CH508610A

CH508610A - Procédé de préparation de 7ä-méthyl gona-4,9-diènes substitués

Info

Publication number: CH508610A
Application number: CH1519470A
Authority: CH
Inventors: Nedelec Lucien; Gasc Jean-Claude
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1965-12-02
Filing date: 1966-11-29
Publication date: 1971-06-15

Description


  Procédé de préparation de 7&alpha;-méthyl gona-4,9-diènes substitués    La présente invention a pour objet un procédé de  préparation de nouveaux 7&alpha;-méthyl gona-4,9-diènes subs  titués de formule générale 1  
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    dans laquelle R représente un radical     alcoyle    comportant  de 1 à 4 atomes de     carbone    et Y est un reste     hydro-          carboné    saturé ou insaturé, substitué ou non substitué.  



  Les nouveaux composés de formule générale 1 sont  doués de propriétés hormonales remarquables, en parti  culier des propriétés anabolisantes et androgènes très in  tenses.  



  On peut estimer que l'insertion du     radical    méthyle  en position 7a, dans la molécule des 3-oxo 13ss-R 17 -Y  17ss-ON gona-4,9-diènes a pour effet de modifier substan  tiellement la nature de l'activité physiologique de la mo  lécule de base.  



  Non seulement     l'intensité    de l'action peut se trouver       modifiée    par l'insertion du radical méthyle, mais la na  ture de l'effet peut également être modifiée par l'atté  nuation ou la disparition sensible des effets ostrogènes  selon la nature du substituant en position 17a.  



  Les stéroïdes à structure 3-céto gona-4,9-diénique ma  nifestent en règle générale une action ostrogène très sen  sible et, de ce fait, il existe une balance entre l'effet  anabolisant et/ou androgène de ces diènes et l'effet     ostro-          gène    qui conduit à une atténuation sensible de leur ac  tivité biologique.    Les 7&alpha;-méthyl gona-4,9-diènes qui ne manifestent  aucun effet ostrogène, présentant une action androgène  ou une action anabolisante pure et, de ce fait, beaucoup  plus intense.  



  Le procédé de préparation des nouveaux composés  de formule générale 1, est caractérisé en ce que l'on  soumet un 3-cétal 7&alpha;-méthyl 17-oxo gona-5(10),     9(11)-          diène    de formule générale  
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    dans laquelle R a la même signification que ci-dessus et  K représente le reste d'un dialcoylcétal ou d'un     alcoy-          lènecétal,    à l'action d'un dérivé organométallique dont  le reste organique représente le substituant Y pour ob  tenir un 3-cétal 7&alpha;

  -méthyl gona-5(10), 9(1l)-diène de for  mule générale  
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    dans laquelle R, K et Y ont les     significations    mention  nées plus haut, que l'on     décétalyse    au moyen d'un acide  minéral     fort    et isole le composé cherché.

        L'exécution du procédé de l'invention peut se faire,  en outre, dans les conditions suivantes  le dérivé organo-métallique, dans lequel le radical  organo est Y, est choisi parmi un halogénure     d'alcoyl-          magnésium,    tel que le bromure ou l'iodure de     méthyl-          magnésium,    un halogénure d'alcénylmagnésium ou     d'al-          cény1zinc,    tel que le bromure de vinylmagnésium, le bro  mure d'allylmagnésium, un halogénure     d'alcynylmagné-          sium,    tel que le bromure d'éthynylnagnésium, le bro  mure de propynylmagnésium ou de propynylzinc, et  l'acétylure de métal alcalin,

   tel que l'acétylure de po  tassium ;  l'acide minéral fort est choisi dans le groupe cons  titué par l'acide perchlorique, l'acide chlorhydrique et  l'acide     sulfurique.     



  Les produits de départ, les 3-cétal 7&alpha;-méthyl 17-oxo  gona-5(10), 9(ll)-diènes de formule générale  
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    peuvent être obtenus, par un procédé analogue à celui  décrit dans le brevet suisse No 464914, au départ des  des-A-gonènes de formule générale  
EMI0002.0010     
    lesdits gonènes pouvant être obtenus eux-mêmes par  cétalisation des des-A-gonènes de formule générale  
EMI0002.0011     
    décrits dans le brevet américain No 3115507.  L'exemple suivant illustre l'invention.  



  Exemple I  Préparation du 3-oxo 7a, 17&alpha;-diméthyl  17ss-hydroxy estra-4,9-diène  Stade A : 3,3-diméthoxy 7a, 17&alpha;-diméthyl 17ss-hydroxy  estra-5(10), 9(11)-diène  A 110 cm3 d'une solution titrant 2,3 M de bromure  de méthyl magnésium dans l'éther et refroidie aux en  virons de 00 C, on ajoute en     l'espace    de vingt minutes  1,732 g de 3,3-diméthoxy 7&alpha;-méthyl 17-oxo- estra-5(10),  9(Il)-diène dissous dans 90 cran de benzène anhydre et  agite le mélange réactionnel à la température ambiante  pendant vingt heures.  



  On verse ensuite dans une solution aqueuse saturée  de chlorure d'ammonium, glacée, décante, puis lave à    l'eau     jusqu'à    neutralité des eaux de lavage, sèche et  évapore à sec sous vide.  



  On obtient ainsi 2,045g de 3,3-diméthoxy 7a,     17a-          diméthyl    17ss-hydroxy estra-5(10, 9(11)-diène, qu'on uti  lise tel quel pour le stade suivant de la synthèse.   <I>Spectre U.V.</I> (éthanol)  1 max. 243 mu s = 17400  Le produit est insoluble dans l'eau, les acides dilués  aqueux et les alcalis dilués aqueux, il est soluble dans  la plupart des solvants organiques usuels.  



  Stade B : 3-oxo 7a, 17&alpha;-diméthyl 17ss-hydroxy     estra-          4,9-diène     On dissout 1,7 g de 3,3-diméthoxy 7a, 17&alpha;-diméthyl  17ss-hydroxy estra-5(10), 9(ll)-diène brut dans 17 cm3  d'acide acétique, puis on ajoute 1,7 cm3 d'acide per  chlorique à 65<B>0/c.</B> On agite 30 minutes à température  ambiante en atmosphère     inerte    ; ensuite, l'on verse le  mélange réactionnel dans un mélange eau-glace, on agite  15 minutes, essore, lave et sèche sous vide. Le produit  obtenu est chromatographié sur gel de silice avec     élu-          tion    au mélange benzène-acétate d'éthyle (1-1), puis puri  fié par     recristallisation    dans l'acétone au reflux.

   On re  cueille 502 mg de 3-oxo 7a, 17&alpha;-diméthyl 17ss-hydroxy  estra-4,9-diène. F. = 2100 C, [&alpha;]20D =-3300 (c= 0,51 c/o,  chloroforme).  
EMI0002.0022     
  
    Analyse: <SEP> C2oH28o2 <SEP> = <SEP> 300,43
<tb>  Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> a/o <SEP> 79,96 <SEP> H <SEP> % <SEP> 9,38
<tb>  Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> % <SEP> 80,3 <SEP> H <SEP> % <SEP> 9,6
<tb>  <I>Spectre <SEP> U.V.</I> <SEP> (éthanol)
<tb>  1, <SEP> max. <SEP> à <SEP> 219 <SEP> mu <SEP> El,%cm <SEP> = <SEP> 191
<tb>  infl. <SEP> vers <SEP> 230-231 <SEP> mu <SEP> El, <SEP> %cm <SEP> = <SEP> 178
<tb>  infl. <SEP> vers <SEP> 238-239 <SEP> mu <SEP> El1/- <SEP> /m <SEP> = <SEP> 170
<tb>  1, <SEP> max. <SEP> à <SEP> 306-307 <SEP> m  <SEP> E1%1cm <SEP> = <SEP> 667       Le produit se présente sous     forme    de prismes blancs.

    Il est insoluble dans l'eau, les acides dilués aqueux, les  alcalis dilués aqueux et le benzène; peu soluble dans  l'éther ; soluble dans les alcools et le chloroforme.  



  Pour autant que l'on sache, ce produit n'est pas dé  crit dans la littérature.  



  Exemple II  Préparation du 3-oxo 7&alpha;-méthyl 17&alpha;-éthynyl  17ss-hydroxy estra-4,9-diène  Stade A : 3,3-diméthoxy 7&alpha;-méthyl 17&alpha;-éthynyl     17ss-hy-          droxy    estra-5(10), 9(ll)-diène  On refroidit à -500 C, 105 cm3 d'ammoniac, ajoute  sous agitation et barbotage de gaz inerte,<B>1,750</B> g de po  tassium, puis fait passer un courant d'acétylène pendant  trente minutes.

   On dilue le précipité avec 28 cm3 d'éther,  puis on ajoute 28 cm3 d'éther et 7 g de 3,3-diméthoxy  7&alpha;-méthyl 17-oxo estra-5(10), 9(ll)-diène, en maintenant  la température à -500 C, l'agitation et le barbotage de  gaz     inerte    ; on agite encore quatre heures à -400 C, sous  courant     d'acéthylène.    On introduit ensuite 3,5     g    de chlo  rure d'ammonium, ramène la température à     0o    C et  chasse l'ammoniac ;

   on ajoute 30     cm3    d'eau, extrait au  chlorure de méthylène, lave la phase organique à l'eau,  jusqu'à neutralité des. eaux de lavage, sèche, filtre et  évapore à sec<B>;</B> on recueille 7,7 g du dérivé     éthynylé    brut      que l'on peut purifier par chromatographie sur silicate  de magnésium, et recristallisation dans l'éther     isopro-          pylique    ; on obtient alors 5,2 g de 3,3-diméthoxy     7a-          méthyl    17&alpha;-éthynyl 17ss-hydroxy estra-5(10)-, 9(11)-diène  (rendement :

   69     %),    sous forme d'un produit solide, in  colore, soluble dans les solvants organiques usuels, in  solubles dans l'eau et les acides dilués aqueux et les al  calis dilués aqueux.  



  Son point de fusion est de     130,)    C environ.  Spectre I.R.:  Absence de C=O  Présence de OH à 3590 cm-1  Présence de C=CH à 3300 cm-1  Présence de 2 bandes, type C=C conjuguées, à  1,643 cm-1 et 1612 cm-1.  



  Stade B : 3-oxo 7&alpha;-méthyl 17&alpha;-éthynyl 17ss-hydroxy  estra-4,9-diène.  



  On dissout 3,3 g de 3,3-diméthoxy 7&alpha;-méthyl     17a-          éthynyl    17ss-hydroxy estra-5-(10), 9(11)-diène brut dans  33 cm3 d'acide acétique, puis ajoute 3,3 cm3 d'acide per  chlorique à 65 %. On agite 30 minutes à température  ambiante en atmosphère inerte; ensuite, l'on verse le  mélange réactionnel dans un mélange eau-glace, agite 15  minutes, essore, lave et sèche sous vide.  



  Le produit obtenu est chromatographié sur gel de  silice avec élution au mélange benzène-acétate d'éthyle  (1-1), puis purifié par recristallisation dans le benzène.  On recueille 1,460 g de 3-oxo 7&alpha;-méthyl 17&alpha;-éthynyl  17ss-hydroxy estra-4,9-diène. F. = 2040 C. [&alpha;]20D = -3460  (c = 0,53     %,    chloroforme).

    
EMI0003.0009     
  
    <I>Analyse:</I> <SEP> G21112,02 <SEP> = <SEP> 310,45
<tb>  Calculé <SEP> : <SEP> <B>Cc/,</B> <SEP> 81,25 <SEP> H<B>O/,</B> <SEP> 8,44
<tb>  Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> % <SEP> 81,2 <SEP> H <SEP> % <SEP> 8,7
<tb>  <I>Spectre <SEP> U.V.</I> <SEP> (éthanol)
<tb>  1 <SEP> max. <SEP> à <SEP> 219 <SEP> mu <SEP> El% <SEP> m <SEP> = <SEP> 186
<tb>  infl. <SEP> vers <SEP> 230 <SEP> mu <SEP> E1%1cm <SEP> = <SEP> 170
<tb>  1 <SEP> max. <SEP> à <SEP> 306 <SEP> mu <SEP> E1%1cm <SEP> = <SEP> 640       Spectre I.R. (chloroforme)  Présence d'OH à 3600 cm-1  Présence de C=CH à 3300 cm-1.  



  Le produit se présente sous forme de paillettes blan  ches; il est insoluble     dans    l'eau, les acides dilués aqueux  et les alcalis dilués aqueux<B>;</B> très peu soluble dans l'éther ;  peu soluble dans l'acétone et le benzène<B>,</B> soluble dans les  alcools et le chloroforme.  



  Pour autant que l'on sache, ce produit n'est pas dé  crit dans la littérature.  



  Ainsi qu'il a été     indiqué    plus haut, les produits de  formule générale I sont dotés de propriétés pharmaco  logiques intéressantes.  



  Ils peuvent être utilisés pour le traitement des trou  bles de l'anabolisme protidique, asthénies, maigreurs,  ostéoporose, andropause, sénescence, retards de consoli  dation des fractures, troubles métaboliques des cortico  thérapies. prolongées, syndromes adiposo génital,     méno-          métrorragies    fonctionnelles, fibromes, endométrose et  comme traitement complémentaire du cancer du     sein.     



  Les dérivés 7&alpha;-méthylés de l'estrane répondant à la  formule générale peuvent être utilisés par voie buccale    ou par voie perlinguale ou par voie transcutanée ou par  voie rectale.  



  Ils peuvent se présenter  sous forme de solutions ou de     suspensions    injectables  ou buvables, conditionnées en ampoules, en flacons à  prises multiples; sous forme d'implants, de comprimés,  de comprimés enrobés, de comprimés sublinguaux et de  suppositoires.  



  La posologie utile s'échelonne entre 1 et 5 milli  grammes, par jour, chez l'adulte en fonction de la voie  d'administration.  



  Les formes pharmaceutiques telles que: solutions ou  suspensions     injectables    ou buvables, implants, compri  més, comprimés enrobés, comprimés sublinguaux et de  suppositoires sont préparées selon les procédés usuels.

Claims

REVENDICATION Procédé de préparation de 7α-méthyl gona-4,9-diènes substitués de formule générale EMI0003.0017 dans laquelle R représente un radical alcoyle compor tant de 1 à 4 atomes de carbone et Y est un reste hydro- carboné saturé ou insaturé, substitué on non substitué, caractérisé en ce que l'on soumet un 3-cétal 7α

-méthyl 17-oxo gona-5(10),9(11)-diène de formule générale EMI0003.0022 dans laquelle R a la même signification que ci-dessus et K représente le reste d'un dialcoylcétal ou un alcoy le reste organique représente le substituant Y pour ob tenir un 3-cétal 7a-méthyl gona-5(10),9(11)-diène de for mule générale EMI0003.0026 dans laquelle R, K et Y ont les significations mention nées plus haut, que l'on décétalyse au moyen d'un acide minéral fort et isole le composé cherché.