CH507276A

CH507276A - Verfahren zur Herstellung von Sydnoniminderivaten

Info

Publication number: CH507276A
Application number: CH1404966A
Authority: CH
Inventors: Masuda Katsutada; Imashiro Yoshio
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date: 1966-09-29
Filing date: 1966-09-29
Publication date: 1971-05-15

Description

Verfahren zur Herstellung von Sydnoniminderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Sydnoniminderivaten der Formel I:
EMI1.1
worin R5 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R1 und R3 je eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, niedere Alkenylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Arylgruppe oder Aralkylgruppe oder Rl und R zusam- men einen Morpholinorest, Pipecolinorest, einen Rest der Formel:
EMI1.2
worin n 4, 5 oder 6 bedeutet, einen Rest der Formel:
EMI1.3
worin R' eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder einen Rest der Formel:
EMI1.4
bedeuten, sowie der Säuresalze davon.

Diese neuen Sydnoniminderivate sind als Arzneimittel brauchbar und haben charakteristische muskelentspannende, die Koronar- und peripheren Gefässe erweiternde, die Herzaktivität beschleunigende Wirkungen usw.

Obgleich bereits Verbindungen mit dem Sydnoniminring und durch die C-N-Bindung an das Stickstoffatom in der 3-Stellung des Ringes gebundenen Substituenten bekannt sind, sind Verbindungen mit dem Sydnoniminring und durch die N-N-Bindung an das Stickstoffatom in der 3-Stellung des Ringes gebundenen Substituenten noch nicht bekannt oder hergestellt worden.

Es ist nun gelungen, diese neuen Sydnoniminverbindungen herzustellen, und es wurde gefunden, dass die neuen Verbindungen in einer nichttoxischen Menge eine stärkere blutdrucksenkende Wirkung durch Erweiterung der peripheren Gefässe haben als Arzneimittel vom Nitrittyp und dass sie auch eine muskelentspannende Wirkung und eine papaverinähnliche die Kranzgefässe entspannende u. die Herzaktivität beschleunigende Wirkung haben und dass sie als Arzneimittel zur Therapie von Hypertonie, symmetrischer Gangrän, Herzinsuffizienz usw. brauchbar sind.

In der Formel I bedeutet R5 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.Butyl oder Amyl. R1 und R2 bedeuten niedere Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.Butyl und Amyl, niedere Alkenylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Vinyl, Allyl und Butenyl, Arylgruppen, wie beispielsweise Phenyl, oder Aralkylgruppen. R; und R. können auch zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Ring bilden, wie den Morpholinoring, Pipecolinoring, einen Ring der Formel:

:
EMI1.5
worin n 4, 5 oder 6 bedeutet, wie beispielsweise den Piperidino-, Pyrrolidino- oder Hexahydroazepinylnng, einen Rest der Formel:
EMI2.1
worin R' eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.Butyl oder Amyl bedeutet, oder einen Rest der Formel:
EMI2.2

Die Verbindungen der Formel 1 bilden mit verschiedenen Säuren Salze. Beispiele dieser Sydnoniminverbindungen sind: 3-Dimethylaminosydnonimin, 3 -Dimethylamino-4-metIylsydnonimin.

3-Diäthylaminosydnonimin, 3-Diäthylamino-4-methylsydnonimin, 3-Di-n-Butylaminosydnonimin, 3 -Di-n-Butylamino-4-methylsydnonimin, 3-Di-n-Butylamino-4-äthylsydnonimin, 3-Methylallylam inosydnonimin, 3-Diallylaminosydnonimin, 3-Piperidinosydnonimin, 3 -Piperidino-4-methylsydnonimin, 3-Methylallylamino-4-methylsydnonimin.

3-Pip ridino-4-n-butylsydnonimin, 3-Hexahydroazepinylsydnonimin, 3-Hexahydroazepinyl-4-methylsydnonimin, 3-Morpholinosydnonimin, 3-Morpholino-4-methylsydnonimin, 3-Morpholino-4-äthylsydnonimin, 3-Pyrrolidinosydnonimin, 5 -Pyrrolidino-4-methylsydnonimin, 3-Pyrrolidino-4-butylsydnonimin, 3-Pipecolinosydnonimin, 3-Pipecolino-4-n-butylsydnonimin, 3-Pipecolino-4-prnpylsydnoninin, 3-Nlethyläthylaminosydnonimin.

'-Methvläthvlanslino-4-methylsydnonimin 3-(N-IMethylpiperazino)-sydnonimin, 3-(N-Äthylpiperaziso)-synonimin, 3-(N-n-Butylfrpemzino)-sydnonimin, 3 -(Methypiperazino)-4-methylsydnonimin, 3,3'-(l ,4-Piperazindiyl)-bis-sydnonimin, 3.3'-(l ,4-Piperazindiyl;-bis-(4-methylsydnonimin).

Diese neuen Verbindungen werden folgendermassen hergestellt:
Zur Herstellung von Cyanalkylhydrazinen der Formel 2 wird ein Hydrazin der Formel 1 der Cyanalkylierung unterworfen. Die Reaktion wird im allgemeinen ausgeführt, indem man ein Hydrazin der Formel 1 mit einem Cyanid und einem Aldehyd der Formel R3CHO umsetzt.

Als Hydrazine kommen beispielsweise in Frage: N,N-Dimethylhydrazin, N,N-Diäthylhydrazin, N,N-Di -n-butylhydrazin, N-Methyl-N-n-butylhydrazin, N-Äthyl -N-n-butylhydrazin, N,N-Diamylhydrazin, N-Allyl-N -methylhydrazin, N-Allyl-N-äthylhydrazin, N,N-Diallylhydrazin, N-Butenyl-N-methylhydrazin, N,N-Dibutenylhydrazin, N-Aminopiperidin, N-Aminomorpholin, N Aminopyrrolidin, N-Aminopipecolin, N-Aminohexahydroazepin, N-Amino-N'-methylpiperazin, N-Amino-N' -äthylpiperazin und N-Amino-N'-sydnoniminopiperazin.

Als Beispiele von Aldehyden seien genannt: Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Butyraldehyd, Iso- butyraldehyd, Valeraldehyd und Caproaldehyd. Je nach dem gewünschten Sydnonimin können aus der oben erwähnten Gruppe das entsprechende Hydrazin und der entsprechende Aldehyd gewählt werden. Als Cyanide können Alkalimetallcyanide, wie beispielsweise Natriumcyanid oder Kaliumcyanid, und Ammoniumcyanid in wirksamer Weise verwendet werden. Die Umsetzung des Hydrazins mit dem Aldehyd und dem Cyanid wird beispielsweise ausgeführt, indem man unter Kühlen oder bei Zimmertemperatur eine Cyanidlösung und eine Aldehydlösung zu einer Hydrazinlösung gibt. Als Reaktionslösungsmittel wird im allgemeinen Wasser verwendet, aber es können auch andere Lösungsmittel verwendet werden, wenn sie den Fortgang der Reaktion nicht verhindern.

Die Reaktion kann in Gegenwart eines Katalysators (z.B. Natriumbisulfat) ausgeführt werden.

Die Verbinung der Formel 2 kann auch erhalten werden, indem man ein Hydrazin der Formel 1 mit einem Hydroxyalkylnitril der Formel::
EMI2.3
umsetzt, welch letzteres beispielsweise durch Umsetzung des entsprechenden Aldehydes mit einem Alkalimetallcyanid oder Ammoniumcyanid erhältlich ist. Die Reaktion zwischen dem Hydrazin und dem Hydroxyalkylnitril wird beispielsweise ausgeführt. indem man die beiden Reaktionspartner in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittel bei Zimmertemperatur mischt.

Zur Herstellung von Nitrosoverbindungen der Formel 3 wird eine Nitrosogruppe in ein Cyanalkylhydrazin der Formel 2 eingeführt. Die Nitrosierung wird in bekannter Weise ausgeführt, indem man beisnielsweise das Cyanalkylhydrazin mit einer Nitrosoverbindung, wie beispielsweise einem Alltalimetallnitrit (z.B.

Natriumnitrit, Kaliumnitrit) oder Ammoniumnitrit in einem wässrigen Medium, vorzugsweise unter Kühlen, umsetzt, indem
EMI2.4
man nitrose Gase in eine Lösung oder Suspension des Cyanalkylhydrazins, vorzugsweise unter Kühlen, einleitet, wobei ein organisches Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol, Aceton, Methylalkohol, Äthylalkoilol, Äthyläther, Essigsäure, Essigsäureester oder Essigsäureanhydrid, in wirksamer Weise verwendet wird, indem man eine Lösung von Nitrosylchlorid in Gegenwart eines Alkalimetallsalzes einer Carbonsäure, wie beispielsweise Natriumacetat oder Kaliumacetat, zu einer Lösung des Cyanalkylhydrazins gibt oder indem man ein Alkylnitrit mit dem Cyanalkylhydrazin umsetzt.

Zur Herstellung der gewünschten Sydnoniminderivate der Formel I wird eine Nitrosoverbindung der Formel 3 einer Ringschlussreaktion unterworfen. Wenn die Nitrosoverbindung unbeständig ist, kann das Reaktionsgemisch aus der Nitrosierung direkt ohne Abtrennung der Verbindung aus dem Reaktionsgemisch der Ringschlussreaktion unterworfen werden. Die Reaktion wird beispielsweise ausgeführt, indem man eine Säure zu der in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel gelösten Nitrosoverbindung gibt. Als Säure kann beispielsweise eine anorganische Säure, wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder eine starke organische Säure, wie beispielsweise Pikrinsäure, verwendet werden. Als organisches Lösungsmittel kann z.B. Methylalkohol, Äthylalkohol, Isopropylalkohol, Äthyläther, Aceton, Benzol, Xylol, Toluol oder Tetrahydrofuran verwendet werden.

Die Reaktion geht im allgemeinen bei Zimmertemperatur vor sich. Es wird bevorzugt, eine alkoholische Salzsäurelösung bei Zimmertemperatur zu der Nitrosoverbindung zu geben, damit die Reaktion stattfinden kann; als Alkohol kann beispielsweise Methylalkohol, Äthylalkohol oder Isopropylalkohol verwendet werden. So werden die gewünschten Sydnoniminverbindungen in Form ihrer Salze mit der verwendeten Säure aus dem Reaktionssystem ausgefällt.

Nachdem die Ringschlussreaktion bendet ist, kann dem Reaktionssystem ein organisches Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthyläther oder Aceton, zugesetzt werden, um die Ausfällung des gewünschten Produktes zu beschleunigen. Das Sydnoniminsalz kann in bekannter Weise in die freie Base oder ein anderes pharmazeutisches verwendbares Salz übergeführt werden, wie beispielsweise ein Salz der Ameisensäure, Essigsäure, Buttersäure, Oxalsäure, Fumarsäure, Haleinsäure, Bernsteinsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Salicylsäure oder p-Aminosalicylsäure.

Da die erfindungsgemäss hergestellten Sydnoniminverbindungen oder ihre Salze in Wasser sehr löslich sind, werden sie vorzugsweise in Form einer wässrigen Lösung verabreicht, die ca. 1 mg Sydnonimin pro cm5 Wasser enthält, und zwar im allgemeinen per os aber es kann auch eine Injektion angewendet werden, wobei die Dosis für einen Erwachsenen im Bereich von ca 5 bis ca. 25 mg pro Tag liegt.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. In diesen Beispielen sind alle Temperaturen in C angegeben.

Beispiel I
Zu 21 g in 20 cm3 Wasser gelöstem N-Aminopiperidinhydrochlorid werden unter Eiskühlung und Rührung 10 g in 20 cm5 Wasser gelöstes Kaliumcyanid und 12,5 g einer 37 ,ZOigen wässrigen Formaldehydlösung gegeben.

und dann wird das Gemisch sieben Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, wobei sich eine ölige Schicht bildet.

Nach dem Stehen über Nacht wird die ölige Schicht mit Äthyläther extrahiert, und der Äthyläther wird aus dem Extrakt durch Verdampfen entfernt, wobei eine rötlichbraune ölige Substanz zurückbleibt.

Die fraktionierte Destillation der öligen Substanz unter vermindertem Druck ergibt hellgelbes flüssiges N -Piperidinocyanmethylamin (11,2 g), das bei 80 bis 890C/ 3 mm Quecksilber oder 120 bis 1280C/22 mm Quecksilber übergeht. Das Hydrochlorid schmilzt bei 157 bis 1580C.

Das N-Piperidinocyanmethylamin (5 g), in 10 cm3 Wasser suspendiert, löst sich durch Zugabe von 5 cm3 Salzsäure, die mit 10 cm3 Wasser verdünnt sind, in Form des Salzsäuresalzes homogen im Wasser. Zu der wässrigen Lösung werden unter Eiskühlung und Rührung 2,5 g Natriumnitrit, gelöst in 5 cm3 Wasser, zugegeben, wobei sich eine ölige Schicht bildet, die dann zweimal mit je 50 cm Äthyläther extrahiert wird. Der Extrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet, und dann wird der Äther durch Verdampfung entfemt, wobei ein gelbes öl zurückbleibt. Das gelbe öl wird mit 30 cm3 einer 4n-Lösung von Salzsäure in Methylalkohol versetzt, wonach man den Alkohol durch Verdampfung entfernt, wobei eine weisse Festsubstanz zurückbleibt.

Die weisse Festsubstanz wird aus einem Gemisch von Äthylalkohol und wasserfreiem Äthyläther umkristallisiert, wobei man 2,6 g 3-Piperidinosydnonimin-hydrochlorid in Form farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 160 bis 1 630C (unter Zersetzung) erhält.

Analyse für C:H,,N,OCI:
Berechnet: C 41,08 H 6,40 N 27,86
Gefunden: C 41,40 H 6,41 N 27,61
Beispiel 2
Zu 20 g N-Aminomorpholin-hydrochlorid, gelöst in 20 cm3 Wasser, werden unter Eiskühlung und Rührung 10 g Kaliumcyanid, gelöst in 20 cm3 Wasser, und eine ölige wässrige Formaldehydlösung gegeben, und dann wird das Gemisch weitere 6 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, um die Reaktion stattfinden zu lassen. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden kontinuierlich mit Äthyläther extrahiert.

Nach der Entfernung des Äthyl äthers aus dem Extrakt durch Verdampfung wird das zurückbleibende gelbe öl einer fraktionierten Destillation unter vermindertem Druck unterworfen, wobei 44 g hellgelbes flüssiges N-Morpholinocyanmethylamin bei 96 bis 1080C/0,4 mm Quecksilber isoliert werden; das Salzsäuresalz hat einen Schmelzpunkt von 178 bis 181 C (unter Zersetzung).

2,8 cm konzentrierte Salzsäure werden zu 3,9 g N-Morpholinocyanmethylamin in 5 cm3 Wasser gegeben, und dann werden unter Eiskühlung und Rührung 2,5 g Natriumnitrit, gelöst in 4 cm3 Wasser, zugegeben, wobei eine ölige Substanz gebildet wird. Die ölige Substanz wird mit Äthyläther extrahiert, und der Extrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet, wonach man den Äthyläther durch Verdampfung entfernt, wobei eine gelbe ölige Substanz zurückbleibt. Die gelbe ölige Substanz wird mit 20 cm3 einer 4n-Lösung von Salzsäure in Methylalkohol versetzt. Nach der Entfernung des Methylalkohols aus der Lösung durch Verdampfung wird dem Rückstand wasserfreier Äthyläther zugesetzt, um ihn vollständig erstarren zu lassen, wonach man den Äthyl äther durch Dekantieren entfernt und verwirft.

Der zurückbleibende feste Teil wird aus Äthylalkohol umkristallisiert, wobei man 0,5 g 3-Morpholinosydno nimin-hydrochlorid-monohydrat in Form farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 171 bis 1730C (unter Zersetzung) erhält. Die Entwässerung des so erhaltenen 3-Morpholinosydnonimin-hydrochlorid-monohydrats liefert 3-Morpholinosydnonimin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 190 bis 191 C.

Analyse für CfiH"NrO..Cl:
Berechnet: C 34,87 H 5,37 N 27,12
Gefunden: C 34,83 H 5,04 N 26,99
Wenn man Acetaldehyd anstelle von Formaldehyd verwendet, so erhält man 3 -Morpholino-4-methylsydnon- imin mit einem Schmelzpunkt von 192,40C (unter Zersetzung). Ferner erhält man bei Verwendung von N-Amino-N'-methylpiperazin-hydrochlorid anstelle von N-Ami nomorpholin-hydrochlorid in ähnlicher Weise 3-(N-Me tbylpiperazino)-sydnonimin-hydrochlorid.

Beispiel 3
Zu 2,4 g N-Aminopyrrolidin-hydrochlorid werden unter Eiskühlung und Rührung 1,3 g Kaliumcyanid in 5 cm Wasser und 1,6 g einer 37%igen wässrigen Formaldehydlösung gegeben, und dann wird das Gemisch 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, um die Reaktion stattfinden zu lassen. Das Reaktionsgemisch wird mit Äthyläther extrahiert, und der Äthyläther wird aus dem Extrakt durch Verdampfung entfernt, wobei ein rötlichbraunes öl zurückbleibt, das dann der fraktionierten Destillation unter vermindertem Druck unterworfen wird. Man isoliert bei 65 bis 670C/0,3 mm Quecksilber 1.2 g hellgelbes flüssiges N-Pyrrolidinocyanmethylamin, dessen Salzsäuresalz einen Schmelzpunkt von 159 bis 161 C (unter Zersetzung) hat.

Zu 2,0 g N-Pyrrolidinocyanmethylamin, suspendiert in 10 cm Wasser, werden unter Kühlen 1,5 cm3 Salzsäure gegeben, und dann werden tropfenweise 3 g Natriumnitrit in 5 cm Wasser zu dem Gemisch gegeben, wobei sich eine ölige Substang bildet, die dann mit Äthyläther extrahiert wird. Zu dem Ätherextrakt werden unter Kühlung 10 cm3 einer 4n-Lösung von Salzsäure in Methylalkohol gegeben, um 3-Pyrrolidinosydnonimin-hydro- chlorid in Form farbloser Kristalle mit einem Mol Kristallwasser auszufällen.

Die aus Äthylalkohol umkristallisierten Kristalle haben einen Schmelzpunkt von 175 bis l760C (unter Zersetzung).

Analyse für Ci;H1,N4OCl HO:
Berechnet: C 34,52 H 6,23 N 26,85
Gefunden: C 34,36 H 6,23 N 26,72
Beispiel 4
6 g N,N-Dimethylhydrazin, gelöst in 10 cm3 Wasser, werden mit 10 cm konzentrierter Salzsäure gemischt.

Zu dem Gemisch werden unter Kühlung und Rührung 7 g Kaliumcyanid, gelöst in 10 cm3 Wasser, und 8,1 g einer 37%igen wässrigen Formaldehydlösung gegeben, wonach man weitere 2,5 Stunden bei Zimmertemperatur rührt, um die Reaktion stattfinden zu lassen. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Äthyläther extrahiert, und der Äthyläther wird durch Verdampfung entfernt, wobei ein gelbes öl zurückbleibt, das dann der fraktionierten Destillation unter vermindertem Druck unterworfen wird. Dabei isoliert man 4,8 g hellgelbes flüssiges N,N-Dimethyl-N'-cyanmethylhydrazin, das bei 53 bis 55 Cl2 mm Quecksilber übergeht.

4 g N,N-Dimethyl-N'-cyanmethylhydrazin, gelöst in 5 cm3 Wasser, werden mit 3,6 g Salzsäure gemischt.

4 g Natriumnitrit, gelöst in 5 cm3 Wasser, werden unter Kühlung mit einer Trockeneis-Aceton-Lösung tropfenweise zu dem Gemisch gegeben, worauf eine weisse pulvrige Substanz ausfällt. Der Niederschlag wird abgetrennt, mit kaltem Wasser gewaschen und sofort in einer Lösung von Salsäure in Methylalkohol gelöst.

Der Alkohol wird durch Verdampfung aus der Lösung entfernt, wobei eine weisse Festsubstanz zurückbleibt. Die weisse Festsubstanz wird dann aus Äthylalkohol umkristallisiert, wobei man 3,3 g 3-Dimethylaminosydnonimin-hydrochlorid in Form farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 180 bis 181 C (unter Zersetzung) erhält.

Analyse für C,H,N,OCI:
Berechnet: C 29,19 H 5,51 N 34,04
Gefunden: C 28,91 H 5,56 N 33,85
Beispiel 5
Zu 20 g N-Amino-a-pipecolin, gelöst in einem Gemisch von 20 cm3 Wasser und 19 g konzentrierter Salzsäure, werden unter Eiskühlung und Rührung 11,5 g Kaliumcyanid, gelöst in einer kleinen Menge Wasser, gegeben. Das Gemisch wird unter Rühren tropfenweise mit 14,5 g einer 37'7eigen wässrigen Formaldehydlösung versetzt, wonach man eine Weile weiterrührt. Die resultierende ölige Substanz wird mit Äthyläther extrahiert.

Nach dem Trocknen mit wasserfreiem Kaliumcarbonat und dem Entfernen des Äthers durch Verdampfen wird der Extrakt der fraktionierten Destillation unter vermindertem Druck unterworfen, wobei man 22 g N-oe-Pipecolino- cyanmethylamin erhält, die bei 70 bis 80oCI 1 mm Quecksilber übergehen. Das Pikrat hat einen Schmelzpunkt von 1380C (unter Zersetzung).

Zu 5 g Nrj-Pipecolinocyanmethylamin, gelöst in einem Gemisch von 5 cm3 Wasser und 3,7 g Salzsäure, werden unter Kühlung und Rührung 2,5 g Natriumnitrit. gelöst in einer kleinen Menge Wasser, gegeben, worauf man eine Weile weiterrührt, wobei sich eine braune ölige Substanz bildet, die mit Äthyläther extrahiert wird.

Der Extrakt wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, u. der Äthyläther wird aus dem Extrakt durch Verdampfung entfernt, wobei 5 g eines öligen Produktes zurückbleiben, das mit einer Lösung von Salzsäure in Methylalkohol gemischt wird.

Nach dem Stehenlassen während einer Weile wird der Methylalkohol durch Verdampfung bei Zimmertempe ratur aus dem Gemisch entfernt, wobei man 3 g weisse nadelartige Kristalle erhält, die aus Äthylalkohol umkristallisiert werden. Man erhält 1,5 g 3-z-Pipecolino- sydnonimin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 1 570C (unter Zersetzung).

Analyse für CsHi N40CI
Berechnet: C 43,94 H 6,91 N 25,62
Gefunden: C 43,45 H 7,08 N 26,16
Beispiel 6
2,8 g Hydroxyacetonitril werden tropfenweise zu 7,2 g N,N-(Di-n-butyl)-hydrazin gegeben, um die Reaktion stattfinden zu lassen. Nach ca. 15 Stunden teilt sich das Reaktionsgemisch in 2 Schichten, von denen die obere der fraktionierten Destillation unter vermindertem Druck unterworfen wird, wobei man 3,3 g N-(Di-n-butylamino)-cyanmethylamin erhält, das bei 85 C/0,2 mm Quecksilber übergeht. 5 g N-(Di-n-butylamino)-clanmethylamin, gelöst in einem Gemisch von 10 cm3 Wasser und 3 cm3 Salzsäure, werden mit 2 g Natriumnitrit, gelöst in einer kleinen Menge Wasser, versetzt, wobei eine gelbe ölige Substanz erzeugt wird, die dann mit Äthyl äther extrahiert wird.

Der Extrakt wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, und der Äther wird aus dem Ätherextrakt durch Verdampfung entfernt, wobei eine ölige Substanz zurückbleibt. Die ölige Substanz wird 2oder 3mal mit wasserfreiem Äthyläther gewaschen, wobei man eine weisse Festsubstanz erhält.

Die weisse Festsubstanz wird aus einem Gemisch von Methylalkohol und wasserfreiem Äthyläther umkristallisiert und ergibt 3-(Di-n-butylamino)-sydnoniminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 1 800C (unter Zersetzung).

Analyse für C,f,H.,1N40CI:
Berechnet: C 48,28 H 8,51 N 22,52
Gefunden: C 48,29 H 8,50 N 22,47
Beispiel 7
Zu 15 g N-Aminopiperidin-hydrochlorid, gelöst in 15 cm3 Wasser, werden unter Kühlen und Rühren 8 g Kaliumcyanid, gelöst in einer kleinen Menge Wasser, gegeben. Nach weiterem Rühren des Gemisches während einer Weile werden 6 g einer 80%igen wässrigen Acetaldehydlösung tropfenweise in das Gemisch gegeben, und eine halbe Stunde später bildet sich eine ölige Substanz.

die mit Äthyläther extrahiert wird. Der Extrakt wird getrocknet, wonach man den Äthyläther durch Verdampfung aus dem Extrakt entfernt. Der Rückstand wird der fraktionierten Destillation unter Vermindertem Druck unterworfen, wobei 6 g N-Piperidino-o:-cyanäthylamin bei 60 bis 670C/6 bis 7 mm Quecksilber destillieren. Das Pikrinsäuresalz des N-Piperidino-a-cyanäthylam ins hat einen Schmelzpunkt von 131 C.

Zu 6 g N-Piperidino,a-cyanäthylamin, gelöst in einem Gemisch von 20 cm3 Wasser und 4 g Salzsäure, werden 3 g Natriumnitrit, gelöst in einer kleinen Menge Wasser, unter Rühren zugesetzt, wobei sich eine ölige Substanz bildet, die mit Äthyläther extrahiert wird. Der Extrakt wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, und der Äther wird durch Verdampfung aus dem Extrakt entfernt, wobei eine Nitrosoverbindung in Form einer öligen Substanz zurückbleibt. Die Nitrosoverbindung wird mit einer Lösung von Salzsäure in Methylalkohol gemischt, und nach dem Stehenlassen während einer Weile wird dann der Methylalkohol aus dem Gemisch durch Verdampfung entfernt. Die zurückbleibende ölige Substanz wird mehrere Male mit wasserfreiem Äthyl äther gewaschen.

Die so erhaltene feste Substanz wird aus einem Gemisch von Methylalkohol und Äthyläther umkristallisiert, wobei man 3 -Piperidino-4-methylsydno- nimin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 167 bis 1 700C (unter Zersetzung) erhält.

Analyse für C8Hl,N4OCl:
Berechnet: C 43,94 H 6,91 N 25,62
Gefunden: C 44,21 H 6,89 N 25,31
Getrennt wird die wie oben beschrieben erhaltene Nitrosoverbindung in Äthyläther gelöst, und die Lösung wird mit Pikrinsäure, die in einem Gemisch von Äthylalkohol und Äthyläther gelöst ist, gemischt, wonach man das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Die so erhaltene gelbe ölige Substanz wird mit Äthyläther gewaschen, wobei eine gelbe Festsubstanz erzeugt wird.

Die Festsubstanz wird aus einem Gemisch von Äthyl äther und Äthylalkohol umkristallisiert, wobei man 3 -Piperidino-4-methylsydnonimin-pikrat mit einem Smp.

von 1480C (unter Zersetzung) erhält.

Analyse für Ci4Hi-,N7Os::
Berechnet: C 40,88 H 4,17 N 23,84
Gefunden: C 41,02 H 4,23 N 23,58
Beispiel 8
3,8 g N,N' -Diaminopiperazin-hydrochlorid, gelöst in 30 cm3 Wasser, werden mit 3,5 g Natriumbicarbonat neutralisiert.

6,1 g Formaldehyd-natriumbisulfit-monohydrat, gelöst in 20 cm3 Wasser, werden zu der neutralisierten Lösung gegeben, und das Gemisch wird auf einem Wasserbad 3 Stunden auf 700C erhitzt, wonach man zur Trockene eindampft, wobei eine weisse Festsubstanz zurückbleibt.

Zu der weissem Festsubstanz, gelöst in 20 cm3 Wasser, werden 3,0 g Kaliumcyanid gegeben. Das Gemisch wird ca. 1 Stunde auf einem Wasserbad auf 600C erhitzt, wobei N,N'-Bis-(cyanmethylamino)-piperazin in Form von 2,3 g farblosen nadelartigen Kristallen ausfällt.

Zu 2,0 g N,N'-Bis-(cyanmethylamino)-piperazin, gelöst in einem Gemisch von 30 cm3 Wasser und 2 cm3 Salzsäure, werden 2,0 g Natriumnitrit, gelöst in 7 cm3 Wasser, gegeben, um eine Nitrosoverbindung in Form eines weissen Pulvers auszufällen.

Zu der durch Filtration gesammelte Nitrosoverbindung werden unter Rühren 10 cm3 Salzsäure gegeben.

Das Gemisch wird unter Erhitzen in 50 cm3 Wasser gelöst und eine Weile stehen gelassen, wobei 3,3'-(1,4-Piperazindiyl)-bissydnonimin-hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 242 bis 2430C (unter Zersetzung) ausfällt.

Analyse für C,H,,ON,CI, 2H5O:
Berechnet: C 26,59 H 4,99 N 31,02
Gefunden: C 27,03 H 5,09 N 30,42
Beispiel 9
Zu 5,2 g N-Methyl-N-allylhydrazin, gelöst in 30 cm3 Wasser, werden zunächst 5,0 g Formaldehyd-natriumbisulfit-monohydrat unter Rühren zugegeben, dann werden 4,0 g Kaliumcyanid zugegeben, und das Gemisch wird auf einem Wasserbad auf 600C erhitzt, wobei sich eine ölige Schicht bildet, die mit Äthyläther extrahiert wird. Der Extrakt wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat entwässert, und der Äthyläther wird verdampft. Das resultierende Produkt wird der fraktionierten Destilla- tion unter vermindertem Druck unterworfen, wobei man 30 g N-(Methylallylamino)-cyanmethylamin erhält, das bei 101 bis 1050C/20 mm Quecksilber übergeht.

Zu 1,9 g N-(Methylallylamino)-cyanmethylamin, gelöst in einem Gemisch von 10 cm3 Wasser und 1,5 cm Salzsäure, werden unter Kühlung tropfenweise 1,5 g Natriumnitrit, gelöst in 4 cm3 Wasser, zugesetzt, wobei eine braune ölige Schicht gebildet wird, die dann mit Äthyl äther extrahiert wird. Der Extrakt wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, und der Äthyläther wird durch Verdampfung entfernt, wobei ein Rückstand zurückbleibt, der sofort in wasserfreiem Methylalkohol gelöst wird. In die Lösung wird trockener Chlorwasserstoff eingeleitet, und der Methylalkohol wird durch Verdamp fung aus der Lösung entfernt, wobei eine sirupöse Sul > stanz zurückbleibt.

Die sirupöse Substanz wird mit Äthyläther gewaschen, in einer kleinen Menge Wasser gelöst und mit einer wässrigen Pikrinsäurelösung gemischt, wobei gelbe nadelartige Kristalle von 3-Methylallylaminosydnoniminpikrat gebildet werden.

Das aus heissem Wasser umkristallisierte 3-Methylallylaminosydnonimin-pikrat hat einen Schmelzpunkt von 131 bis l340C.

Analyse für Cr2HI3N708:
Berechnet: C 37,60 H 3,42 N 25,58
Gefunden: C 37,36 H 3,56 N 25,50
Beispiel 10
Zu 2,9 g N-Amino-N'-methylpiperazin, gelöst in
10 cm3 Wasser, werden 3,8 g Formaldehyd-natriumbisulfit-monohydrat gegeben, und man lässt das Ganze über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Dann werden 1,5 g Natriumcyanid zu dem Gemisch gegeben, und das ganze Gemisch wird gerührt, bis eine Lösung erhalten wird. 2 Stunden später wird das Reaktionsgemisch mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat entwässert, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Die zurückbleibende ölige Substanz wird unter vermindertem Druck destilliert und ergibt 1,65 g N-(N'-Methylpiperazino)-cyanmethylamin mit einem Siedepunkt von 83 bis 870C/0,15 mm Quecksilber.

Zu dem in einer kleinen Menge Wasser gelösten N -(N-Methylpiperazino)-cyanmethylamin werden unter Eiskühlung 2 Mol Salzsäure gegeben. Dann wird die resultierende Lösung unter Eiskühlung und Rührung mit einem Überschuss Natriumnitrit versetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat entwässert, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird mit ätherischer Salzsäure versetzt, wobei Kristalle erhalten werden. Die Kristalle werden aus Methanol umkristallisiert, wodurch 3-(N'-Methylpiperazino) -sydnonimin-dihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 169 bis 1710C (unter Zersetzung) erhalten wird. Das Infrarotabsorptionsspektrum des Produktes zeigt eine Bande bei 1670 cm-'.

Analyse für C,HIt,N,OCl.:
Berechnet: C 32,82 H 5,90 N 27,34
Gefunden: C 32,41 H 6,13 N 27,12
Kernmagnetische Resonanz: 2,00 T (H-C4).

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von Sydnoniminderivaten der Formel: EMI6.1 worin R5 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Rt und R, je eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, niedere Alkenylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Arylgruppe oder Aralkylgruppe oder Rl und R-. zusammen mit dem Stickstoffatom einen Morpholinorest, Pipecolinorest, einen Rest der Formel: EMI6.2 worin n 4,5 oder 6 bedeutet, einen Rest der Formel: EMI6.3 worin R' eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffato men bedeutet, oder einen Rest der Formel: EMI6.4 bedeuten, sowie der Säureadditionssalze derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man zu einer Nitrosoverbindung der Formel: EMI6.5 eine Säure zugibt.

UNTERANSPRüCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säure und zudem als organisches Lösungsmittel einen Alkohol verwendet.

2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Nitrosoverbindung verwendet, wie sie durch Umsetzung eines Cyanalkylhydrazins der Formel: EMI6.6 mit einem Alkalimetallnitrit, Ammoniumnitrit, nitrosen Gasen oder einem Alkylnitrit erhältlich ist.

3. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Piperidinosydnonimin, 3-Morpholinosydnonimin, 3-Pipecolinosydnonimin, 3- Dimethylaminosydnonimin, 3-Di-n-butylaminosydnonimin, 3-Pyrrolidinosydnonimin, 3-Piperidino-4 - methylsydnonimin, 3,3' - (1,4 - Piperazindiyl)-bissydnonimin, 3-Hexahydroazepinylsydnonimin, 3 Methylallylaminosydnonimin, 3 -Morpholino-4-methylsyd- nonimin oder 3-(N'-Methylpiperazino)-sydnonimin herstellt.