CH512452A - Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von BenzolsulfonylharnstoffenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Her stellung von Benzolsulfonylharnstoffen der Formel
EMI0001.0003
die als Substanz oder in Form ihrer Salze blutzucker- senkende Eigenschaften besitzen und sich durch eine starke und langanhaltende Senkung des Blutzuckerspie gels auszeichnen.
In der Formel bedeuten: R1 4,7-Endomethylen-perhydroindan-5-yl
EMI0001.0009
das in 6-Stellung durch Chlor substituiert sein kann, 4,7-Endomethylen-perhydroindan-2-yl
EMI0001.0013
2,6-Endomethylen-cycloheptyl, 4,4-Dimethy1-42-cyclohexenyl, O2-Cyclopentenyl, A2-Cycloheptenyl, A2-Cycloocte- nyl, Norcaran-7-yl,
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Bicyclo 15,1,
0] octyl-(8)
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Bicyclo <B>[</B>6,1,0] nonyl-(9)
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Bicyclo t4,2,0] octyl-(7)
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2,5-Endo-cyclobutylen-(1,2)-cyclohexyl
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Methyl-cyclopentyl, 3,3-Dimethyl-cyclopentyl-, 3-Äthyl-cyclopentyl, 3-tert.-Butyl-cyclopentyl, 2-Chlor-cyclopentyl, A2-Cyclopentenyl-methyl,
Bicyclo [2,1,1] hexyl- (2)
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Spiro-(2-cyclopropan-cyclopentyl)
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Spiro-(2-cyclobutan-cyclopentyl)
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Spiro-(2-cyclopentan-cyclopentyl)
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Cyclopropyl, Cyclobutyl, 5-Methyl-A2-cyclohexenyl, Bicyclo 13,1,0] hexyl
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X (a) einen Phenylrest,
der an beliebigen Stellen die folgenden Substituenten Z und Z' trägt, wobei Z und Z' gleich oder verschieden sein können, Z Wasserstoff, Halogen; Alkyl, Alkoxy, Alken- oxy, Alkoxy-alkoxy, Phenalkoxy oder Acyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkyl- gruppe; Benzoyl: Trifluormethyl; Hydroxy; Z' -CN;
-N02; Wasserstoff; Halogen; Alkyl, Alkoxy oder Alkoxy-alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffato- men in der Alkylgruppe oder Hydroxy, (b) einen Thiophenrest, der gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Alkyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy,
Alkenoxy oder Phenylalkoxy mit 1 bis 4 Koh- lenstoffatomen in der Alkylgruppe oder Halo gen substituiert sein kann, wobei die unter (a) genannte Bedeutung von X bevorzugt ist, Y eine der Gruppierung
EMI0002.0050
Acyl bedeutet einen organischen Säurerest,
vorzugs weise einen geradkettigen oder verzweigten Alkanoyl- rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe.
Als Glied X in der obigen Formel in Frage kommen de Ringsysteme sind beispielsweise folgende:
EMI0002.0058
EMI0003.0000
EMI0004.0000
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man entsprechend substituierte Ben- zolsulfonylisoharnstoffäther, -isothiohamstoffäther, -iso- harnstoffester,
-parabansäuren oder -halogenameisen- säureamidine oder Verbindungen der Formel
EMI0005.0010
oder deren Parabansäurederivate oder Verbindungen der Formel
EMI0005.0012
wobei U jeweils eine der Gruppen -O- Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, -S- Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe oder Ha logen (vorzugsweise Chlor) bedeutet,
hydrolysiert und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.
Je nach der Natur der Ausgangsmaterialien insbe sondere des Gliedes X wird in einzelnen Fällen das eine oder andere der genannten Verfahren für die Herstellung der unter die allgemeine Formel fallenden individuellen Verbindungen ungeeignet sein, oder zumindest Vorkeh rungen zum Schutz aktiver Gruppen notwendig machen. Derartige verhältnismässig selten auftretende Fälle kön nen vom Fachmann unschwer erkannt werden, und es bereitet keine Schwierigkeiten, in solchen Fällen die ent sprechenden Massnahmen zu ergreifen.
Die Hydrolyse der als Ausgangsstoffe genannten Benzolsulfonylparabansäuren, -isoharnstoffäther, -iso- thioharnstoffäther, -isoharnstoffester oder -halogenamei- sensäureamide erfolgt zweckmässig in alkalischem Medium. Isoharnstoffäther und Isoharnstoffester kön nen auch in einem sauren Medium mit gutem Erfolg hy- drolysiert werden.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Re aktionsbedingungen weitgehend variiert und den jewei ligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise kön nen die Umsetzungen in Abwesenheit oder Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffderivate konnte dadurch festge stellt werden, dass man sie, z.B. in Form des Natrium salzes, in Dosen von 10 mg/kg an normal ernährte Ka ninchen verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer ermit telte.
So wurde beispielsweise ermittelt, dass 10 mg/kg N- -[4 - (ss - < 2 = Methoxy-5-methyl-benzamido>-äthyl) - benzol- sulfonyl]-N'- (4,7-endomethylen-perhydroindanyl-5)-harn- stoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 24% bewirkt. Gleichermassen bewirken 10 mg N-[4-(ss- < 2- -Methoxy-5-chlorbenzamido> - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'- -(4,
7-endomethylen-perhydroindanyl-5)-harnstoff nach 6 Stunden eine Blutzuckersenkung von 23%, während der bekannte N-[4-Methyl-benzolsulfonyl]-N'-butylharnstoff bei einer Dosierung von weniger als 25 mg/kg am Ka- ninchen keine Senkung des Blutzuckerspiegels mehr hervorruft.
Ferner wurde ermittelt, dass 10 mg N-[4-(ss- < 2-Meth- oxy-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl] - N'- (4,7-endome- thylen-perhydroindanyl-5)-harnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 40% bewirken.
Die Verfahrensprodukte besitzen somit eine sehr starke blutzuckersenkende Wirksamkeit bei einer ausser- ordentlich guten Verträglichkeit.
Die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise alkali sche Mittel wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -car- bonate oder -bicarbonate herangezogen werden.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeug nissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten.
Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonyl- harnstoffe als Wirkstoff enthält, z.B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne die genannten Zusätze, ist zweckmässig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksam keit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffs und dem gewünschten Effekt angepasst ist.
Zweckmässig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugs weise 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich dar über oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwen det werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu tei len bzw. zu vervielfachen sind.
<I>Beispiel 1</I> N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)-benzol- sul fonyn-N'-(4,7-methano-perhydro-indanyl-5)-harnsto <I>f f</I> 1 g N- [4- (ss- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)- -benzolsulfonyl] - N'- (4,7- methano - perhydro-indanyl-5)- -thioharnstoff (Schmelzpunkt 137 - 139 C) wird in 100 ml Methanol gelöst, dem man 10 ml Dioxan zugesetzt hat. Man gibt 1,1 g Quecksilberoxyd zu und rührt 3 Stunden bei 50 - 60 C.
Nach Abfiltrieren von Quecksilbersulfid wird im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene N-[4-(ss- < 2- -Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl] - N'- -(4,7 - methano-perhyd ro-indanyl - 5) - isoharnstoffmethyl- äther wird in 20 ml Dioxan und 100 ml konz. Salzsäure suspendiert. Man erhitzt 10 Minuten auf dem Dampf bad, giesst in Wasser, saugt den Niederschlag ab und kristallisiert aus Methanol um.
Der erhaltene N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-chlor-benzami- do>-äthyl)-benzolsulfonyl] - N'- (4,7-methano-perhydro-in- danyl-5)-harnstoff schmilzt bei<B>196</B> -198 C. <I>Beispiel 2</I> N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)-benzol- stdf onya-N'-(3-methylcyclo pentyl )-harnsto <I>f f</I> 4,9 g 1-(3-Methylcyclopentyl)-parabansäure werden in 200 ml Benzol suspendiert.
Dazu gibt man 2,5 g Tri- äthylamin und anschliessend 8,9 g 4-(ss- < 2-Methoxy-5- -chlor-benzamido>-äthyl)-benzolsulfochlorid. Das Ge misch wird 3 Stunden am Rückflusskühler erhitzt, heiss filtriert, das gekühlte Filtrat mit Petroläther versetzt, die abgeschiedene Substanz abgesaugt, mit 50 ml Dioxan und 100 ml In Natronlauge 30 Min. auf dem Dampfbad erhitzt, die Lösung filtriert und mit Wasser und Salz säure versetzt.
Der abgeschiedene N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5 -chlor-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(3-methylcy- clopentyl)-harnstoff wird aus Methanol umkristallisiert und schmilzt bei 156 - 158 C.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsullonyl- harnstoffen der Formel EMI0006.0008 worin R1 4,7-Endomethylen-perhydroindan-5-yl EMI0006.0012 das in 6-Stellung durch Chlor substituiert sein kann, 4,7-Endomethylen-perhydroindan-2-yl EMI0006.0017 2,6-Endomethylen-cycloheptyl, 4,4-Dimethyl-A2-cyclohexenyl, AZ-Cyclopentenyl, AZ-Cycloheptenyl,AZ-Cycloocte- nyl, Norcaran-7-yl, EMI0006.0025 Bicyclo'[5,1,0] octyl-(8) EMI0006.0028 Bicyclo 16,1,0] nonyl-(9) EMI0006.0032 Bicyclo 14,2,0] octyl-(7) EMI0006.0036 2,5-Endo-cyclobutylen-(1,2)-cyclohexyl EMI0006.0038 Methyl-cyclopentyl, 3,3-Dimethyl-cyclopentyl-, 3-Äthyl-cyclopentyl,3-tert.-Butyl-cyclopentyl, 2-Chlor-cyclopentyl, AZ-Cyclopentenyl-methyl, Bicyclo [2,1,1] hexyl-(2) EMI0006.0047 Spiro-(2-cyclopropan-cyclopentyl) EMI0006.0049 Spiro-(2-cyclobutan-cyclopentyl) EMI0006.0051 Spiro-(2-cyclopentan-cyclopentyl) EMI0006.0053 Cyclopropyl, Cyclobutyl, 5-Methyl-AZ-cyclohexenyl, Bicyclo {3,1,0] hexyl EMI0006.0060 X (a) einen Phenylrest, der an beliebigen Stellen die folgenden Substituenten Z und Z' trägt, wobei Z und Z' gleich oder verschieden sein können, Z Wasserstoff, Halogen;Alkyl, Alkoxy, Alken- oxy, Alkoxy-alkoxy, Phenalkoxy oder Acyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkyl- gruppe; Benzoyl; Trifluormethyl; Hydroxy; Z' -CN; -N02; Wasserstoff;Halogen; Alkyl, Alkoxy oder Alkoxy-alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffato- men in der Alkylgruppe oder Hydroxy, (b) einen Thiophenrest, der gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Alkyl, Alkoxy, Alkoxy-alkoxy,Alkenoxy oder Phenylalkoxy mit 1 bis 4 Koh- lenstoffatomen in der Alkylgruppe oder Halo gen substituiert sein kann, Y eine der Gruppierungen -CHZ-CHZ-, -CH(CH3)-CHZ- oder -CH,-CH(CH3)-, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechend substi tuierte Benzolsulfonylisoharnstoffäther, -isothioharnstoff- äther, -isoharnstoffester,-parabansäure oder -halogen- ameisensäureamidine oder Verbindungen der Formel EMI0007.0018 oder deren Parabansäurederivate oder Verbindungen der Formel EMI0007.0020 wobei U jeweils eine der Gruppen -O- Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, -S- Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe oder Ha logen bedeutet, hydrolysiert. UNTERANSPRÜCHE 1.Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man Benzolsulfonylharnstoffe der oben angegebenen Formel herstellt, bei denen X die unter (a) genannten Bedeutungen besitzt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die Verfahrensprodukte durch Be handeln mit alkalischen Mitteln in ihre Salze überführt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEF0053202 | 1967-08-10 | ||
| CH1062168A CH506500A (de) | 1967-08-10 | 1968-07-16 | Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH512452A true CH512452A (de) | 1971-09-15 |
Family
ID=25707003
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH34171A CH512453A (de) | 1967-08-10 | 1968-07-16 | Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstoffen |
| CH33771A CH512452A (de) | 1967-08-10 | 1968-07-16 | Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH34171A CH512453A (de) | 1967-08-10 | 1968-07-16 | Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstoffen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (2) | CH512453A (de) |
-
1968
- 1968-07-16 CH CH34171A patent/CH512453A/de not_active IP Right Cessation
- 1968-07-16 CH CH33771A patent/CH512452A/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH512453A (de) | 1971-09-15 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |