEP> 5,44
<tb> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> du <SEP> chlorhydrate <SEP> formé <SEP> après <SEP> disso lution <SEP> de <SEP> la <SEP> base <SEP> dans <SEP> le <SEP> mélange <SEP> éthanol-acétate
<tb> d'éthyle: <SEP> 1480 <SEP> C.
<tb> Formule <SEP> brute:
<SEP> C16H27ClFNO.
<tb> Analyse <SEP> élémentaire
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 63,24 <SEP> 8,96 <SEP> 4,61
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 63,24 <SEP> 9,05 <SEP> 4,62
EMI0002.0009
<I>Exemple <SEP> 6</I>
<tb> Diméthylamino-1 <SEP> méthyl-3 <SEP> (propoxy-2' <SEP> chloro-5')
<tb> phényl-2 <SEP> pentane.
<tb> Point <SEP> d'ébullition<B>:</B> <SEP> 137o <SEP> C <SEP> sous <SEP> 0,2 <SEP> mm <SEP> Hg.
<tb> Rendement: <SEP> 600/o.
<tb> Formule <SEP> brute: <SEP> C17H27ClNO.
<tb> Analyse <SEP> élémentaire
<tb> C <SEP> H <SEP> Cl <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 68,55 <SEP> 9,48 <SEP> 11,90 <SEP> 4,70
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 68,80 <SEP> 9,65 <SEP> 12,07 <SEP> 4,85
<tb> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> du <SEP> chlorhydrate: <SEP> 116,1 <SEP> C.
<tb> Formule <SEP> brute:
<SEP> C17H28Cl2NO.
<tb> Analyse <SEP> élémentaire
<tb> C <SEP> H <SEP> Cl <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 61,07 <SEP> 8,74 <SEP> 21,21 <SEP> 4,19
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 61,01 <SEP> 8,91 <SEP> 21,10 <SEP> 4,17
EMI0002.0010
<I>Exemple <SEP> 7</I>
<tb> Diméthylamino-1 <SEP> méthyl-3 <SEP> (chloro-3' <SEP> propoxy-4')
<tb> phényl-2 <SEP> pentane.
<tb> Point <SEP> d'ébullition <SEP> : <SEP> 1440 <SEP> C <SEP> sous <SEP> 0,3 <SEP> mm <SEP> Hg.
<tb> Rendement: <SEP> 67 <SEP> %.
<tb> Formule <SEP> brute: <SEP> C17H28ClNO.
<tb> Analyse <SEP> élémentaire
<tb> C <SEP> H <SEP> Cl <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 68,55 <SEP> 9,48 <SEP> 11,90 <SEP> 4,70
<tb> Trouvé <SEP> :
<SEP> 69,14 <SEP> 9,38 <SEP> 11,68 <SEP> 4,73
<tb> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> du <SEP> chlorhydrate <SEP> formé <SEP> après <SEP> disso lution <SEP> de <SEP> la <SEP> base <SEP> dans <SEP> le <SEP> mélange <SEP> éthanol-éther <SEP> iso propylique <SEP> : <SEP> 177o <SEP> C.
<tb> Formule <SEP> brute: <SEP> C17H29CI2N0.
EMI0003.0000
Analyse <SEP> élémentaire
<tb> C <SEP> H <SEP> C1 <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 61,07 <SEP> 8,74 <SEP> 21,2l <SEP> 4,19
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 60,87 <SEP> 8,56 <SEP> 21,34 <SEP> 4,11
EMI0003.0001
<I>Exemple <SEP> 8</I>
<tb> Diméthylamino-1 <SEP> méthyl-3 <SEP> (butoxy-4' <SEP> chloro-3') <SEP> phé nyl-2 <SEP> pentane.
<tb> Point <SEP> d'ébullition: <SEP> 152 <SEP> C <SEP> sous <SEP> 0,3 <SEP> mm <SEP> Hg.
<tb> Rendement: <SEP> 60 <SEP> Vo.
<tb> Formule <SEP> brute: <SEP> C18H30ClNO.
<tb> Analyse <SEP> élémentaire
<tb> C <SEP> H <SEP> C1 <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 69,31 <SEP> 9,70 <SEP> 1l,37 <SEP> 4,49
<tb> Trouvé <SEP> :
<SEP> 69,52 <SEP> 9,73 <SEP> 11,36 <SEP> 4,52
<tb> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> du <SEP> chlorhydrate <SEP> formé <SEP> après <SEP> dissolu tion <SEP> de <SEP> la <SEP> base <SEP> dans <SEP> le <SEP> mélange <SEP> alcool <SEP> isopropylique éther <SEP> isopropylique <SEP> : <SEP> 160 C.
<tb> Formule <SEP> brute: <SEP> C18H31Cl2NO.
<tb> Analyse <SEP> élémentaire
<tb> C <SEP> H <SEP> C1 <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 62,06 <SEP> 8,97 <SEP> 20,36 <SEP> 4,02
<tb> Trouvé <SEP> :
<SEP> 62,23 <SEP> 8,91 <SEP> 20,64 <SEP> 3,99
EMI0003.0002
<I>Exemple <SEP> 9</I>
<tb> Diméthylamino-1 <SEP> méthyl-3 <SEP> (butoxy-2' <SEP> chloro-5') <SEP> phé nyl-2 <SEP> pentane.
<tb> Point <SEP> d'ébullition<B>:</B> <SEP> 142-145 <SEP> C <SEP> sous <SEP> 0,13 <SEP> mm <SEP> Hg.
<tb> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> du <SEP> chlorhydrate <SEP> formé <SEP> après <SEP> dissolu tion <SEP> de <SEP> la <SEP> base <SEP> dans <SEP> l'acétone: <SEP> 147 <SEP> C.
<tb> Formule <SEP> brute: <SEP> C18H31Cl2NO.
<tb> Analyse <SEP> élémentaire
<tb> C <SEP> H <SEP> Cl <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 62,06 <SEP> 8,97 <SEP> 20,36 <SEP> 4,02
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 62,06 <SEP> 8,93 <SEP> 20,49 <SEP> 4,05
<tb> <I>Exemple <SEP> 10:</I>
<tb> Diméthylamino-1 <SEP> méthyl-3 <SEP> (fluoro-3' <SEP> méthoxy-4')
<tb> phényl-2 <SEP> pentane.
Formule générale
EMI0003.0004
EMI0003.0005
bullition: <SEP> <B>116-1190C</B>
<tb> Rendement: <SEP> 51%.
<tb> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> du <SEP> chlorhydrate: <SEP> 184-1870C.
<tb> Formule <SEP> brute: <SEP> C15H25ClFNO.
<tb> <U>aiguë</U>
<tb> DL <SEP> 50 <SEP> I.V. <SEP> DL <SEP> 50 <SEP> p.o.
<SEP> Action <SEP> diurétique <SEP> Dose <SEP> hypotensive
<tb> OR1 <SEP> R2 <SEP> souris <SEP> rat <SEP> (DE <SEP> 100 <SEP> 0/o <SEP> p.o.) <SEP> rat <SEP> 50 <SEP> 0/0 <SEP> (LV.) <SEP> chut
<tb> 2-OCH3 <SEP> 5-F <SEP> 18 <SEP> mg/kg <SEP> 500 <SEP> mg/kg <SEP> 15 <SEP> mg/kg <SEP> 2 <SEP> mg/kg
<tb> 2-OC2H5 <SEP> 5-C1 <SEP> 16,5 <SEP> mg/kg <SEP> 560 <SEP> mg/kg <SEP> 10 <SEP> mg/kg <SEP> 1,5 <SEP> mg/kg
<tb> 4-OCH3 <SEP> 3-C1 <SEP> 37 <SEP> mg/kg <SEP> 400 <SEP> mg/kg <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> 4 <SEP> mg/kg
<tb> 3-C1 <SEP> 30 <SEP> mg/kg <SEP> 400 <SEP> mg/kg <SEP> 25 <SEP> mg/kg <SEP> 5 <SEP> mg/kg
<tb> 2-OC2H5 <SEP> 5-F <SEP> 11 <SEP> mg/kg <SEP> 285 <SEP> mg/kg <SEP> 12,5 <SEP> mg/kg <SEP> 2,5 <SEP> mg/kg
<tb> mg/kg <SEP> 2,5 <SEP> mg/kg
<tb> 2-OC3H7 <SEP> 5-C1 <SEP> 22,5 <SEP> mg/kg <SEP> 12,5 <SEP> mg/kg <SEP> 2,
5 <SEP> mg/kg
<tb> 4-OC3H7 <SEP> 3-C1 <SEP> 47 <SEP> mg/kg <SEP> 660 <SEP> mg/kg <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> 5 <SEP> mg/kg
<tb> 50 <SEP> mg/kg <SEP> 2,5 <SEP> mg/kg
<tb> 4-OC4H9 <SEP> 3-C1 <SEP> 33 <SEP> mg/kg <SEP> 940 <SEP> mg/kg <SEP> >50 <SEP> mg/kg <SEP> 2,5 <SEP> mg/kg
<tb> 2-OC4H9 <SEP> 5-C1 <SEP> 20 <SEP> mg/kg <SEP> 12,5 <SEP> mg/kg <SEP> 1,5 <SEP> mg/kg
<tb> 4-OCH3 <SEP> 3-F <SEP> 39 <SEP> mg/kg <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> 4 <SEP> mg/kg
<tb> 4-OC2H5 <SEP> 3-F <SEP> 39 <SEP> mg/kg <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> 4 <SEP> mg/kg
EMI0003.0006
sous <SEP> 0,3 <SEP> mm <SEP> Hg.
<tb> Point
<tb> 51
<tb> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> du
<tb> Formule <SEP> brute <SEP> : <SEP> C15H25ClFNO.
<tb> Analyse <SEP> élémentaire
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 62,l6 <SEP> 8,70 <SEP> 4,83
<tb> Trouvé <SEP> :
<SEP> 62,22 <SEP> 8,6l <SEP> 4,72
<tb> d'ébullition<B>:</B>
<tb> Rendement:
<tb> brute:
<tb> <B>,7</B>
EMI0003.0007
<I>Exemple <SEP> 11:</I>
<tb> Diméthylamino-1 <SEP> méthyl-3 <SEP> (méthyl-4' <SEP> fluoro-3') <SEP> phé nyl-2 <SEP> pentane.
<tb> 118-120 <SEP> C <SEP> sous <SEP> 0,2 <SEP> mm <SEP> Hg.
<tb> Point
<tb> 50 <SEP> 0/0 <SEP> .
<tb> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> du <SEP> chlorhydrate <SEP> : <SEP> 174-175 <SEP> C.
<tb> Formule <SEP> C1oH <SEP> C1FN0.
<tb> Analyse <SEP> élémentaire
<tb> C <SEP> H <SEP> C1 <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 63,24 <SEP> 8,96 <SEP> l1,67 <SEP> 4,61
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 63,37 <SEP> 8,94 <SEP> 11,41 <SEP> 4,70
<tb> évaluée
<tb> %.
Las nouvelles amines, étudiées chez l'animal de labo ratoire, ont manifesté une activité diurétique et une acti vité hypotensive intéressantes.
L'activité diurétique a été mise en évidence chez le rat et le chien, après administration orale. Elle parte préférentiellement sur l'élimination urinaire de l'eau et des ions chlore et sodium, l'élimination des ions potas sium demeurant faible. L'activité diurétique a été éva luée en recherchant la dose qui, administrée, double le volume u@rilaire éliminé au cours des six heures suivant le traitement, effectué simultanément avec une surcharge de 25 ml/kg de soluté isotonique de NaCI (DE 100 0/0).
L'activité hypotensive a été mise en évidence par voie intraveineuse chez le chat, le chien, le lapin et le en recherchant la dose qui, rat anesthésiés et administrée, provoque un abaissement de la pression artérielle de 50 Les résultats de ces tests, effectués pour chacun des composés cités précédemment, ainsi que leur toxicité, sont exprimés dans le tableau suivant Comme il ressort de ce tableau, pour une même voie d'administration, l'écart entre les doses efficaces et la dose léthale est suffisamment grand pour que les nou velles amines puissent être utilisées en thérapeutique hu maine.
De préférence, elles sont administrées à une dose comprise entre 5 et 100 mg/jour.