CH509315A - Verfahren zur Herstellung von Salzen der optisch aktiven Formen von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Salzen der optisch aktiven Formen von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von Salzen der optisch aktiven Formen von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzvl)-6,7-dihydroxy-1,2X3,4-tetrahydroisochinolin
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung der optisch aktiven Formen von 1 -(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-6,7- dihydroxy- 1,2,3,4 - tetrahy droisochinolin.
Es wurde festgestellt, dass das 1-(3,4,5-Trimethoxy- benzyl)-6,7-dihydroxy- 1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin (nachfolgend als Tetrahydroisochinolinderivat bezeichnet), verglichen mit den ähnlichen bekannten Verbindungen, eine wesentlich bessere bronchodilatierende Wirkung aufweist. So ist das Hydrochlorid dieser Verbindung in vitro etwa 10maul so aktiv und in vivo etwa 5mal so aktiv als Isoproterenol. Die Verbindung zeichnet sich ferner durch eine dauerhafte, cardiotonische Wirksamkeit aus, wobei gleichzeitig die akute Toxizität sehr gering ist.
Die besagte Verbindung lässt sich aus 3,4-Dihydroxyphenyl-äthylamin und 3,4,5-Trimethoxyphenylacetaldehyd in naszierendem Zustande nach der Pictet-Spengler Methode herstellen. Das so erhaltene Tetrahydro-isochinolinderivat stellt ein Racemat von zwei optisch aktiven Enantiomeren dar, das das Derivat in der l-Stellung des Isochinolinskelets ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweist, wie dies aus der folgenden Formel hervorgeht.
EMI1.1
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung besteht in der Schaffung einer Methode zum Aufspalten des Racemates des besagten Tetrahydroisochinolinderivates in Salze seiner optisch aktiven d-(+) und & (-) Formen. Ferner bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine Methode zum Abtrennen der therapeutisch wirksameren & (-) Form des Tetrahydroisochinolinderivates von seinem weniger wirksamen Antipoden.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man das Racemat mit einer optisch aktiven, organischen Säure in einem Lösungsmittel behandelt und die so erhaltenen diastereomeren Salze durch fraktionierte Kristallisation voneinander trennt. Darauf kann man gewünschtenfalls jedes der getrennten diastereomeren Salze mit einer anorganischen Säure behandeln, um die entsprechenden Säureadditionssalze zu erhalten.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Racemat des Tetrahydroisochinolinderivates mit d-Weinsäure in einem Lösungsmittel behandelt, wobei man zwei diastereomere Salze, nämlich das S-Tetrahydroisochinolinderivat-d-tartrat und das d-Tetrahydroisochinolin-d-tartrat, in Lösung erhält.
Als Lösungsmittel eignen sich niedrige Alkanole, wie z.B.
Methanol, Äthanol, ferner niedrige Alkylacetate, wie z.B.
Äthylacetat, niedrige Alkylketone, wie z.B. Aceton, Mischungen der obigen organischen Lösungsmittel, Wasser oder eine Mischung von Wasser mit einem der obigen organischen Lösungsmittel, wie z.B. wässriges Methanol, wässriges Äthanol, wässriges Aceton usw.
Die so erhaltenen diastereomeren Salze unterscheiden sich hinsichtlich ihrer Löslichkeiten in hinreichender Weise und können daher nacheinander aus der Lösung durch fraktionierte Kristallisation abgetrennt werden. Das t-iso- mere d-Tatrat kristallisiert zuerst anlässlich der fraktionierten Kristallisation aus der Lösung aus, worauf man das d-isomere d-Tartrat dadurch gewinnt, dass man die Mutterlauge, welche man vom zuvor erhaltenen diastereomeren Salz erhält, einengt. Dann werden die gewünschten d- und T-Isomeren des Tetrahydroisochinolinderivates durch Behandeln der diastereomeren Salze mit einer anorganischen Säure, vorzugsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, in die entsprechenden anorganischen Salze übergeführt.
Das isomere Tetrahydroisochinolinderivat kann man gewünschtenfalls dadurch in Freiheit setzen, dass man das isolierte diastereomere Salz in eine alkoholische Halogenwasserstoffsäure, z.B. Salzsäure, einführt oder indem man gasförmige Halogenwasserstoffsäure in eine alkoholische Suspension, welche das besagte diastereomere Salz enthält, einleitet.
Bei der Durchführung der Aufspaltungsmethode wird man vorzugsweise äquivalente Mole an Racemat und optisch aktiver Säure oder einen leichten Überschuss an optisch aktiver Säure in bezug auf das Racemat verwenden. Die Mengenverhältnisse sind jedoch nicht von besonderer Bedeutung.
Das auf diese Weise in Form des Chlorhydrats erhal tenef -( - )-Tetrahydroisochinolinderivat zeigt eine ungefähr dreimal so starke bronchodilatierende Wirkung und eine ungefähr zweimal so starke blutdrucksenkende Wirkung als sein Racemat, wobei die akute Toxizität nur leicht erhöht wird. Der pharmakologische Vergleich der optisch aktiven Enantiomeren und des Racemats geht aus der folgenden Tabelle I hervor.
TABELLE I d,#-Form Form d-Form bronchodilatierende 1 3,3 0,087 Wirkung blutdrucksenkende 1 2 0,01 Wirkung akute Toxizität 143 mg/kg 112 mg/kg 162 mg/kg (LD51.)
Gemäss einer weiteren Ausführungsform der Erfindung kann die Aufspaltung auch unter Verwendung von anderen üblichen, optisch aktiven, organischen Säuren, wie z.B. W-Weinsäure, Dibenzoyl-D-weinsäure, D-(-)-Chininsäure, D-1 0-Kampfer-sulfonsäure, als Aufspaltungsmittel anstelle von d-Weinsäure erfolgen.
Die als Ausgangsmaterial verwendete freie Base des d,-Tetrahydroisochinolinderivates kann man so herstellen, dass man das Säureadditionssalz davon mit einem Alkali in einem wässrigen Lösungsmittel behandelt und das Reaktionsgemisch mit einem geeigneten Lösungsmit tel, wie z.B. Chloroform, Äthylacetat, zwecks Aufspaltung extrahiert. Die Extraktion der besagten freien Base ist aber nicht unbedingt erforderlich, da die in Freiheit gesetzte freie Base im Reaktionsgemisch in situ für den sich anschliessenden Aufspaltungsprozess verwendet werden kann.
Beispiel I
5 g d,- I -(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-6,7-dihydroxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid werden in 500 cm3 Wasser gelöst. Die Lösung wird durch Zugabe einer geeigneten Menge einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung unter Eiskühlung alkalisch gestellt und die erhaltene freie Base mit Chloroform ertrahiert.
Die Chloroformlösung von d,±-l -(3,4,5-Trimethoxy- benzyl)-6,7-dihydroxy- 1,1 3 4-tetrahydroisochinolin wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und die Chloroformlösung dann mit einer Lösung versetzt, welche 2,25 g d-Weinsäure in 100 cm Äthanol enthält. Hierauf wird das Gemisch unter vermindertem Druck verdampft, um die Lösungsmittel zu entfernen, worauf man 100 cm3 Methanol zum Rückstand zugibt, um eine selektive Kristallisation zu erzeugen. Die Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, mit wenig Methanol gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise erhält man 3,21 g an rohen Kristallen (A), welche sich bei 220 bis 2330C zersetzen.
Andererseits erhält man 3,37 g einer viskosen Substanz (B), indem man das Gemisch der Mutterlauge und der Waschwasser zur Trockene eindampft.
3,21 g der rohen Kristalle (A) werden aus wässrigem Methanol umkristallisiert, wobei man 2,66 g T-1-(3,4,5- -Trimethoxyhenzyl)-6,7-dihydroxy - 1,2,3,4 - tetrahydroisochinolin-d-tartrat in Form von schwach gelblichen Schuppen gewinnt.
Smp. 227 bis 2280C (unter Zersetzung) EX]D21 = 0 (C = l,HO) A'nalyse für C,H,.,O1,N:
Ber.: C 55,75 H 5,90 N 2,83
Gef.: C 55,54 H 5,70 N 3,03
2,66 g der Kristalle werden in 20 cm3 Methanol suspendiert und in diese Suspension wird dann solange unter Eiskühlung trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet, bis die Kristalle verschwunden sind. Die Lösung wird dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung von Methanol und Ather umkristallisiert.
Die Kristalle werden über Phosphorpentoxyd unter vermindertem Druck (2 mm Hg) bei 95 bis 1000C während 3 Tagen getrocknet, wobei man 1,24 g -1 -(3 ,4,5-Trimethoxybenzyl)-6,7-dihydroxy- 1,2,3,- 4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid in Form von farblosen Prismen erhält.
Smp. 151 bis 1530C (unter Zersetzung).
3D23 = 300 (C = 1, Methanol).
Analyse für C12H24O5NCl:
Ber. C 59,76 H 6,34 N 3,67 Cl 9,23
Gef.: C 59,50 H 6,47 N 3,62 Cl 9,01
3,37 g der nach der obigen Methode erhaltenen, viskosen Substanz (B) werden in 10 cm3 Methanol gelöst und die Lösung mit 10 cm3 Äther versetzt. Das Gemisch lässt man dann bei Zimmertemperatur über Nacht stehen. Die ausgefällte geringe Menge an Kristallen und die viskose Substanz werden abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man 3,25 g d-1 -(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-6,7-dihydroxy- - 1,2,3 ,4-tetrahydroisochinolin-d-tartrat in Form einer schwach gelblichen, viskosen Substanz erhält.
[31 = + 16,40 (C = 1, H2O).
Die Substanz wird in 20 cm3 Methanol gelöst und diese Lösung unter Eiskühlung mit 3 cm3 methanolischem Chlorwasserstoff versetzt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung von Äthanol und Äther umkristallisiert. Die Kristalle werden unter Phosphorpentoxyd unter vermindertem Druck (2 mm Hg) bei 95 bis 1000C während 3 Tagen getrocknet, wobei man 1,37 g d-1 -(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-6,7-dihydroxy- 1,2,3,4-tetra hydroisochinolin-hydrochlorid in Form von farblosen Prismen erhält.
Smp. 151 bis 1530C (unter Zersetzung).
[]D32 = +29,20 (C = 1, Methanol).
Analyse: für Cl9H24OsNcl
Ber.: C 59,76 H 6,34 N 3,67 Cl 9,23
Gef.: C 59,46 H 6,36 N 3,73 C1 9,49
Beispiel 2
8,39 g d-Weinsäure und 18,70 g d,e-l-(3,4,5-Trimeth- oxybenzyl)-6,7- dihydroxy - 1,2,3,4- tetrahydroisochinolin hydrochlorid werden nacheinander in 190 cm3 Wasser bei 70 bis 750C gelöst. In dieser Lösung löst man dann 4,12 g Natriumbicarbonat und rührt die Mischung während 30 Minuten. Das Gemisch wird dann gekühlt und über Nacht stehen gelassen. Das ausgefallene Tartrat wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dabei erhält man 11,62 g rohe Kristalle von t - 1 ,4,5-Trimethoxybenzyl)-6.7-dihydroxy- 1,2,3,4-tetra- hydroisochinolin-tartrat.
Das Produkt wird aus heissem Wasser umkristallisiert, wobei man 9,65 g Kristalle vom Schmelzpunkt 229 bis 2320C erhält.
9,11 g der umkristallisierten Kristalle werden in 27 cm3 Methanol suspendiert und in die Suspension solange trockenes Chlorwasserstoffgas bei einer Temperatur von weniger als lO0C eingeleitet, bis die Kristalle verschwunden sind. Die Lösung wird dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. 8 cm3 Methanol werden dann dem Rückstand hinzugefügt und das Gemisch wird über Nacht stehen gelassen. Die gebildeten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 6,34 g -1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-6J- dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinonlinhydrochlorid erhält. Weitere 0,81 g dieser Verbindung lassen sich durch Zugabe von Äther zur Mutterlauge noch zurückgewinnen.
Sämtliche Kristalle werden aus heissem Wasser umkristallisiert, wobei man 7,07 ggereinigtes 4- 1-(3,4,5-Trimeth- oxybenzyl)-6,7- dihydroxy - 1,2,3,4 - tetrahydroisochinolin -hydrochlorid-monohydrat erhält.
Smp. 149,5 bis 150,50C (unter Zersetzung).
II1D20 = 29,420 (C = 1, Methanol) = -18,690 (C = 1, H20) Wassergehalt: 4,82%.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung von Salzen der optisch aktiven Formen von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-6,7-dihy droxy-1,2,3 ,4-tetrahydroisochinolin, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Racemat der Verbindung mit einer optisch aktiven, organischen Säure in einem Lösungsmittel behandelt und die so erhaltenen diastereomeren Salze durch fraktionierte Kristallisation voneinander trennt.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das diastereomere Salz mit einer anorganischen Säure weiter behandelt, um das entsprechende Säureadditionssalz zu erhalten.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die organische Säure d-Weinsäure ist.
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