CH507222A - Verfahren zur Herstellung neuer Ester des 11-Dehydroflumethasons - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer Ester des 11-Dehydroflumethasons

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CH507222A
CH507222A CH17671A CH17671A CH507222A CH 507222 A CH507222 A CH 507222A CH 17671 A CH17671 A CH 17671A CH 17671 A CH17671 A CH 17671A CH 507222 A CH507222 A CH 507222A
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CH
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hydroxy
flumethasone
difluoro
pregnadiene
methyl
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Application number
CH17671A
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English (en)
Inventor
Georg Dr Anner
Ludwig Dr Ehmann
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
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    • C07JSTEROIDS
    • C07J21/00Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
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Description


  Verfahren zur Herstellung neuer Ester des 11-Dehydroflumethasons    Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Her  stellung neuer Ester des 11-Dehydro-flumethasons, und  zwar der 17α,21-Niederalkyl-ortho-propionate, d. h. der  I1,4-6α,9α-Difluor-16α-methyl-17α,21-(1'-nieder       alkoxy)-propylidendioxy-3,11,20-trioxo-          pregnadiene     der folgenden Formel  
EMI0001.0002     
    worin R eine Niederalkylgruppe, vorzugsweise mit 1 bis  3 C-Atomen bedeutet.  



  Die neuen Ester, die durch das erfindungsgemässe  Verfahren erhalten werden, besitzen wertvolle pharma  kologische Eigenschaften. So     weisen    sie insbesondere  eine sehr ausgeprägte antiinflammatorische Wirkung  auf, insbesondere eine ausgezeichnete lokale     antiinflam-          matorische    Wirkung, wie sich im Tierversuch, z. B. an  der Ratte zeigt. Die neuen Ester sind deshalb als     anti-          inflammatorische    Mittel insbesondere zur Anwendung  in der Dermatologie besonders geeignet. Sie     sind    aber  zudem auch Zwischenprodukte zur Herstellung anderer  nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch  wirksamen Verbindungen.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung  der neuen Ester ist dadurch gekennzeichnet, dass man  in einem  d1,4-6α,9α-Difluor-l6α-methyl-11b-hydroxy       17α,21-(1'-niederalkoxy)-propylidendioxy-          3,20-dioxo-pregnadien       die 113-Hydroxygruppe in neutralem oder basischem  Medium zur 11-Oxogruppe dehydriert.  



  Die verfahrensgemässe Dehydrierung kann in an  sich bekannter Weise ausgeführt werden, z. B, durch  Behandlung mit einer Verbindung des sechswertigen  Chroms, in neutralem oder basischem Medium, z. B.  mit Pyridin-Chromsäure.  



  Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können in an  sich bekannter Weise hergestellt werden, z. B. durch  Veresterung von Flumethason mit einem Niederalkyl  ortho-propionsäuretriester in Gegenwart eines sauren  Katalysators. Als sauren Katalysator kann man z. B.  aromatische Sulfonsäuren oder Lewis-Säuren, wie     Bor-          trifluorid,    Zinn-(IV)-chlorid oder aber Salze von orga  nischen Basen, wie Pyridin, mit Mineralsäuren, verwen  den. Man führt die Veresterung z. B. in einem aroma  tischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoff aus, wie  Benzol, Hexan, Isooctan, Chloroform oder Tetrachlor  kohlenstoff oder in Dialkylformamiden, insbesondere  Dimethylformamid.  



       Als    Ausgangsstoffe verwendet man insbesondere  das Methyl- oder Äthyl-17,21-orthopropionat des  Flumethasons.  



  Die     Verfahrensprodukte    können zur Herstellung von       pharmazeutischen    Präparaten für die Human- oder Ve  terinärmedizin verwendet werden. Als pharmazeutische  Träger verwendet man organische oder     anorganische     Stoffe, die für die enterale, z. B. orale, parenterale oder  topische Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben  kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen  Verbindungen nicht reagieren, wie z. B.

   Wasser, Gela  tine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk,       pflanzliche    Öle,     Benzylalkohole,    Gummi,     Polyalkylen-          glykole,    Vaseline, Cholesterin     und    andere     bekannte     Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate  können in fester Form, z.

   B. als Tabletten, Dragees  oder     Kapseln,    oder in flüssiger oder halbflüssiger Form  als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder  Cremen vorliegen.     Gegebenenfalls    sind diese pharma  zeutischen Präparate     sterilisiert    und bzw. oder enthalten      Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-,     Netz-          oder    Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmo  tischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch  andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die  neuen Verbindungen können auch als Ausgangspro  dukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbin  dungen dienen.  



  Die neuen Verbindungen können auch als Futter  zusatzmittel verwendet werden.  



  Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen  näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsius  graden angegeben.  



  <I>Beispiel</I>  Eine Auflösung von 5,0 g  .i 1,4-6a,9&alpha;-Difluor-16&alpha;-methyl-11ss-hydroxy       17&alpha;,21-(1'-äthoxy)-propyliden-dioxy-          3,20-dioxo-pregnadien     (erhalten nach Belgischem Patent Nr. 707 760) in 75 ml  reinem, trockenem Pyridin wird innerhalb von 15 Minu  ten unter Rühren in Stickstoffatmosphäre zu einem mit  Eiswasser gekühlten Gemisch aus 6 g Chromtrioxyd  und 70 ml reinem, trockenem Pyridin fliessen gelassen.

    Man     rührt        hernach    noch während 24 Stunden unter  Stickstoff und lässt dabei die Temperatur des Reaktions  gemisches langsam gegen 25  ansteigen.     Anschliessend     wird die nun dunkelbraune, dickliche Reaktionslösung  auf verdünnte, eisgekühlte Natriumbisulfitlösung aus  getragen. Nach Stehenlassen über Nacht bei Raumtem  peratur extrahiert man die Reaktionsprodukte mit  Methylenchlorid und wäscht den Extrakt nacheinander  mit verdünnter, eisgekühlter Schwefelsäure, Wasser,  verdünnter Sodalösung und wieder mit Wasser, trocknet  ihn über     Natriumsulfat,    filtriert und dampft ihn ein.  Das leicht blaustichige Rohprodukt (5,5 g) wird zur  Reinigung in Methylenchlorid gelöst und durch eine  Schicht von Silicagel filtriert.

   Nach dem Verdampfen  des Methylenchlorids kristallisiert man den nunmehr  schneeweissen, kristallinen Eindampfrückstand mehrmals  aus Methanol und gewinnt 0,6 g       J1,4-6&alpha;,9&alpha;-Difluor-16&alpha;-methyl-17&alpha;,21-(1'-äthoxy)-          propyliden-dioxy-3,11,20-trioxo-pregnadien,     das zwischen 234-236      schmilzt.    + 80  (c =  1,307' in Dioxan), UV-Absorption
EMI0002.0011  
   Amax (Feinsprit)  235 mc, (f = 17700).    Aus den Mutterlaugen gewinnt man nach Konzen  trieren weitere Mengen dieses Produktes.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von A1,4-6&alpha;,9&alpha;-Difluor-16&alpha;-methyl-17&alpha;,21-(1'-nieder alkoxy)-propylidendioxy-3,11,20-trioxo- pregnadiene der Formel EMI0002.0015 worin R eine Niederalkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem d1,4-6a,9&alpha;-Difluor-16&alpha;-methyl-11ss-hydroxy 17&alpha;,21-(1'-niederalkoxy)-propylidendioxy- 3,20-dioxo-pregnadien die 11ss-Hydroxygruppe in neutralem oder basischem Medium zur 11-Oxogruppe dehydriert. UNTERANSPRÜCHE 1.
    Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man -6&alpha;,9&alpha;-Difluor-16a&alpha;methyl-11ss-hydroxy 17&alpha;,21-(1'-niederalkoxy)-propylidendioxy- 3,20-dioxo-pregnadien mittels Pyridin-Chromsäure zum entsprechenden 11- Oxoderivat dehydriert. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man das d1,4-6&alpha;,9&alpha;-Difluor-16&alpha;-methyl-11ss-hydroxy 17&alpha;,21-(1'-äthoxy)-propylidendioxy- 3,20-dioxo-pregnadien als Ausgangsstoff verwendet.
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