CH553776A

CH553776A - Verfahren zur herstellung von substituierten 2-phenylimino-1-azacycloalkanen.

Info

Publication number: CH553776A
Application number: CH203268A
Authority: CH
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1967-04-24
Filing date: 1968-02-12
Publication date: 1974-09-13
Also published as: ES353102A1; SE328887B; GB1167816A; FR1584251A; BR6898554D0; AT277223B; IL29771A0; US3563994A; IL29771A; NL6805573A; BE714126A; DE1670859A1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Phenylimino-l-azacycloalkanen der Formel
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oder deren Salzen, worin R für Alkyl, Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Acyl oder Alkylthio, R1 für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy oder Halogen, R2 für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Acyl oder Carbalkoxy, R3 für Wasserstoff oder Alkyl und n für den Wert 1 oder 2 steht.

Die Verbindungen der Formel (I) besitzen eine ausgeprägte pharmakodynamische Aktivität. Die im vorstehenden genannten Alkyl-, Alkoxy- und Acylreste sollen vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten.

Die bereits früher synthetisierten 2-Phenylimino-l -azaalkane [R. Bonnet, K.S. Chan, J.A.D. Gale, Canad. J. of. Chem.

42, S. 1073 (1964); H. u. K. Bredereck, B. 94, S. 2278 (1961)] sind pharmakodynamisch wenig bemerkenswert. Dagegen sind von einzelnen Vertretern fungizide (Fr. P. 1. 367.799) und insektizide (U.S.P. 3.284.465) Eigenschaften bekannt geworden.

Es wurde nun überraschend gefunden, dass durch die Einführung eines Restes R in die o-Stellung des Phenylkerns von 2-Phenylimino- 1 -azacycloalkanen Verbindungen entstehen die eine starke blutdrucksenkende Aktivität aufweisen. Sie sind daher wertvoll zur Behandlung verschiedener Hypertonieformen. Ferner kann ein Teil der erfindungsgemäss hergestellten Substanzen wegen ihrer blutzuckersteigernden Aktivität bei bestimmten Erkrankungen in der Human- und Veterinärmedizin Verwendung finden. Darüber hinaus weisen einige Derivate zentraldämpfende, analgetische und eine magensaftsekretionshemmende Wirkung auf.

Die neuen Verbindungen können peroral, rektal, intraperitoneal, intramuskulär, intravenös und subcutan angewendet werden.

Die Herstellung der substituierten 2-Phenylimino-l-aza- cycloalkane erfolgt erfindungsgemäss durch Umsetzung von Anilinen der Formel
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oder deren Salzen mit Lactamen der Formel
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oder deren Salzen, worin X Sauerstoff, Schwefel oder NH bedeutet, oder mit reaktionsfähigen Lactamderivaten der For
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worin R5 für Alkyl und Z für eine reaktive Ester-, Ätheroder Aminogruppe steht und A- eines der folgenden Anionen ist Cl, Br, AlCl4, Holt, POCl4 oder SO4, umsetzt.

Bedeutet Z eine reaktive Estergruppe, dann werden diese Derivate als Lactimester bezeichnet. Sie können erhalten werden durch Umsetzung von Lactamen der Formel
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oder Thiolactamen der Formel
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mit anorganischen Säuren wie HCI, 3P3., H2SO4, oder mit anorganischen oder organischen Säurehalogeniden wie POL3, POL5, COCl2, Sol2, C6EI5COC1 oder einem Gemisch von COCI2/AICI3 oder COCI2/HC1 oder COCI2/POCL3. Die Lactimester liegen dann gewöhnlich als Komplexsalz der Formel
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vor.

R3 und n besitzen die oben angegebene Bedeutung und Y und A bedeuten beispielsweise folgende Gruppen: Y A O-POC12, S-POC12 Cl Cl Cl, AlCl4, HCl2, POCl4 OSOC1 Cl O-CO-C6H5, S-CO-C,H, Br, Cl O-CO-CI, S-CO-C1 C1 C6H5-SO2-O-, Cl, Br
Die Umsetzungen können so vorgenommen werden, dass man aus den Lactamen und dem Säurehalogenid zunächst den reaktiven Lactimester, gegebenenfalls in Anwesenheit von Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol oder Tetramethylensulfon bildet und dann das Anilin der Formel (II) zutropft und gegebenenfalls das Reaktionsgemisch eine Zeitlang nacherhitzt.

Man kann aber auch so vorgehen, dass man in ein Gemisch von Lactam und Anilin der Formel (II) gegebenenfalls in Anwesenheit von Lösungsmitteln das Säurechlorid, beispielsweise Phosphoroxychlorid eintropft und das Reaktionsgemisch eine Zeitlang nacherhitzt. Bedeutet R3 in der oben genannten Formel (VIII) Wasserstoff, so ist es nicht notwendig, bei der Kondensation mit Phosphoroxychlorid Pyrrolidon oder Piperidon einzusetzen, sondern man kann auch von N Vinylpyrrolidon oder N-Vinylpiperidon ausgehen. Bei der nachfolgenden Kondensation wird die N-Vinylgruppe abgespalten.

Die reaktionsfähigen Lactimester können auch durch Beckmann'sche Umlagerung, z.B. von Oximsulfonaten der Formel
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in der m 0 oder 1 bedeutet, erhalten werden. Die nachfolgende Einwirkung von Anilinen liefert dann die arylsubstituierten 2-Imino- 1 -azacycloalkane.

Bedeutet Z eine reaktive Äthergruppe, dann werden diese Derivate als Lactimäther bezeichnet. Sie werden vorzugsweise erhalten durch Umsetzung von Lactamen der Formel (VI) oder Thiolactamen der Formel (VII) mit alkylierenden Agentien, wie Dialkylsulfaten, Alkylhalogeniden, Alkyl- oder Arylsulfonaten oder Trialkyloxoniumfluorboraten oder durch CO2-Abspaltung von Lactimestern der Alkylkohlensäure.

Die Lactimäther liegen dann entweder in freier Form oder als Salze der folgenden Formeln vor:
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wobei R4 eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aralkyloder Arylgruppe bedeutet und B für ein Anion, wie z.B. Halogen oder Sulfat steht.

Als Lactimäther seien beispielsweise Butyrolactim- und y-Valerolactim-O- und -S-methyläther besonders genannt.

Die Derivate, in denen Z eine reaktive Iminogruppe bedeutet, sind beispielsweise durch Acylierung von 2-Imino-l- -azacycloalkanen der Formel organischen Säuren in kristallisierte, meist gut lösliche Salze überführen lassen. Dazu sind z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Naphthalindisulfonsäure oder Cyclohexylsulfaminsäure geeignet.
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in der R3, R4 und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, zugänglich. Im Fall, wenn R3 Wasserstoff bedeutet, können auch die Tautomeren der Formel
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vorliegen.

Besonders erwähnt sei die Umsetzung von Anhydrodilactamen der Formel
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und von Verbindungen der Formel
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als reaktive Iminoester, die leicht aus Lactamen und Säurechloriden hergestellt werden können, mit o-substituierten Anilinen.

Schliesslich kann man auch Thiolactame der Formel (VII) mit Anilinen der Formel (II) in Gegenwart von entschwefelnden Mitteln, wie HgO, Ag2O oder Hg(CN)2 direkt umsetzen.

Die erfindungsgemäss hergestellten substituierten 2-Phe nylimino-l -azacycloalkane können, wenn R3 Wasserstoff bedeutet, in ihrer tautomeren Aminoform als substituierte 2 -Phenylamino- 1 -azacycloalkene vorliegen.

Beispiel 1
Zu einer Lösung von 34 g Pyrrolidon in 180 ml Benzol tropft man 182 ml einer Lösung von Phosgen in Benzol (die 22 g Phosgen in 100 ml Benzol enthält) bei 20 bis 25"C. Man rührt 1 Stunde nach und tropft dann bei 20 bis 250C 24,2 g 2,6-Dimethylanilin in 60 ml Benzol, rührt 2 Stunden bei Zimmertemperatur und 3 Stunden bei 65"C. Nach dem Abkühlen dekantiert man die Benzollösung ab, nimmt den Rückstand in Wasser auf, macht ihn mit Natronlauge alkalisch und schüttelt das Reaktionsprodukt mit einem Gemisch von Chloroform und Äther aus. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und Destillation im Vakuum erhält man 23,5 g 2-(2',6'-Dimethylphenyl)-imino-l-azacyclopentan vom Kr,,, 125 bis 128"C.

Das Hydrochlorid dieser Verbindung erhält man durch Aufnahme in Äther unter Zusatz von ätherischer Salzsäure. F. 180 bis 182 C.

Beispiel 2
Zu einer Lösung von 34 g Pyrrolidon in 150 ml Benzol tropft man 31 g Phosphoroxychlorid, bei 20 bis 250 C, rührt 2 Stunden nach, tropft dann eine Lösung von 32,2 g 2-Amino -benzotrifluorid in 50 ml Benzol bei 20 bis 30"C ein und erhitzt 3 bis 4 Stunden auf 65"C. Nach der Aufarbeitung, die analog Beispiel 1 erfolgt, erhält man das 2-(2'-Trifluormethylphenyl)-imino-1-azacyclopentan in einer Menge von 28,3 g, F. 142 bis 1430C (nach dem Umlösen aus Alkohol) Hydrochlorid F. 270 bis 272"C.

In entsprechender Arbeitsweise erhält man aus Pyrrolidon und 2-Äthyl-6-methylanilin das 2-(2'-Äthyl-6'-methylphenyl) -imino-1-azacyclopentan, Kr0,7 140 bis 144"C (FBa 4167), und 2,4,6-Trimethylanilin das 2-(2',4',6'-Trimethylphenyl) -imino-l-azacyclopentan, F. 79 bis 81"C und 2,5-Dimethylanilin das 2-(2',5'-Dimethylphenyl)-imino -l-azacyclopentan, F. 86 bis 88"C, Hydrochlorid F. 181 bis 182"C und 2,6-Dichloranilin das 2-(2',6'-Dichlorphenyl)-imino-l -azacyclopentan, F. 118 bis 1200C, Hydrochlorid F.

254 bis 256"C
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Die 2-Phenylimino-1-azacycloalkane stellen Basen dar, die sich mit pharmakologisch unbedenklich anorganischen oder und 2-Chlor-6-methylanilin das 2-(2'-Chlor-6'-methylphenyl) -imino-1-azacyclopentan, F. 95 bis 97"C und 2-Methylanilin das 2-(2'-Methylphenyl)-imino-1-azacyclo- pentan,¯KpO,4 120 bis 124 C, Hydrochlorid F. 161 bis 162"C und 2-Methoxyanilin das 2-(2'-Methoxyphenyl)-imino-l-azacyclopentan, Kp0,3 134 bis 138 C, Hydrochlorid.

F. 210 bis 212"C und 2-Chldranilin das 2-(2'-Chlorphenyl)-imino-1 -azacyclo- pentan, F. 122 bis 123"C und 2-Methoxy-6-methylanilin das 2-(2'-Methoxy-6'-methylphenyl)-imino-l-azacyclopentan, F. 90 bis 91 C und 3-Acetyl-2,6-dimethylanilin das 2-(3'-Acetyl-2',6'-dime thylphenyl)-imino-1-azacyclopentan, Kpo 170 bis 172"C und 2,6-Dimethyl-4-methoxyanilin das 2-(2' ,6'-Dimethyl-4'- -methoxyphenyl)-imino-1-azacyclopentan, F. 82 bis 84"C und 2-Äthoxy-5-methylanilin das 2-(2'-Äthoxy-5'-methylphe nyl)-imino- 1 -azacyclopentan, Kp0,3 140 bis 145"C;

; und 4-Chlor-2-methoxy-5-methylanilin das 2-(4'-Chlor-2' -methoxy-5'-methylphenyl)-imino-1-azacyclopentan, Kp0,35 168 bis 1700C, F. 103 bis 104 C, Hydrochlorid F. 186"C (Zersetzung); und 2,4-Dimethoxyanilin das 2-(2',4'-Dimethoxyphenyl)-imino-1-azacyclopentan, F. 1270C; und 2-Chlor-5-trifluormethylanilin das 2-(2'-Chlor-5'-trifluormethylphenyl)-imino-1-azacyclopentan, F. 123 bis 124"C; und 4-Chlor-2-trifluormethylanilin das 2-(4'-Chlor-2'-trifluor -methylphenyl)-imino-1 -azacyclopentan, F. 124 bis 125"C; und 2-Chlor-4-methylanilin das 2-(2'-Chlor-4'-methylphenyl) -imino- 1 -azacyclopentan, F. 131,50 C;

; und 2,5-Dimethoxyanilin das 2-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-imino -l-azacyclopentan, F. 59 bis 61 C; und 2,6-Dimethyl-3-propionylanilin das 2-(2',6'-Dimethyl-3' -propionylphenyl)-imino-l -azacyclopentan, Kp0,1 162 bis 164 C, Fumarat F. 165 bis 167"C (Zersetzung);

und 2,6-Dimethyl-3-butyrylanilin das (2-(2',6'-Dimethyl-3' -butyrylphenyl)-imino- 1 -azacyclopentan, Kp0,2 170 bis 172"C; und 2,6-Dimethyl-3-isobutyrylanilin das 2-(2',6'-Dimethyl-3' -isobutyrylphenyl)-imino-l -azacyclopentan, Kpo,2 165 bis 168"C; und 2,6-Dimethyl-4-acetylanilin das 2-(2',6'-Dimethyl-4' -acetylphenyl)-imino- 1 -azacyclopentan, Kpo,2 170 bis 174"C:

: und 2,6-Dimethyl-4-propionylanilin das 2-(2',6'-Dimethyl-4' -propionylphenyl)-imino- 1 -azacyclopentan, Kp0,2 180 bis 185"C; und 2-Äthyl-3-acetyl-6-methylanilin das 2-(2'-Äthyl-3'-acetyl -6'-methylphenyl)-imino-1-azacyclopentan, Kp0,2 173 bis 175"C; und 2-Äthyl-5-acetyl-6-methylanilin das 2-(2'-Äthyl-5'-acetyl -6'-methylphenyl)-imino-1 -azacyclopentan, Kpo,2 175 bis 178"C; und 2-Chlor-3-(oder 5)-chlor-6-methylanilin das 2-(2'-Chlor -3 '-(oder 5')-chlor-6'-methylphenyl)-imino-1 -azacyclopentan, Kpn,2 185 bis 190 C:

und 2-Methyl-4-acetylanilin das 2-(2'-Methyl-4'-acetylphenyl) -imino-l-azacyclopentan, Kp0,8 160 bis 1640C; und 2-Methyl-5-acetylanilin das 2-(2'-Methyl-5'-acetylphenyl)- -imino-1-azacyclopentan, Kp0,3 160 bis 162 C;
Beispiel 3
Nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 2-Piperidon und substituierten Anilinen folgende Verbindungen: mit 2,6-Dimethylanilin das 2-(2',6'-Dimethylphenyl)-imino -l-azacyclohexan, F. 74 bis 75 C, Hydrochlorid F. 190 bis 192"C mit 2-Chlor-6-methylanilin das 2-(2'-Chlor-6'-methylphenyl) -imino-l -azacyclohexan, F. 95 bis 96 C, Hydrochlorid F.

165 C, mit 2,6-Dichloranilin das 2-(2',6'-Dichlorphenyl)-imino-l -azacyclohexan, F. 138 bis 139"C mit 2-Methylanilin das 2-(2'-Methylphenyl)-imino-1-azacyclo- hexan, F. 55 bis 56"C mit 2-Trifluormethylanilin das 2-(2'-Trifluormethylphenyl) -imino-1-azacyclohexan. F. 121 bis 122"C mit 2,6-Dimethyl-3-acetylanilin das 2-(2',6'-Dimethyl-3'-acetylphenyl)-imino-l-azacyclohexan, Kpo,2 178 bis 182"C, Fumarat F. 169 bis 1700C.

Beispiel 4
Nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus N-Methylpyrrolidon und 2,6-Dimethylanilin das 2 -(2',6'-Dimethylphenyl)-imino- 1 -(N-methyl)-azacyclopentan, Kp0,3 100 bis 104 C, Fumarat F. 187 bis 1900C, aus N-Methylpyrrolidon und 2,6-Dimethyl-3-acetylanilin das 2-(2',6'-Dimethyl-3'-acetylphenyl)-imino-1 -(N-methyl)-azacyclopentan, Kpoz 158 bis 1600C, aus N-Methylpyrrolidon und 2,6-Dichloranilin das 2-(2',6' -Dichlorphenyl)-imino- 1 -(N-methyl)-azacyclopentan , F. 56 bis 57 "C, Hydrochlorid F.

221 bis 223"C und aus N-Methylpyrrolidon und 2-Methylanilin das 2-(2'-Methyl phenyl)-imino- 1 -(N-methyl)-azacyclopentan, Kp0,4 92 bis 96"C Fumarat F. 150 bis 152 C.

Beispiel 5
44,4 g 1-Vinyl-pyrrolidon-(2) gelöst in 150 ml Benzol werden mit 30,6 g Phosphoroxychlorid bei 20 bis 25"C versetzt.

Man rührt 3 Stunden, tropft dann 24,2 g 2,6-Dimethylanilin bei 20 bis 25"C ein und erhitzt 10 Stunden unter Rückfluss.

Man erhält nach Aufarbeitung analog Beispiel 2 das 2-(2',6' -Dimethylphenyl)-imino-1-azacyclopentan vom Ko 35 125 bis 1280C, Hydrochlorid F. 180 bis 182 C.

Beispiel 6
30 g 2-Chlor-l-[iNl-pyrrolinyl-(2)]-,\2-pyrrolin werden mit 100 g 2-Methylanilin 5 Stunden auf 110 bis 1200C, dann weitere 5 Stunden auf 1500C erihtzt. Nach dem Abkühlen macht man mit verdünnter Natronlauge alkalisch, schüttelt die Base mit einem Gemisch von Chloroform/Äther aus und erhält nach Destillation i.V. das 2-(2'-Methylphenyl)-imino-1-azacyclopentan, KPo.4 120 bis 1250C in einer Menge von 38 g, Hydrochlorid F. 161 bis 162 C.

Die gleiche Verbindung erhält man in entsprechender Arbeitsweise durch Erhitzen von N-[1 -Pyrrolinyl-(2)J-pyrroli- don-(2) (= Anhydrodibutyrolactam) mit 2-Methylanilin.

Beispiel 7
30 g 2-Chlor-1-azacyclohexan-(1) gelöst in 150 ml Chloroform tropft man bei 200C in eine Lösung von 100 g 2-Methylanilin in 200 ml Chloroform, rührt 2 Stunden bei 20"C und erhitzt 12 Stunden unter Rückfluss. Nach der Aufarbeitung, die analog Beispiel 2 erfolgt, erhält man 25 g 2-(2'-Methylphenyl)-imino-l-azacyclohexan vom F. 55 bis 56 C.

Beispiel 8
Eine Lösung von 44,3 g Cyclopentanonoxim-benzol-sulfonat und 60 g 2-Trifluormethylanilin in 300 ml Benzol wird 10 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt durch Eingiessen in verdünnte Natronlauge analog Beispiel 2.

Man erhält nach Destillation 25 g 2-(2'-Trifluormethylphenyl) -imino-l-azacyclohexan, F. 121 bis 122 C.

Beispiel 9
Eine Mischung von 24,3 g Butyrolactim-S-methyläther -hydrojodid, 21,5 g 2-Methylanilin, 100 ml Äthanol und 5 ml Wasser erhitzt man 15 Stunden auf 80 bis 90 C. Man dampft das Reaktionsprodukt im Vakuum ein, macht mit Natronlauge alkalisch und nimmt die abgeschiedene Base in Äther auf.

Nach Destillation im Vakuum erhält man 12,2 g 2-(2'-Me thylphenyl)-imino-l -azacyclopentan, Kpo 120 bis 125"C, Hydrochlorid, F. 161 bis 162"C.

Die gleiche Verbindung erhält man, wenn man anstelle von Butyrolactim-S-methyläther den Butyrolactim-O-methyläther verwendet.

Beispiel 10
Eine Lösung von 31 g 6-Thiovalerolactam und 33,3 g 2 Methylanilin in 400 ml Äthanol wird unter Zusatz von 75 g Quecksilberoxyd 8 Stunden bei 0 C und dann 15 Stunden bei 80"C kräftig gerührt. Man saugt vom Niederschlag ab, destilliert den Rückstand im Vakuum und erhält 15 g 2-(2'-Methylphenyl)-imino-1-azacyclohexan, F. 55 bis 56"C, Kp,, 134 bis 138"C.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Phenylimi no-l -azacycloalkanen der Formel EMI5.1 oder deren Salzen, worin R für Alkyl, Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Acyl oder Alkylthio, R1 für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy oder Halogen, R2 für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Acyl oder Carbalkoxy, R3 für Wasserstoff oder Alkyl und n für den Wert 1 oder 2 steht, dadurch gekennzeichnet, dass man Aniline der Formel EMI5.2 oder deren Salze, mit Lactamen der Formel EMI5.3 oder deren Salze, worin X Sauerstoff, Schwefel oder -NH- bedeutet, oder mit reaktionsfähigen Lactamderivaten der Formeln EMI5.4 worin R5 für Alkyl und Z für eine reaktive Ester-, Ätheroder Aminogruppe steht und A- eines der folgenden Anionen ist C1, Br, AlCl4, HCl2, POCl4 oder SO4, umsetzt.

UNTERANSPROCEIE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der Formel (1) in Anwesenheit von Kondensationsmitteln hergestellt werden.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel (I) mit anorganischen oder organischen nichttoxischen Säuren in ihre Salze überführt.