CH506529A - Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 5H-Dibenz(b,f)azepins - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 5H-Dibenz(b,f)azepinsInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 5H-Dibenz[b,f]azepins
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des SH-Dibenz[b,fJazepins und deren Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel I,
EMI1.1
in welcher Rl eine niedere Alkylgruppe mit maximal 3 Kohlenstoff atomen, Ro Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit maxi mal 4 Kohlenstoffatomen und R5 Wasserstoff oder Chlor bedeutet, sowie die Salze der unter die allgemeine Formel I fallenden Carbonsäuren mit anorganischen und organischen Basen sind bisher nicht beschrieben worden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe therapeutisch wertvolle Eigenschaften. Sie wirken insbesondere antiinflammatorisch und antiödematös, analgetisch und antipyretisch mit günstigem therapeutischem Index und besitzen vorteilhafterweise nur geringe gastrointestinale Nebenwirkungen. Die analgetische und antiphlogistische Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I und der Salze der unter diese allgemeinen Formel fallenden Carbonsäuren mit anorganischen und organischen Basen lässt sich in verschiedenen Standard-Tests feststellen. Als Methode zum Nachweis der analgetischen Wirksamkeit sei der von E. Siegmund, R.
Cadmus und G. Lu, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957) beschriebene < ewrithing test genannt. Bei diesem Test wird die zur Verhinderung des durch intraperitoneale Injektion von 2-Phenyl-1,4-benzochinon an Mäusen bewirkten Syntroms notwendige Menge der Prüfsubstanzen, deren Verabreichung oral oder parenteral erfolgen kann, ermittelt. Die antiphlogistische Wirksamkeit zeigt sich z.B. in der schwellungsvermindernden Wirkung der Prüfsubstanzen nach oraler oder parenteraler Verabreichung beim Bolus-alba-Oedem der Rattenpfote, entsprechend der von G. Wilhelmi, Jap. J. Pharmacol. 15, 187 (1965) beschriebenen Methode.
Die erfindungsgemässen neuen Stoffe können oral, rektal oder parenteral, insbesondere intramuskulär, zur Therapie von rheumatischen, arthitischen und anderen entzündlichen Krankheiten angewendet werden. Überdies eignen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze als UV-Absorber für kosmetische Zwecke, z.B. als Bestandteile von Sonnenschutzcremen.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den entsprechenden, weiter unten genannten Ausgangsstoffen ist eine niedere Alkylgruppe R1, z.B. die Methyl-, Äthyl- oder n-Propylgruppe. R5 ist als niedere Alkylgruppe, z.B. die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl- oder Isobutylgruppe definiert.
Gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R1 durch eine Alkylgruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen verkörpert ist, und ihre Salze, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
EMI1.2
in welcher R1 eine Alkylgruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen, A1 eine niedere Alkoxycarbonylgruppe (-CO-O-Alkyl) oder die Cyanogruppe und A2 eine niedere Alkoxycarbonylgruppe, eine niedere Alk oxalylgruppe (-CO-CO-O-Alkyl), die Cyanogruppe oder die Acetylgruppe bedeutet, und R.
und R. die unter Formel I angegebene Bedeutung ha ben, mit einem Alkalihydroxid in organischem oder organischwässrigem Medium oder, falls weder A1 noch A3 eine Cyanogruppe ist, auch mit einem Alkalialkanolat in wasserfreiem Medium, falls Ao kein Acetylrest ist, auch mit einer Mineralsäure in organischwässrigem Medium reagieren lässt, aus dem bei Verwendung eines Alkalihydroxids gegebenenfalls zunächst erhaltenen Alkalisalz einer Dicarbonsäure die Säure freisetzt und bis zur Abspaltung der äquimolaren Menge Kohlendioxid und gegebenenfalls Kohlenmonoxid erhitzt, und gewünschtenfalls eine erhaltene freie Monocarbonsäure in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt, bzw. aus einem erhaltenen Salz einer Monocarbonsäure der allgemeinen Formel I die letztere freisetzt.
Die Umsetzungen mit Alkalihydroxiden, insbesondere Natrium- oder Kaliumhydroxid, werden vorzugsweise in der Wärme durchgeführt. Als Reaktionsmedium dient z.B. ein niederes Alkanol, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder n-Butanol, weiter ein Alkandiol oder ein Monoalkyläther desselben, z.B. Äthylenglykol, 2-Methoxyäthanol oder 2-Äthoxyäthanol, wobei den genannten Lösungsmitteln gegebenenfalls Wasser im Volumenverhältnis von ca. 10:1 bis 1: 2 zugefügt wird. Ferner kann als Reaktionsmedium auch Wasser oder z.B. ein Gemisch von Wasser mit wasserlöslichen. ätherartigen Lösungsmitteln, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, verwendet werden.
Während bei der Umsetzung mit Alkalihydroxiden unter energischen Reaktionsbedingungen, z.B. in einem siedenden Gemisch von Äthylenglykol oder n-Butanol mit wenig Wasser, im vorgenannten Verfahren direkt Salze von Monocarbonsäuren der allgemeinen Formel I entstehen, erhält man unter milderen Bedingungen, z.B. in den niedersten Alkanolen, gegebenenfalls zunächst Salze von Dicarbonsäuren. Aus diesen werden verfahrensgemäss die entsprechenden Dicarbonsäuren freigesetzt und anschliessend zu Verbindungen der allgemeinen Formel I zersetzt.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II werden beispielsweise ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel III,
EMI2.1
in denen X durch eine niedere Carbonsäurealkylestergruppe (niedere Alkoxycarbonylgruppe) oder die Cyanogruppe, R1 durch Wasserstoff, R5 durch Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und Rs durch Wasserstoff oder Chlor verkörpert ist, hergestellt. Man kondensiert solche niederen Alkylester, bzw. Nitrile, mit niederen Dialkylcarbonaten, niederen Oxalsäuredialkylestern oder Essigsäurealkylestern mit Hilfe von Alkalimetallalkanolaten in niederen Alkanolen oder beispielsweise auch in inerten organischen Lösungsmitteln, wie Benzol oder Toluol, und setzt die Alkalimetallverbindungen der erhaltenen Kondensationsprodukte zur Einführung der Alkylgruppe R1 mit Alkylhalogeniden von höchstens 3 Kohlenstoffatomen um.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und die Salze der unter diese Formel fallenden Carbonsäuren mit anorganischen und organischen Basen können, wie bereits erwähnt, oral, rektal oder parenteral, insbesondere intramuskulär, verabreicht werden. Sie können aber auch äusserlich, in Salben- oder Sonnenölgrundlagen eingearbeitet, zur Anwendung kommen.
Als Salze eignen sich zur therapeutischen Anwendung solche mit pharmakologisch unbedenklichen anorganischen und organischen Basen, d.h. mit Basen, die in den in Frage kommenden Dosierungen keine physiologische Eigenwirkung zeigen oder aber eine erwünschte Wirkung, z.B. bei parenteralen Applikationsformen insbesondere eine lokalanästhetische Wirkung, ausüben. Geeignete Salze sind z.B. Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze, sowie Salze mit Äthylamin, Triäthylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin, 2-Dimethylamino-äthanol, 2-Diäthylamino-äthanol, Äthylendiamin, Benzylamin, Procain, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, l-Äthylpiperidin oder 2-Piperidino-äthanol.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Durchführung der erfindungsgemässen Verfahren näher, soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I 2-(5-MetIzyI-IO, 1 dro-5H-dibe 1z[b.flaepin propionsäure
Eine Mischung aus 5,5 g Methyl-(5-methyl-l0,l1-dihy- dro-5H-dibenz[b,f]azepin-2-malonsäure-diäthylester, 3,5 g Kaliumhydroxyd, 12 ml Wasser und 40 ml n-Butanol wird 4 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Hier auf engt man unter 11 Torr zur Trockene ein und löst den Rückstand in 500 ml Wasser. Die wässrige Lösung wird mit Äther extrahiert, abgetrennt und mit 2-n. Salzsäure angesäuert. Das ausgeschiedene öl wird mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter 11 Torr eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man zweimal aus Äthylacetat, wobei man die 2-(5-Methyl-10,l 1-dihydro- -5H-dibenz[b,f]azepin-2)-propionsäure vom Smp. 153
1570 erhält.
Analog erhält man 2-(5-Methyl- 10,11 -dihydro-5H- -dibenz[b,f]azepin-2)-buttersäure, Smp. 108-1130 (aus Äther/Petroläther), ausgehend von 10 g Äthyl-(5-methyl - 10,11 - dihydro - 5H - dibenz[b,fjazepin-2) - malonsäuredi äthylester (öl).
Die Ausgangsstoffe werden wie folgt hergestellt: a) 5-Methyl - 10, 11 -dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-2-malonsäurediäthylester.
Ein Gemisch von 11,8 g 5-Methyl-l0,1 1-dihydro-5H- dibenz[b,flazepin-2-essigsäure-äthylester (siehe Beispiel
13) und 37 ml Diäthylcarbonat wird auf 800 erwärmt.
Bei 800 setzt man tropfenweise eine Lösung von 1,32 g Natrium in 60 ml abs. Äthanol zu. Das Äthanol wird hierauf aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Dann erhöht man die Badtemperatur langsam auf 2200 und setzt nochmals 30 ml Diäthylcarbonat zu. Während ca.
1% Stunde werden 20 ml Diäthylcarbonat abdestilliert.
Der Kolbeninhalt wird abgekühlt und mit einer Mischung von 6,4 ml Eisessig und 110 ml Eiswasser neutralisiert.
Das Gemisch wird zweimal mit je 100 ml Äther extrahiert, die Ätherlösung mit 1-n. Kaliumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr eingeengt. Den Rückstand, ein gelbes öl, destilliert man am Hochvakuum. Der 5-Methyl-10,1 1-di- hydro-5H-dibenz[b,fjazepin-2-malonsäure-diäthylester sie det bei 190-195 /0,001 Torr.
b) Methyl-(5-methyl- 10,11 -dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin- -2)-malonsäure-diäthylester.
0,5 g Natrium werden in 80 ml abs. Äthanol gelöst.
Die Lösung wird auf 50 erwärmt und mit einer Lösung von 5,9 g 5-Methyl-10,1 1-dihydro-5H-dibenz[b,flazepin- -2-malonsäurediäthylester in 15 ml abs. Äthanol versetzt.
Das Gemisch wird 1/2 Stunde bei 500 gerührt und dann
3,5 g Methyljodid rasch zugetropft. Hierauf wird das
Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht und danach nochmals mit 3,5 g Methyljodid ver setzt. Nach weiterem Kochen unter Rückfluss während
2 Stunden wird das Reaktionsgemisch unter 11 Torr ein gedampft. Den Rückstand löst man in 70 ml Äther. Die Ätherlösung wird mit je 10 ml 10%iger Natriumbisulfit lösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat ge trocknet und unter 11 Torr eingedampft. Man erhält den
Methyl-(5-methyl- 10,11 -dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-2) -malonsäure-diäthylester als gelbes öl.
Analog erhält man Äthyl-(5-methyl-l0,l 1-dihydro- -5H - dibenz[b,fjazepin- 2) - malonsäure-diäthylester (öl), ausgehend von 6,3 g 5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz- [b,f]azepin-2-malonsäure-diäthylester.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 5H-Dibenz[b,f]azepins der allgemeinen Formel I, EMI3.1 in welcher Rt eine niedere Alkylgruppe mit maximal 3 Kohlenstoff atomen, R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit maxi- mal 4 Kohlenstoffatomen und R5 Wasserstoff oder Chlor bedeutet, sowie den Salzen der unter die allgemeine Formel I fallenden Carbonsäuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, EMI3.2 in welcher R1 eine Alkylgruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen, Al eine niedere Alkoxycarbonylgruppe (-CO-O-Alkyl) oder die Cyanogruppe und A2 eine niedere Alkoxycarbonylgruppe, eine niedere Al koxalylgruppe (-CO-CO-O-Alkyl), die Cyanogruppe oder die Acetylgruppe bedeutet,und R5 und R5 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkalihydroxid in organischem oder organischwässrigem Medium oder, falls weder A1 noch A5 eine Cyanogruppe ist, auch mit einem Alkalialkanolat in wasserfreiem Medium oder, falls A5 kein Acetylrest ist, auch mit einer Mineralsäure in organisch-wässrigem Medium reagieren lässt, aus dem bei Verwendung eines Alkalihydroxids gegebenenfalls zunächst erhaltenen Alkalisalz einer Dicarbonsäure die Säure freisetzt und bis zur Abspaltung der äquimolaren Menge Kohlendioxid und gegebenenfalls Kohlenmonoxid erhitzt, und gewünschtenfalls eine erhaltene freie Monocarbonsäure in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt bzw.aus einem erhaltenen Salz einer Monocarbonsäure der allgemeinen Formel I die letztere freisetzt.
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| CH215969A CH506529A (de) | 1969-02-14 | 1969-02-14 | Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 5H-Dibenz(b,f)azepins |
| ES364636A ES364636A1 (es) | 1969-02-14 | 1969-02-28 | Procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de 5h-dibenz (b,f) azepina. |
Applications Claiming Priority (1)
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| CH215969A CH506529A (de) | 1969-02-14 | 1969-02-14 | Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 5H-Dibenz(b,f)azepins |
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| CH506529A true CH506529A (de) | 1971-04-30 |
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ID=4227254
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1969
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- 1969-02-28 ES ES364636A patent/ES364636A1/es not_active Expired
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| ES364636A1 (es) | 1971-06-16 |
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