FR2417M - - Google Patents

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FR2417M
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methyl
androstene
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Sanofi Aventis France
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

RÉPUBLIQUE FRANÇAISE
MINISTÈRE DE L'INDUSTRIE
SERVICE de la PROPRIÉTÉ INDUSTRIELLE
BREVET SPÉCIAL DE MÉDICAMENT
P.V. n° 923.183 Classification internationale :
N° 2.417 M A 61 k — C 07 c
Nouveau médicament doué notamment d'activité anabolisante.
Société dite : ROUSSEL-UCLAF résidant en France (Seine).
Demandé le 30 janvier 1963, à 151' 40m, à Paris.
Délivré par arrêté du 23 mars 1964.
(Bulletin officiel de la Propriété industrielle [B.S.M.], n° 17 de 1964.) (Brevet résultant de la division de la demande de brevet d'invention, P.V. n° 916.520, déposée le 24 novembre 1962.)
La présente invention a pour objet, à titre de nouveau médicament, le 17 a-méthyl 17 (3-hydroxy A3 5a-androstène et ses esters, de formule générale :
/\
/\
OR
CHs
V\/
h
R étant H ou un reste d'acide aliphatique inférieur ou d'acide aromatique conditionnés en vue de l'usage au poids médicinal et les compositions en renfermant.
Le 17 a-méthyl 17(3-hydroxy A3 5a-androstène (R = H) se présente sous forme d'un composé
cristallisé en aiguilles incolores, soluble dans l'alcool, l'éther, l'acétone, le benzène, le chloroforme, insoluble dans l'eau, les acides dilués aqueux, les alcalis dilués aqueux.
Son point de fusion, déterminé sur bloc de Kofler, est de F. 140 °C,/ot/S° = + 25° ± 5 (c = 1 % chloroforme).
On prépare le 17 a-méthyl 17 (3-hydroxy A3 5 a-androstène et ses esters comme il a été montré dans la demande de brevet déposée en France le 24 novembre 1962 par la société demanderesse et intitulée : « Nouveaux stéroïdes alcoylés, alcoy-lènes ou alcynes et procédé de préparation ».
Le principe de la préparation consiste en ce que l'on fait réagir le 17-oxo A3 5a-androstène avec le méthyl lithium en solution à 3,5 % dans l'éther, obtient le 17a-méthyl 17(3-hydroxy A3 5a-androstène que l'on transforme, le cas échéant, en ester :
/\
/\
_/
■0
/\
CHaLi-éther w
H
\/
,OH
\
/\
ch3
esterif.
OR CH3
H
V
h
R étant un reste d'acide aliphatique inférieur ou d'acide aromatique.
Mode opératoire. — Dans un ballon on mélange 20 cm3 d'une solution de méthyl lithium à 3,5 % dans l'éther, à température ordinaire, avec une solution de 1 g de 17-oxo A3 5a-androstène dans 5 cm3 de benzène. On rince au benzène, laisse une heure sous agitation à la température ambiante, verse le mélange réactionnel sur glace, extrait à plusieurs reprises au chlorure de méthylène, lave les phases organiques deux fois à l'eau et sèche sur sulfate de magnésium. On agite avec un peu d'alumine, décolore par passage au noir et filtre.
On évapore à sec, reprend le résidu à l'acétone, ajoute lentement de l'eau à la solution acétonique qui cristallise; on glace, sépare le précipité cristallin, le lave avec une solution eau-acétone et sèche à 75 °C.
Le poids obtenu est de 1 g.
On purifie le produit par deux recristallisations dans une solution eau-acétone, F. 140 °C,/a./|° + 25° ±5 (c = 1 %, chloroforme).
Analyse : C20H32O = 288,46.
Calculé : C = 83,27 %; H = 11,18 %.
Trouvé : C = 83,00 %; H = 11,10 %.
65 2191 0 73 203 3
Prix du fascicule: 2 francs
[2.417 M] — 2
Ainsi qu'il a été indiqué dans la demande de brevet susmentionnée, le produit est doté de propriétés pharmacologiques intéressantes. Ii possède notamment une action protéino-anabolisante remarquable, tout en ne présentant qu'une très faible activité androgène.
H peut être utilisé pour le traitement des troubles de l'anabolisme protidique, asthénies, maigreurs, ostéoporose, sénescence, retards de consolidation des fractures, troubles métaboliques des corticothérapies prolongées.
Le 17 a-méthyl 17[3-hydroxy A3 5a-androstène et ses esters sont utilisés par voie buccale, perlin-guale, transcutanée et par voie rectale.
Il peut se présenter sous forme de solutions ou de suspensions injectables, conditionnées en ampoules, en flacons à prises multiples, d'implants, de comprimés, de glossettes et de suppositoires.
La posologie utile s'échelonne entre 5 et 10 mg par prise et 5 et 40 mg par jour chez l'adulte en fonction de la voie d'administration. Les formes pharmaceutiques telles que solutés ou suspensions injectables, implants, comprimés, glossettes ou suppositoires sont préparées selon les procédés usuels.
Étude pharmacologique du médicament objet
D'après les résultats obtenus, on constate que le 17a-méthyl 17p-hydroxy A3 5a-androstène exerce à 200 y la même action anabolisante nette que la 17a-méthyl 19-nor testostérone à 500 y. A ces de l'invention. — Détermination de l'activité androgène et anabolisante : les essais ont été effectués selon la technique de Herschberger (Proc. Soc. Exp, Biol. Med., 1953, 83, 175) légèrement modifiée. Des rats mâles castrés à l'âge de 25 jours reçoivent le composé étudié en administration quotidienne pendant 10 jours. Les animaux sont traités à partir du lendemain de la castration et sont sacrifiés le onzième jour, vingt-deux à vingt-six heures après la dernière administration. Ils sont autopsiés lors du sacrifice et les organes intéressés sont prélevés et pesés, en particulier le muscle releveur de l'anus (Ievator ani) pour l'étude de l'action anabolisante, la prostate ventrale et les vésicules séminales pour l'étude d'un effet androgène simultanée.
Le 17a-méihyl 17|3-hydroxy A3 5a-androstène, utilisé en suspension aqueuse, a été administré par voie orale aux doses quotidiennes de 200 rxg, 500 iig, 1 mg, 2 mg et 5 mg par rat et par jour.
Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau suivant en comparaison avec ceux obtenus avec la 17a-méthyi testostérone et la 17a-méthyl 19-nor-testostérone.
doses, les deux produits sont pratiquement dépourvus d'effets androgènes; à 500 y, l'effet anabolisant de la 17a-méthyl testostérone est sensiblement inexistant.
Traitement
Dose quotidienne
Durée du traitement
Poids c Initial orporel Final
Vésicules séminales
Prostate ventrale
Levator ani frais
Lf
Levator ani sec
Ls t2i
g g
mg mg mg
mg
Témoins.
-
10
44
86
7,6
11,4
17,1
0,199
2,7
0,031
500 y
//
46
87
11,0
32,2
20,9
0,241
5,7
0,065
17a-Métliyl testosté
1 mg
//
49
97
15,2
61,8
38,4
0,395
12,3
0,124
rone
2mg
//
46
93
19,2
59,0
20,0
0,213
5,7
0,060
5 mg
//
46
83
61,0
99,0
31,6
0,377
7,2
0,085
17a-Méthyl 19-nor-testostérone
500 y u
48,8
83,2
8,6
26,0
28,1
0,342
6,2
0,076
1 mg u
46
82
20,4
41,5
29,7
0,365
7,0
0,085
5 mg
//
49
93
40,3
78,4
56,4
0,609
13,8
0,148
200 y
//
46,6
90,6
7,2
18,8
29,2
0,320
6,6
0,071
17a-Métiyl, 17(3-
500 y
//
48,8
76,8
10,9
30,7
27,5
0,370
6,1
0,082
hydroxy A3, 5a-<
1 mg
//
49
97
15,3
40,6
43,1
0,447
11,7
0,122
androstène
2 mg
/;
43
83
19,8
44,2
41
0,50
7,4
0,09
5 mg ti
44
98
47,9
68,7
50,4
0,516
10,1
0,103
Lf : rapport du poids du ievator ani frais X 103 au poids corporel. Ls : rapport du poids du ievator ani sec x 103 au poids corporel.
— 3
[2.417 M]
Détermination de la toxicité : le 17a-méthyl 17(3-hydroxy A3 5x-androstène, en suspension dans la carboxyméthyl cellulose, a été administré par voie orale à 2 groupes de 10 souris de souche Rockland de 18 à 22 g aux doses respectives de 50 et 100 mg/kg, sous un volume de 0,4 cm3 par souris de 20 g.
Aucun signe d'intoxication, aucune mortalité n'ont été constatés chez les souris gardées en observation durant une période de 8 jours.
Le 17oc-méthyl 17(3-hydroxy A3 5«-androstène est donc bien toléré par la souris aux doses de 50 et 100 mg/kg, administrées par voie orale.
RÉSUMÉ
L'invention a pour objet, à titre de nouveau médicament, notamment pour le traitement des troubles de l'anabolisme protidique :
1° Le 17oc-méthyl 17f3-hydroxy A3 5<x-androstène et ses esters de formule générale :
/\
/\
,OR \CHS
\/\/
H
R étant un H ou un reste d'acide aliphatique inférieur ou d'acide aromatique, F.140°C, Ml0 = + 25° rt 5 (c = 1 %, chloroforme) (R = H].
2° Le 17a-méthyl 17(3-hydroxy A3 5a-androstène et ses esters, conditionnés en vue de l'usage médicinal, notamment sous forme de solutions injectables, suspensions injectables, conditionnées en ampoules, en flacons à prises multiples, implants, comprimés, glossettes et suppositoires.
Société dite : ROUSSEL-UCLAF
AVIS DOCUMENTAIRE SUR LA NOUVEAUTÉ
Documents susceptibles de porter atteinte à la nouveauté du médicament : néant.
Documents illustrant l'état de la technique en la matière:
Chemistry and Industry, vol. 48, p. 1962 (1961), J.A. Edwards et A. Bowers.
Pour la vente des fascicules, s'adresser à I'Imprimerie Nationale, 27, rue de la Convention, Paris (15").
FR923183A 1962-11-24 1963-01-30 Expired FR2417M (fr)

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FR916520A FR1426068A (fr) 1962-11-24 1962-11-24 Nouveaux stéroïdes alcoyles, alcoylènes ou alcynes et procédé de préparation

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FR1426068A (fr) 1966-01-28
GB993588A (en) 1965-05-26
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