CH520121A - Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von BenzolsulfonylharnstoffenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der Formel
EMI0001.0000
die als Substanz oder in Form ihrer Salze blutzucker senkende Eigenschaften besitzen und die sich durch <B>CD</B> eine starke und langanhaltende Senkung des Blutzucker spiegels auszeichnen.
In der Formel bedeutet X worin R Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Z Halogen, Alkyl oder Alkoxy, beides mit 1 bis 4 Koh lenstoffatomen, Z' Halogen oder Alkyl mit 1 bis 4
EMI0001.0001
wegen ihrer besonders guten blutzuckersenkenden Wir kung. In dieser Formel bedeutet X' Halogen, vor zugsweise Chlor oder Methyl.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man entsprechend substituierte Ben-
EMI0001.0002
oder deren Parabansäurederivate oder Verbindungen der Formel
EMI0001.0003
Kohlenstoffatomen bedeuten.
Bevorzugt sind solche Benzolsulfonylharnstoffe der Formel zolsulfonyl-iso-harnstoffäther, -isoharnstoffester, -iso- thioharnstoffäther, -parabansäuren oder -halogenamei- sensäureamidine hydrolysiert oder Verbindungen der Formel
EMI0002.0000
wobei U jeweils 0-niedermolekulares Alkyl, S-nieder- molekulares Alkyl oder Halogen (vorzugsweise Chlor) bedeutet, verseift, und die Reaktionsprodukte gege benenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln be handelt.
Die Hydrolyse der als Ausgangsstoffe genannten Benzolsulfonyl-parabansäuren, -isoharnstoffäther, -iso- thioharnstoffäther, -isoharnstoffester oder -halogen- ameisensäureamidine erfolgt zweckmässig in alkalischem Medium. Isoharnstoffäther und Isoharnstoffester kön nen auch in einem sauren Medium mit gutem Erfolg hydrolysiert werden.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reak tionsbedingungen weitgehend variiert und den jewiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise kann die Umsetzung in Abwesenheit oder Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei er höhter Temperatur durchgeführt werden.
Beim Vorliegen bestimmter Substituentenkombina- tionen kann das erfindungsgemässe, Verfahren in ein zelnen Fällen ungeeignet sein oder den gewünschten individuellen Benzolsulfonylharnstoff nur in geringen Ausbeuten liefern. Diese Fälle treten verhältnismässig selten auf und können vom Fachmann ohne Schwie rigkeiten erkannt werden.
Die Herstellung der Ausgangsstoffe erfolgt nach allgemein bekannten Methoden.
Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe kann dadurch festgestellt wer den, dass man sie in Form der Natriumsalze in Dosen von 10 mg/kg an normal ernährte Kaninchen verfüttert und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer ermittelt.
So wurde beispielsweise ermittelt, dass der N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido> äthyl)-benzolsulfonyl[-N'-(@2-cyclohexenyl)- harnstoff (I) die in der Tabelle aufgeführte Blutzuckersenkung be wirkte.
Zum Vergleich ist in der Tabelle die mit dem be kannten N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)- benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff (11) erhaltene Blutzuckersenkung aufgeführt.
Blutzuckersenkung am Kaninchen in % nach Ver abreichung von 10 mg/kg p.o. nach Stunden.
EMI0002.0013
<B>1 <SEP> 3 <SEP> 6</B> <SEP> 24 <SEP> 48 <SEP> <B>72 <SEP> 96</B> <SEP> 120
<tb> <B>1 <SEP> 32 <SEP> 25</B> <SEP> 24 <SEP> <B>27 <SEP> 36 <SEP> 36 <SEP> 25 <SEP> 0</B>
<tb> II <SEP> 19 <SEP> 23 <SEP> 28 <SEP> 13 <SEP> 0 Die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appli- ziert werden.
Zur Salzbildung können beispielsweise alkalische Mittel wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate herangezogen werden. Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenser zeugnissen die üblichen, Hilfs- und Trägerstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magne- siumstearät enthalten.
Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfo- nylharnstoffe als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne Zusätze, ist zweckmässig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffes und dem gewünschten Effekt angepasst ist. Zweckmässig beträgt die Dosierung<B>je</B> Einheit etwa<B>0,5</B> bis<B>100</B> mg, vorzugs weise 2 bis<B>10</B> mg, jedoch können auch erheblich darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten ver wendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des Erfindungsgegenstandes.
<I>Beispiel<B>1</B></I> N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5chlor-benzamido>-äthyl)- benzolsulfonyll-N'-(A2-cyclohexenyl)-harnstoff a) Kaliumsalz der N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)- benzolsulfonyll-iminodithiokohlensäure 74 g des 4-(ss- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)- benzolsulfonamids werden in 350 ml Dimethylform- amid gelöst. Unter Rühren werden 23 g Schwefel kohlenstoff und anschliessend eine Lösung von 34<B>g</B> Kaliumhydroxyd in 50 ml Wasser zugetropft. Man rührt<B>3</B> Stunden bei Zimmertemperatur nach und giesst die klare Lösung in 4<B>1</B> Äthanol.
Das ausgefallene Kaliumsalz der N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)- benzolsulfonyl]-iminodithiokohlensäure wird abge saugt, mit Alkohol nachgewaschen und getrocknet. Ausbeute:<B>60 g.</B>
b) N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido> äthyl)-benzolsulfonyll-iminodithiokohlensäure-dime- thylester 36 g des nach a) erhaltenen Kaliumsalzes werden in 60 ml 1-normaler Natronlauge gelöst. Zu der klaren Lösung werden unter Schütteln<B>12,6 g</B> Dimethylsulfat gegeben. Man beobachtet Erwärmung. Nach 30-minutigem Stehen wird von einer ausge fallenen halbfesten Schmiere abdekandiert. Nach Wa schen mit Wasser tritt Kristallisation der Schmiere ein. Man kristallisiert aus verdünntem Methanol um und erhält<B>30 g</B> des N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl) benzolsulfonyl]-iminodithiokohlensäure-dimethyl- esters vom Schmelzpunkt 94 bis 96' C.
c) N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido> äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(@2-cyclohexenyl)-isothio- harnstoffmethyläther 4,73 g des nach b) erhaltenen Esters werden in<B>100</B> ml Dioxan gelöst. Man gibt<B>1 g</B> A2-Cyclohexenylaininzu und erhitzt 11/2 Stunden auf dem Dampfbad. Nach Eingiessen in Wasser und An- säuem mit Salzsäure erhält man den oben angegebenen Isothioharnstoffmethyläther als Schmiere.
d) N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido>- äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(@2-cyclohexenyl)-harnstoff. Man löst die nach c) erhaltene Schmiere zu Dioxan, fügt 2-normale Natronlauge zu und erhitzt die Lösung <B>1</B> Stunde auf dem Dampfbad. Nach Eingiessen in Was ser und Ansäuern mit Essigsäure erhält man den N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)- benzolsulfonyl]-N'-(A2-cyclohexenyl)-harnstoff als Kristallisierten Niederschlag. Die Substanz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 168 bis<B>169' C.</B>
<I>Beispiel 2</I> N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)- benzolsulfonyl]-N'-(@2-cyclohexenyl)-harnstoff a) 4,9 g 1-(@2-Cyclohexenyl)-parabansäure (Schmelzpunkt 179-1811) und 2,5 g Triäthylamin wer den in 200 ml Benzol gelöst und mit<B>8,9 g</B> des 4-(ss- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)-benzol- sulfochlorids (Schmelzpunkt 102 bis 103' Q ver setzt. Man erhitzt das Gemisch 3 Stunden unter Rück fluss und saugt vom gebildeten Triäthylaminhydrochlo- rid heiss ab. Das abgekühlte Filtrat wird mit Petroläther versetzt und die nach kurzer Zeit ausfallenden Kri stalle werden abgesaugt.
Nach zweimaliger Umkristal lisation aus Methanol/Dimethylformamid erhält man die reine N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl) benzolsulfonyl]-3-(@2-cyclohexenyl)-paraban- säure vom Schmelzpunkt 194 bis 196' C.
<B>b) 0,5 g</B> der unter a) erhaltenen Substanz werden mit 5 ml Dioxan und 10 ml 1-normaler Natronlauge 45 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Man ver-
EMI0003.0012
worin X einer der Gruppen <B>Z</B> -\ <B>-</B> oder <B>t- \</B> S R wobei R Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Z
EMI0003.0015
oder deren Parabansäurederivate oder Verbindungen der Formel
EMI0003.0016
worin U jeweils 0-Niederalkyl, S-Niederalkyl oder Ha- logen, bedeutet, verseift. <B>UNTERANSPRÜCHE</B> <B>1.</B> Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Reaktionsprodukte zur Salz bildung mit alkalischen Mitteln behandelt.
EMI0003.0017
worin Z Halogen oder Methyl bedeutet, herstellt.
setzt anschliessend mit Wasser säuert an und kri stallisiert den erhaltenen Niederschlag aus Methanol um. Der Schmelzpunkt des so erhaltenen N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)- benzolsulfonyl]-N'-(@2-cyclohexenyl)-harnstoffs liegt bei<B>168</B> bis<B>1701 C.</B>
<I>Beispiel<B>3</B></I> N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)- benzolsulfonyl]-N'-(A2-cyclohexenyl)-harnstoff 0,52 g N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido> äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(@2-cyclohexenyl)-thioham- stoff werden in 50 ml Methanol gelöst. Man gibt unter Rühren 0,22 g Quecksilberoxyd und etwas Ka- liumcarbonat zu und erhitzt 3 Stunden unter weiterem Rühren auf 50 bis 55' C.
Nach Abfiltrieren des ge bildeten Quecksilbersulfids engt man ein und erhält den N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl) benzolsulfonyl]-N'-(A2-cyclohexenyl)-Isoharnstoff- methyläther als zähes Harz. Eine Probe des oben ge nannten Isoharnstoffäthers wird im Reagenzglas mit konzentrierter Salzsäure übergossen und unter Rüh ren einige Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Das erhaltene Kristallisat von N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)- benzolsulfonyl]-N'-(@2-cyclohexenyl)-harnstoff wird aus Methanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 166 bis<B>168' C.</B>
Claims (1)
- <B>PATENTANSPRUCH</B> Verfahren zur Herstellung von Acylaminoalkyl- benzolsulfonylharnstoffen der Formel Halogen, Alkyl oder Alkoxy, beides mit 1 bis 4 Koh lenstoffatomen und Z' Halogen oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen entspricht, bedeuten, dadurch ge kennzeichnet, dass man entsprechend substituierte Ben- zolsulfonyl-isoharnstoff-äther, -isoharnstoffester, -iso- thioharnstoffäther, -parabansäuren oder -halogenamei- sensäureamidine hydrolysiert; oder Verbindungen der Formel 2.Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man Acylaminoalkyl-benzolsulfonyl- harnstoffe der Formel <B>3.</B> Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)- benzolsulfonyll-N'-(A2-cyclohexenyl)-harnstoff herstellt. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-methyl-benzamido>-äthyl)- benzolsulfonyl]-N'-(A2-cyclohexenyl)-harnstoff herstellt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19681793111 DE1793111C3 (de) | 1968-08-02 | Acylaminoäthylbenzolsulfonyl-delta hoch 2-cyclohexenyl-harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| CH1161169A CH520119A (de) | 1968-08-02 | 1969-07-30 | Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH520121A true CH520121A (de) | 1972-03-15 |
Family
ID=25708633
Family Applications (6)
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Family Applications Before (4)
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Family Applications After (1)
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Country Status (1)
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-
1969
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Also Published As
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