CH507297A - Verfahren zur Herstellung von 21-Trialkylsiloxypregna-3,20-dionen - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von   21-Trialkylsiloxypregna-3,20-dionen   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von   21-Trialkylsiloxypregna-3,20-dionen    der allgemeinen Formel
EMI1.1     
 oder von   ,l    bzw.   A4-Derivaten    davon, in welcher Formel   R3    drei gleiche oder verschiedene Alkylreste, R' ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxy- oder Alkanoyl-oxyrest, R" ein Wasserstoffatom oder den Methylrest, R"' einen Alkylrest, X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, Z einen Methylen-ss-Hydroxymethylenoder Carbonylrest bedeuten und die Schlangenlinie in der 16-Stellung anzeigt, dass der durch R" dargestellte Substituent entweder in der a- oder ss-Konfiguration vorliegen kann.



   Typische, durch   R3    und R" dargestellte Alkylreste sind z. B Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sec.Butyl-, tert-Butyhl-, Pentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, Isohexyl- oder Heptylreste und ähnliche einwertige, acyclische, gesättigte, gerad- oder verzweigtkettige   Koh-    lenwasserstoffgruppen der Formel    CnH2n    +1 in der n eine positive ganze Zahl von unter 8 bedeutet.



  Für den Fachmann ist es klar, dass ein Alkanoyloxyrest ein Rest der Formel    -0 - CO- alkyl    ist, in dem der Alkylanteil die vorstehend angegebene Bedeutung hat.



   Von den durch X dargestellten Halogenen werden besonders Fluor und Chlor bevorzugt.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I sind wegen ihrer wertvollen pharmakologischen Eigenschaften brauchbar. So besitzen sie beispielsweise die Fähigkeit, der Ödem- und Granulombildung bei Entzündungen entgegenzuwirken, die durch Verletzungen des Gewebes hervorgerufen werden. Sie wirken ferner analgetisch,   neoglycogenetisch    und antialgal.



   Das   erfindungsgemässe    Verfahren besteht darin, das man ein Steroid der Formel
EMI1.2     
 oder ein   Al    bzw. A4-Derivat davon mit einem den Rest -SiR, abgebenden Trialkylsilylierungsmittel in Be rührung bringt. Im Vorliegenden sollen unter dem Begriff    Siiylierungsmittel     solche Mittel verstanden werden, die Protonen durch eine Triorganosilylgruppe zu   ersetzen-vernigen,-    also eine   Trialkylsilylgruppe der    For   rml     
EMI2.1     


<tb>  <SEP> Atkyl
<tb> -Si <SEP> Alkyl
<tb>  <SEP> \Alkyl
<tb> 
Beispiele derartiger Trialkylsilylierungsmittel sind Chlorsilane der Formel    CI- Si(alkyl)3    und bis-(Trimethylsilyl)acetamid der Formel
EMI2.2     

Wird Chlorosilan verwendet,

   so kann die   Um & t-    zung zweckmässigerweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, beispielsweise Tetrahydrofuran, Chloroform oder vorzugsweise Pyridin durchgeführt werden.



  Obgleich diese Umsetzung fortlaufend ohne irgendwelche Zusätze durchgeführt werden kann, scheint die Zugabe des entsprechenden Hexaalkyldisilazans der Formel    ( ALkyl)gSiNHSi(alkyl    )3 zur Umsetzung die Ausbeute zu steigern.



   Wird bis-(Trimethylsilyl)-acetamid verwendet, lässt sich die Umsetzung bei Raumtemperatur, oder gegebenenfalls unter Erhitzen, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Acetonitril, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Chloroform, Aceton, Pyridin oder Dimethylformamid durchführen.



   In den nachfolgenden Beispielen werden die Temperaturen in        C und die relativen Stoffmengen in Gewichtsteilen angegeben, sofern nichts anderes vermerkt wird. Das Verhältnis zwischen Gewichtsteilen und Volumenteilen ist das gleiche, wie dasjenige zwischen Gramm und   ccm.   



   Beispiel 1
Zu einer Lösung von 20 Teilen 21-Hydroxy-Sapregnan-3,20-dion in 500 Teilen Pyridin wurden 34 Teile Trimethylchlorsilan und 77 Teile Hexamethyldisilazan gegeben. Das Gemisch wurde eine Minute bei Raumtemperatur gerührt und dann bei dieser Temperatur 5 Minuten stehengelassen. Das so erhaltene Gemisch wurde in 5000 Teile Eiswasser gegossen. Der sich bildende wachsartige Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und aus Hexan umkristallisiert und ergab   21-Trimethylsiloxy-5a-pregna-3    ,20-dion.



  Schmelzpunkt: etwa   104-105 .   



   Beispiel 2
Zu einer Lösung von 20 Teilen 21-Hydroxy-Ssspregnan-3,20 dion in 500 Teilen Pyridin wurden 34 Teile Trimethylchlorsilan und 77 Teile Hexamethyldisilazan gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde eine Minute bei Raumtemperatur gerührt, dann bei dieser Temperatur 5 Minuten stehengelassen und anschliessend in 3200 Teile Eiswasser gegossen, wobei ein Öl ausfiel, das nach 30 minütigem Rühren granulierte. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und aus Hexan umkristallisiert und ergab 21-Trimethylsiloxy-5ss-pregna-3,20-dion.



  Schmelzpunkt:   66-70 .   



   Beispiel 3
Zu einer Lösung von 4 Teilen Cortison in 200 Teilen Pyridin wurden 34 Teile Trimethylchlorsilan und 62 Teile Hexamethyldisilazan gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde eine Minute bei Raumtemperatur gerührt dann bei dieser Temperatur 5 Minuten stehengelassen und anschliessend in 2000 Teile Eiswasser gegossen.



  Das sich abscheidende Öl wurde entfernt und mit 264 Teilen Hexan verdünnt, worauf sich ein Niederschlag bildete. Der Niederschlag wurde nach 2 Stunden bei   5     abfiltriert, an der Luft getrocknet und aus Äthylacetat umkristallisiert und ergab   17a-Hydroxy-21-trimethylsiloxy-    pregn-4-en-3, 11,20-trion.



  Schmelzpunkt:   187-189 .   



   Beispiel 4
Zu einer Lösung von 2 Teilen   9a-Fluor-llss-17a,21-    trihydroxypregn-4-en-3 ,20-dion in 100 Teilen Pyridin wurden 17 Teile Trimethylchlorsilan und 31 Teile Hexamethyldisilazan gegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde eine Minute bei Raumtemperatur gerührt und bei dieser Temperatur 30 Minuten stehengelassen, und anschliessend in 1200 Teile Eiswasser gegossen. Das sich abscheidende Öl wurde mit Äther extrahiert, der   Ätherextrakt    mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation abgestrippt.



  Der flüssige Rückstand wurde beim Stehen fest. Nach Umkristallisation aus   Äthylacetat    und Hexan erhielt man 9a-Fluor-1   1fl,17a-dihydroxy-21-    trimethyl-siloxy-pregn-4-en-3,20-dion, das bei   148     schmolz, sich oberhalb dieser Temperatur wieder verfestigte und bei 1900 erneut schmolz.



   Beispiel 5
Zu einer Lösung von 2 Teilen   17a-Acetoxy-9a-fluor-1 lss,21-    dihydroxy-pregnal   ,4-dien-3 ,20-dion    in 100 Teilen Pyridin wurden 17 Teile Trimethylchlorsilan und 29 Teile Hexamethyldisilazan gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde eine Minute bei Raumtemperatur gerührt, dann bei dieser Temperatur 5 Minuten stehengelassen und schliesslich in 500 Teile Eiswasser gegossen. Das so erhaltene Gemisch wurde mit Äther extrahiert, der   itherextrakt    mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation abgestrippt.

 

  Der Rückstand war 17a-Acetoxy-9a-fluor-1   1ss-hydroxy-      2 l-trimethylsiloxy-pregna-l ,4-dien-3,20-dion.   



   Beispiel 6
Zu einer Lösung von 2 Teilen   9 a-Fluor-1 1ss, l7a,2l 4rihydroxy-    16a-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion  in 100 Teilen Pyridin wurden 17 Teile Trimethylchlorsilan und 29 Teile Hexamethyldisilazan gegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt dann bei dieser Temperatur 5 Minuten stehengelassen und anschliessend in 1200 Teile Eiswasser gegossen. Das sich abscheidende Öl erstarrte zu einem wachsartigen Feststoff, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und aus   Athylacetat    umkristallisiert wurde, so dass man   9 a-Fluor-1 1ss' 17a-dihydroxy-1 6a-methyl-    21-trimethylsiloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion erhielt. Schmelzpunkt:   229-2320.   

 

   Beispiel 7
Eine Lösung aus 2 Teilen 9a-Fluor-1   1ss,17a,21-trihydroxy-      16a-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion,    2 Volumenteilen bis-(Trimethylsilyl)-acetamid und 9,3 Teilen Aceton wurde etwa 10 Minuten lang unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss behandelt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das erhaltene Gemisch wurde in etwa 35 Teile Eiswasser gegossen, und der sich bildende wachsartige Niederschlag gewonnen, mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhielt   9a-Fluor-1 1ss,1 7a-dihydroxy-16a-methyl- 21-trimethylsiloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion.   



  Schmelzpunkt: etwa   229-232".    

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel EMI3.1 oder einem ,bzw. A4-Derivat davon, in welcher Formel R' drei gleiche oder verschiedene Alkylreste, R' ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxy- oder Alkanoyloxyrest, R" ein Wasserstoffatom oder den Methylrest, R" einen Alkylrest, X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, Z einen Methylen-, ss-Hydroxymethylenoder Carbonylrest bedeuten und die Schlangenlinie in der 16-Stellung anzeigt, dass der durch R" dargestellte Substituent entweder in der a- oder ss-Konfiguration vorliegen kann, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Steroid der Formel EMI3.2 oder ein At-bzw. A4-Derivat davon mit einm den Rest -SiR3 abgebenden Trialkylsilylierungsmittel umsetzt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Trialkylsilylierungsmittel Trialkylchlorsilan oder bis-(Trimethylsilyl)-acetamid verwendet.

   2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Trialkylsilylierungsmittel neben Trialkylchlorsilan das entsprechende Hexaalkyldisilazan verwendet 3. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Trialkylchlorsilan Trimethylchiorsilan und als Hexaalkyldisilazan Hexymethyldisilazan verwendet.

   4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von 21-Trimethylsiloxy-5a-pregna-3,20-dion als Steroid 21-Hydroxy-5a-pregnan-3,20-dion verwendet.

   5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von 21-Trimethylsiloxy-5ss-pregna-3,20-dion als Steroid 21-Hydroxy-5ss-pregnan-3,20-dion verwendet.

   6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von 17a-Hydroxy-21-trimethylsiloxy - pregn-4-en-3,11,20-trion als Steroid 17a,21-Dihydroxyl-4-pregnen-3,11,20-trion verwendet.

   7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von 9a-Fluor-1 1ss,17a-dihydroxy-21- trimethylsiloxy-pregn-4-en-3,20-dion als Steroid 9a-Fluor-l lss,17a,21-trihydroxy- pregn-4-en-3,20-dion verwendet.

   8. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von 17a-Acetoxy-9a-fluor-1 1ss-hydroxy-21- trimethylsiloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion als Steroid 17a-Acetoxy-9a-fluor-llss,21-dihydroxy- pregna-1 ,4-dien-3,20-dion verwendet.

   9. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von 9a-Fluor-1 1ss,17a-dihydroxy-16a-methyl-21- trimethylsiloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion als Steroid 9α-Fluor-11ss,17α,21-trihydroxy-16α-methyl- pregna-1,4-dien-3,20-dion verwendet.

   10. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von 9a-Fluor-1 1ss,17a-dihydroxy-16a-methyl-21- trimethylsiloxy-pregna-1'4-dien-3,20-dion das 9α-Fluor-11ss,17α,21-trihydroxy- 16α-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion mit bis-(Trimethylsilyl)-acetamid umsetzt.