CH509313A - Verfahren zur Herstellung neuer Essigsäure-Derivate - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer Essigsäure-DerivateInfo
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Classifications
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Description
Verfahren zur Herstellung neuer Essigsäure-Derivate
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Essigsäure-Derivate der Formel I, worin R1 für die Cyanomethylgruppe steht oder eine Di -(Carbalkoxy)-methylgruppe bedeutet, worin die Alkoxygruppe 1-4 Kohlenstoffatome besitzt, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Verbindungen der Formel II, worin M für Wasserstoff oder ein Alkalimetall steht, mit Verbindungen der Formel III, worin X für Chlor oder Brom steht, umsetzt.
Die erfindungsgemässe Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan, Tetrahydrofuran oder Äthylacetat, durchgeführt. Hierbei bildet Äthylacetat das bevorzugte Lösungsmittel. Falls zur Umsetzung Bis-(p-Chlorphenoxy)-essigsäure verwendet wird, ist es vorteilhaft, zur Bindung des entstehenden Halogenwasserstoffs ein tertiäres Amin, beispielsweise Triäthylamin, Tri-isobutylamin oder Pyridin, zuzusetzen. Als Alkalimetallsalze von Verbindungen der Formel II werden vorzugsweise die Natrium- oder Kaliumsalze verwendet. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen 50 und 1500C, vorzugsweise jedoch bei Siedetemperatur des entsprechenden Gemisches, durchgeführt.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I können aus den entsprechenden Reaktionsgemischen auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formeln II und III sind bekannt oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I besitzen günstige pharmakodynamische Eigenschaften und zeichnen sich insbesondere durch eine Cholesterin-Blutspiegelsenkende Wirkung aus. Sie können deshalb als Chlosterin-Blutspiegel-senkende und Blutfettspiegel-senkende Mittel verwendet werden. Zum Erzielen des gewünschten Erfolges sollen täglich zwischen 50 und 150 mg einer Verbindung der Formel I, gegebenenfalls in mehreren kleineren Dosen von 16 mg bis 75 mg, 2-3mal täglich oder in Retardform verabreicht werden.
Jede der oben erwähnten, pharmakologisch wirksamen Verbindungen kann z.B. für die orale Verabreichung in Form einer Tablette mit folgender Zusammensetzung gebracht werden:
1-3% Bindemittel (z.B. Tragacanth), 3-10% Stärke, 210% Talk, 0,25-1% Magnesiumstearat, entsprechende Menge an Wirksubstanzen und ad 100% Füllsubstanz, z.B. Lactose.
Eine beispielsweise Tablettenzusammensetzung besteht aus 50 g Bis-(p-Chlorphenoxy)-essigsäure-dicarb äthoxymethylester, 2 g Tragacanth, 39,5 g Lactose, 5 g Maisstärkepulver, 3 g Talk und 0,5 g Magnesiumstearat, wobei bei deren Herstellung Alkohol SD-30 und dest.
Wasser in notwendigen Mengen verwendet wurden.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Tempera turangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert.
I
EMI1.1
X-R, III
Beispiel I Bis-(p-Cklorphenoxy)-essgsäz{re-cyunomethylester
Ein Gemisch von 50 g (0,16 Mol! Bis-(p-Chlorphenoxy)-essigsäure, 24,2 g Triäthylamin, 18,1 g (0,24 Mol) Chloracetonitril und 240 ml Äthylacetat wird im Dampfbad während 24 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt, anschliessend filtriert und die Äthylacetatlösung einmal mit 500 ml Wasser und zweimal mit je 500 ml 2 N Salzsäure extrahiert. Die Äthylacetatphase wird über Natriumcarbonat getrocknet, danach mit Holzkohle versetzt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird zweimal aus Diäthyläther/Petroläther (1:1) umkristallisiert und mit Isopropyläther gewaschen. Der erhaltene Bis-(p -Chlorphenoxy)-essigsäure-cyanomethylester schmilzt bei 75-760C.
Beispiel 2 Bis- (p- Chlorpheizoxy) -essigsäure-dicarbäthoxymethylester
Ein Gemisch von 50 g (0,16 Mol) Bis-(p-Chlorphenoxy)-essigsäure, 24,2 g (0,24 Mol) Triäthylamin, 57,3 g (0,24 Mol) Diäthylbrommalonat und 240 ml Äthylacetat wird im Dampfbad während 24 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt, anschliessend filtriert und die Äthylacetatlösung einmal mit 500 ml Wasser und zweimal mit 500 ml 2 N Salzsäure extrahiert. Die Äthylacetatphase wird über Natriumcarbonat getrocknet, danach mit Holzkohle versetzt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird unter Verwendung einer Hochvakuum-Diffusionspumpe und bei einer maximalen ölbadtemperatur von 2500C destilliert, wobei Bis-(p-Chlorphenoxy)-essigsäure- -dicarbäthoxymethylester vom Sdp. 198-2280C/0.001- 0,002 mm Hg erhalten wird.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung neuer Essigsäure-Derivate der Formel I, worin R1 für die Cyanomethylgruppe steht oder eine Di-(Carbalkoxy)-methylgruppe bedeutet, worin die Alkoxygruppe 1-4 Kohlenstoffatome besitzt, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, worin M für Wasserstoff oder ein Alkalimetall steht, mit Verbindungen der Formel III, worin X für Chlor oder Brom steht, umsetzt.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch dadurch gekenn- zeichnet, dass man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III bei Temperaturen zwischen 50 und 1 500C miteinander umsetzt.2. Verfahren nach Patentanspruch dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, worin M für Wasserstoff steht, mit Verbindungen der Formel III in Gegenwart eines tert. Amins umsetzt.
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