CH500961A

CH500961A - Procédé de préparation d'alcényléthers de stéroïdes

Info

Publication number: CH500961A
Application number: CH264369A
Authority: CH
Inventors: Nedelec Lucien; Gasc Jean-Claude
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1965-12-02
Filing date: 1966-11-29
Publication date: 1970-12-31

Description


  Procédé de préparation d'alcényléthers de stéroïdes    La présente invention a pour objet un procédé de  préparation de nouveaux alcényléthers des 3-oxo     7&alpha;-mé-          thyl    gona-4,9-diènes de formule générale I  
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    dans     laquelle    R représente un radical alcoyle comportant  de 1 à 4 atomes de carbone et X représente un reste  alcényle.  



  Les nouveaux composés de formule générale I sont  doués de propriétés hormonales remarquables. Ainsi, le  3-oxo 7a-méthyl 17b-allyloxy estra-4,9-diène manifeste    des propriétés anabolisantes et androgènes très intenses.  On peut estimer que     l'insertion    du radical méthyle  en position 7a dans la molécule des 3-oxo 133-R 17b-OX  gona-4,9-diènes a pour effet de modifier substantielle  ment la nature de l'activité physiologique de la molécule  de base.  



  Non seulement l'intensité de l'action peut se trouver  modifiée par     l'insertion    du radical     méthyle,    mais la  nature de l'effet peut également être modifiée par l'atté  nuation ou la disparition sensible des effets estrogènes  selon la nature du substituant en position 17a.  



  Les stéroïdes à structure 3-céto gona-4,9-diénique  manifestent en règle générale une action estrogène très  sensible et, de ce fait, il existe une balance entre l'effet    anabolisant et/ou androgène de ces diènes et l'effet     estro-          gène    qui conduit à une atténuation sensible de leur acti  vité biologique.  



  Les 7&alpha;-méthyl gona-4,9-diènes qui ne manifestent  aucun effet estrogène présentent une action androgène  ou une action anabolisante pure et, de ce fait, beaucoup  plus intense.  



  Le procédé de préparation des nouveaux composés  de formule générale I est caractérisé en ce que l'on sou  met un 3-cétal 7&alpha;-méthyl 17-oxo gona-5(10),9(11)-diène  de formule générale  
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         dans        laquelle    R a la même     signification    que ci-dessus et  K représente le reste d'un dialcoylcétal ou. d'un     alcoylène-          cétal,    à l'action d'un agent réducteur pour obtenir un  3-cétal 7&alpha;

  -méthyl gona-5(l0),9(11)-diène de formule  générale  
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    dans laquelle R et K ont les     significations    mentionnées  plus haut, on soumet ce composé à l'action d'un halogé-      nure d'alcényle en présence d'un accepteur d'acide,  obtient le dérivé 17p-alcényloxy correspondant que l'on  décétalyse au moyen d'un acide minéral fort et isole le  170-alcényléther cherché.  



  L'exécution du procédé de l'invention peut se faire  en outre dans les conditions suivantes  - l'agent réducteur est un hydrure mixe de métal alca  lin, tel que le borohydrure de sodium, le triméthoxy  borohydrure de sodium ou le tri-t-butoxy hydrure  d'aluminium et de lithium;  - l'halogénure d'alcényle est, par exemple, le chlorure  ou le bromure d'allyle, l'accepteur d'acide pouvant  être, par exemple, de l'hydrure de sodium<B>,</B>  - l'acide minéral fort est choisi dans le groupe consti  tué par l'acide perchlorique, l'acide chlorhydrique et  l'acide sulfurique.  



  Les produits de départ, les 3-cétal 7&alpha;-méthyl 17-oxo  gona-5(10),9(11)-diènes de formule générale  
EMI0002.0000     
    peuvent être obtenus, par un procédé analogue à celui  décrit dans le brevet suisse No 464914 au départ des  des-A-gonènes de formule générale  
EMI0002.0001     
    lesdits gonènes pouvant être obtenus eux-mêmes par     céta-          lisation    des des-A-gonènes de formule générale:  <I>Exemple<B>:</B></I>  <I>p</I>  <B>1,570</B>  <B>o</B>  
EMI0002.0004     
    <I>p</I>  <B>0,9g</B>  quantité  sec,  p  décrits     dans    le brevet américain N  L'exemple suivant illustre l'invention.  



  présenter:  multiples;    Préparation du 3-oxo 7&alpha;-méthyl 173-allyloxy  estra-4,9-diéne  Stade A : 3,3-diméthoxy 7&alpha;-méthyl 173-hydroxy  estra-5(10),9(11)-diène  On met en suspension, sous azote, 1,570 g de     3,3-          diméthoxy    7a-méthyl 17-oxo estra-5(10),9(11)-diène (dé  crit dans le brevet suisse No 464914) dans 24 cm3 de    méthanol et 2,4 cm3 d'eau, agite, ajoute lentement sans  dépasser 30o C 0,8 g de borohydrure de sodium et agite  une heure à température ambiante, toujours sous azote ;

    on ajoute 100 cm3 d'eau, extrait au chlorure de méthy  lène, lave à l'eau les phases     organiques,    sèche sur sul  fate de sodium et distille a sec; on recueille 1,620 g de  3,3-diméthoxy 7&alpha;-méthyl 173-hydroxy     estra-S(10),9(11)-          diène    que l'on utilise tel quel dans la suite de la synthèse.  



  Pour autant que l'on sache, le produit n'est pas décrit  dans la littérature.  



  Stade B : 3,3-diméthoxy 7&alpha;-méthyl 173-allyloxy  estra-5(10),9(11)-diène  Dans 17 cm3 de tétrahydrofuran, on introduit sous  atmosphère d'azote 1,5 g de 3,3-diméthoxy 7&alpha;-méthyl  17b-hydroxy estra-5(10),9(11)-diène, puis 0,427 g d'une  suspension     d'hydrure    de sodium     dans    l'huile de vaseline  (titre 55 % HNa).

   On agite 30 minutes vers 40 C, ajoute  5,3 g de bromure d'allyle, agite 20 heures à 40 C, refroi  dit la solution     réactionnelle,    la verse     dans    une solution  aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, extrait la  phase aqueuse au     chlorure    de méthylène,     réunit    les  extraits, lave à l'eau la solution     organique    obtenue, la  sèche sur sulfate de sodium et la concentre à sec sous  pression réduite. Le résidu est chromatographié sur gel  de silice, puis cristallisé dans l'éthanol à 1 % de     triéthyl-          amine    et l'on obtient 0,910 g de 3,3-diméthoxy 7a-méthyl  173-allyloxy estra-5(10),9(11)-diène.  



  Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas  décrit dans la littérature.    Stade C : 3-oxo 7a-méthyl 17b-allyloxy  estra-4,9-diène  On dissout 0,9 g de 3,3-diméthoxy 7&alpha;-méthyl     173-          allyloxy    estra-5(10),9(11)-diène dans 18 cm3 d'une solu  tion de 5 cm3 d'acide perchlorique dans une quantité suf  fisante d'acide acétique pour obtenir 50 cm3 de solution,  agite trente minutes à température     ambiante    sous atmo  sphère inerte, puis verse le mélange réactionnel dans  160 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de  sodium, on extrait au     chlorure    de méthylène, lave les  phases organiques avec une solution de bicarbonate de  sodium, puis à l'eau, sèche et évapore à sec;

   on obtient  0,6 g de 3-oxo 7a-méthyl 17b -allyloxy estra-4,9-diène.  



  Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas  décrit dans la littérature.  



  Ainsi     qu'il    a été indiqué plus haut, les produits de  formule générale I sont dotés de propriétés pharmaco  logiques intéressantes.  



  Ils peuvent être     utilisés    pour le traitement des troubles  de l'anabolisme protidique,     asthénies,    maigreurs, ostéopo  rose, andropause, sénescence, retards de     consolidation     des fractures, troubles     métaboliques    des corticothérapies  prolongées, syndrome adiposo génital, méno-métrorragies  fonctionnelles, fibromes, endométrose et comme traite  ment complémentaire du     cancer    du sein.  



  Les dérivés 7&alpha;-méthylés de l'estrane répondant à la       formule    générale peuvent être utilisés par voie     buccale     ou par voie perlinguale ou par voie     transcutanée    ou par  voie rectale.  



       Ils        peuvent        se        sous        forme        de        solutions        ou     de suspensions injectables ou buvables,     conditionnées    en  ampoules, en     flacons    à prises  sous forme      d'implants, de comprimés, de comprimés enrobés, de  comprimés sublinguaux et de suppositoires.  



  La posologie utile s'échelonne entre 1 et 5 milli  grammes, par jour, chez l'adulte en fonction de la voie  d'administration.  



  Les formes pharmaceutiques telles que: solutions ou  suspensions injectables ou buvables, implants, compri  més, comprimés enrobés, comprimés sublinguaux et de  suppositoires sont préparées selon les procédés usuels.

Claims

REVENDICATION Procédé de préparation d'alcétyléthers des 3-oxo 7a- méthyl gona-4,9-diènes de formule générale EMI0003.0002 dans laquelle R représente un radical alcoyle compor tant de 1 à 4 atomes de carbone et X représente un reste alcényle, caractérisé en ce que l'on soumet un 3-cétal 7α-méthyl 17-oxo gona-5(10),9(11)-diène de formule générale EMI0003.0003 dans laquelle R a la même signification que ci-dessus et K représente le reste d'un dialcoylcétal ou d'un alcoy- lènecétal, à l'action d'un agent réducteur pour obtenir un 3-cétal 7α

-méthyl gona-5(10),9(11)-diène de formule générale EMI0003.0006 dans laquelle R et K ont les significations mentionnées plus haut, on soumet ce composé à l'action d'un halo- génure d'alcényle en présence d'un accepteur d'acide> obtient le dérivé 173-alcényloxy correspondant que l'on décétalyse au moyen d'un acide minéral fort et isole le 173-alcényléther cherché.