Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzimidazolen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolen, die einen heterocyclischen Ring aromatischen Charakters in 2 Stellung und einen substituierten Aminorest in 5-Stellung aufweisen.
Benzimidazole, die in 2-Stellung den genannten Substituenten aufweisen, wurden bereits als Wurmmittel beschrieben. Obwohl diese Verbindungen wirksame Wurmmittel sind, suchte man weiterhin nach Substanzen, die besser und auch gegen Würmer wirksam sind, die auf die bekannten Verbindungen wenig oder überhaupt nicht reagieren. Die vorliegende Erfindung bezieht sich nun auf ein Verfahren zur Herstellung von hochgradig wirksamen Wurmmitteln, die auch eine grosse Wirkungsbreite aufweisen. Diese Verbindungen können auch in 1-Stellung substituiert sein. Aus diesen Verbindungen können auch entsprechende nichttoxische Säureadditionssalze oder Schwermetallkomplexe erhalten werden.
Es konnte nicht vorausgesagt werden, dass die in 5-Stellung des Benzimidazolkerns mit einem substituierten Aminorest substituierten Verbindungen in vielen Fällen eine überraschend hochgradige Wirkung gegen Wurmbefall, verglichen mit den entsprechenden in 5-Stellung nichtsubstituierten Verbindungen, aufweisen. Die neuen Verbindungen können auf verschiedene Art und Weise zur Bekämpfung vom Wurmbefall verwendet und verabreicht werden. Ferner weisen die neuartigen Benzimidazole auch eine beträchtliche Wirkung gegen Pilzbefall auf.
Die neuartigen Benzimidazole haben folgende Formel
EMI1.1
worin Ri einen fünfgliedrigen monocyclischen heterocyclischen
Ring aromatischen Charakters darstellt, der 1 - 3
Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoff-Heteroatome enthält; R2 bedeutet Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 - 8 C
Atomen, Alkyl mit 1 - 8 C-Atomen, Aralkyl, Carb alkoxy oder Carbamoyl; R steht für Wasserstoff oder eine gerad- oder verzweigt kettige Alkylgruppe mit 1 - 8 Kohlenstoffatomen, z.B.
Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Amyl, Hexyl oder n-Octyl; R4 ist Wasserstoff, Alkyl mit 1 - 8 C-Atomen, Cycloal kyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Monoalkylamino mit
1 - 8 C-Atomen, Dialkylamino mit je 1- 8 C-Atomen,
Cycloalkylamino, Alkoxy mit 1 - 8 C-Atomen, Alkyl thio mit 1 - 8 C-Atomen, Aryloxy, Arylthio, Hetero aryloxy oder Heteroarylthio; und X stellt Sauerstoff oder Schwefel dar.
Wenn R für Wasserstoff steht, dann kann das erhaltene Benzimidazol in ein nichttoxisches Säureadditionssalz oder einen entsprechenden Schwermetallkomplex übergeführt werden.
Bevorzugte Substituenten, die für R1 stehen, sind beispielsweise fünfgliedrige Ringe, die nur einen der genannten Heteroatome enthalten, z.B. Furyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl oder Pyrryl; solche, die Stickstoff und Schwefel enthalten sind z.B. Thiazolyl-, Thiadiazolyloder Isothiazolyl-Ringe; ein solcher, der Stickstoff und Sauerstoff enthält, ist z.B. Oxazolyl. Die Stickstoff und Schwefel enthaltenden heterocyclischen Ringe werden bevorzugt, wobei 4'-Thiazolyl oder 2'-Thiazolyl besonders wünschenswert sind.
Der R4-Substituent der Aminogruppe in 5-Stellung kann ein gerad- oder verzweigtkettiger, gesättigter oder ungesättigter Alkoxy- oder Halogenalkoxy-Rest sein, z.B.
Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy, Allyloxy, Propenyloxy, 2,2,2-Trifluoräthoxy, Amyloxy oder n-Octyloxy; ferner ein gerad- oder verzweigtkettiger, gesättigter oder ungesättigter Alkylthio- oder Halogenalkylthio-Rest, z.B. Me thylthio, Äthylthio, 2-Chloräthylthio, Isopropylthio, Allylthio oder n-Hexylthio, ferner Phenoxy, Halogenphenoxy, Aminophenoxy, Tolyloxy oder Naphthyloxy oder Phenylthio, Halogenphenylthio, Aminophenylthio, Tolylthio oder Naphthylthio, ferner Furyloxy, Thiezolyloxy, Thienyloxy oder Pyrazinyloxy; oder Furylthio, Thiazolylthio. Thienylthio oder Pyrazinylthio. Diese Substituenten ergeben Carbamate oder Thiocarbamate in Stellung 5.
Weitere Beispiele von R4-Substituenten sind geradoder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte Alkyloder Halogenalkyl-Reste mit 1 - 8 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Dichlormethyl, Äthyl, Isopropyl, Allyl, t Butyl Amyl, Octyl, oder andere Substituenten, wie z.B.
Cvclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Adamantyl, Phenyl, Halogenphenyl, Aminophenyl, Tolyl, Naphthyl, Ben zyl, Halogen benzyl, Phenäthyl, Furyl, Thiazolyl, Thienyl, Pyridyl, ein gerad- oder verzweigtkettiger Mono- oder Dialkylamino-Rest mit I - 8 Kohlenstoffatomen in der Alkyl-Gruppe, z.B. Methylamino, Diäthylamino, Isopropylamino, Methylamino oder n-Hexylamino, ferner Piperazino. Piperidino, Morpholino oder Pyrrolidino. Diese Substituenten ergeben Carbonylamino- oder Thiocarbo nylamino-Oruppen in 5-Stellung.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbare Verbindungen der Formel I, in denen R2 Wasserstoff ist, werden bevorzugt. Solche Verbindungen können in 1 Stellung z.B. mit einem Alkanoyl- oder Alkanoyloxy Rest acyliert werden oder sie können durch einen Niederalkyl-Rest, z.B. Methyl, Äthyl oder Propyl, oder durch eine Aralkylgruppe, z.B. Benzyl, substituiert sein. Ferner kann der 1-Stickstoff durch eine Hydroxygruppe oder durch eine Niederalkoxygruppe, z.B. Methoxy, Äthoxy oder n-Propoxy, substituiert sein. Auch kann der 1-Stickstoff durch eine Carboxyniederalkoxygruppe z.B.
Carboxymethoxy, Carboäthoxy oder Carboxypropoxy, durch eine Carbamoylgruppe, z.B. N-Methylcarbamoyl, N-Äthylcarbamoyl oder N-Butylcarbamoyl, oder durch eine Alkoxycarbonylgruppe, z.B. Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl oder Isopropoxycarbonyl, substituiert sein.
Wenn R, Wasserstoff ist, können mit Säuren, wie z.B.
Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Unterphosphorigesäure, oder mit organischen Säuren, wie z.B. Essigsäure, t-Butylessigäure, Dialkylphosphorsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Milchsäure oder Oxalsäure, Säureadditionssalze gebildet werden. Einige dieser Salze sind löslicher als die entsprechende Base und werden aus diesem Grund vorgezogen, wenn man zur Verwendung gegen Wurm- oder Pilzbefall eine lösliche Form des Produkts zu verwenden wünscht. Schwermetallkomplexe der erhaltenen Benzimidazole können hergestellt werden, indem das in 1-Stellung unsubstituierte Benzimidazol mit einem Salz eines Schwermetalls, z.B.
von Kupfer, Blei, Eisen oder Quecksilber, umgesetzt wird.
Alle genannten Verbindungen weisen eine starke Wirkung gegen Wurmbefall auf; doch werden diejenigen Verbindungen der Formel I bevorzugt, in welcher X Sauerstoff ist, d.h. diejenigen des Carbamat- oder Carbonylamino-Typs. Am meisten bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin X Sauerstoff, R1 Thiazolyl, R2 und R3 je Wasserstoff und R4 Methoxy, Äthoxy, Isopropxy, Benzoyl oder p-Fluorbenzoyl ist. Diese bevorzugten Verbindungen haben sich als besonders wirksame Wurmmittel erwiesen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel list nun dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
EMI2.1
mit einer Verbindung der Formel
EMI2.2
worin Y Halogen bedeutet, oder mit einem Alkyl- bzw.
Alkylthioisocyanat mit 1 - 8 C-Atomen im Alkylrest oder einem Cycloalkyl- bzw. Cycloalkylthioisocyanat umgesetzt wird.
Als Reagens der Formel III kann man mit Vorteil ein R-Halogenformiat oder Halogenthioformiat verwenden, wobei R die im Rest R4 vorliegende Kohlenwasserstoff-Gruppe ist. Der in 5-Stellung des Benzimidazols erhaltene Substituent hat dann die Formel R-O-CO-NH bzw. R-S-CO-NH-(C-H-oxycarbonylamino- bzw. thio -carbonylamino -Rest).
Zur Umsetzung geeigneter Halogenformiat sind vorzugsweise Chlorformiate oder Chlorthioformiate. Sie wird damit zweckmässig bei einer Temperatur von 20 - 50 C in einem organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines Säurebindemittels durchgeführt. Noch zweckmässiger ist die Durchführung dieser Umsetzung in einem Lösungsmittel, wie z.B. Pyridin, das auch als Säurebindemittel wirkt; dazu können auch andere basische Lösungsmittel, z.B. Picoline oder Lutidine, ebenso gut verwendet werden. Es können ferner neutrale Lösungsmittel verwendet werden, wobei das Produkt dann als Säureadditionssalz anfällt. Das erzielte Carbamat ist in Wasser unlöslich und wird zweckmässig gefällt, indem das Reaktionsgemisch mit einem verhältnismässig grossen Volumen an Wasser verdünnt wird.
Der Feststoff kann dann nach bekanntem Verfahren gewonnen und durch Umkristallisieren aus Lösungsmitteln, z.B. Methanol, Äthanol, Acetonitril oder Gemischen davon, gereinigt werden. Bei der Verwendung eines Niederalkanols als Lösungsmittel zur Umkristallisation besteht bei gewissen Verbindungen, insbesondere bei solchen, deren Rest R4 ein niedriges Molekulargewicht aufweist, die Neigung, als Alkoholsolvat zu kristallisieren. Wenn dies eintritt, kann hierauf die freie Verbindung aus dem Solvat durch Trocknen desselben bei einer Temperatur von 60 - 900C im Vakuum erhalten werden.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können beispielsweise folgende Verbindungen hergestellt werden: 5-Methoxycarbonylamino.2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, S-Athoxycarbonylamino-2-(2'-thiazolyl)-benzimidazol, 5-Methylthiolcarbonylamino-2.(2'-furyl).benzimidazol, 5-Äthylthiolcarbonylamino-2-(3'-thienyl)-benzimidazol, 5-p-Fluorphenoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benz- imidazol, 5-Benzyloxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, 5-Cyclopropyloxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benz imidazol, 5-Thiazolyloxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimid- azol, 5-Phenylthiocarbonylamino-2-(2'-oxazolyl)-benzimidazol, 5-Phenoxycarbonylamino-2-(4'-pyrryl)-benzimidazol.
Es wurde ferner festgestellt, dass man die Verbindungen mit einem Kohlenwasserstoff-oxycarbonylamino-Rest unmittelbar aus den entsprechenden Thiocarbonylamino Verbindungen erhalten kann, wenn letztere in Gegenwart eines schwach basischen Katalysators, z.B. Dibutylzinnoxyd oder Aluminiumisopropoxyd, mit dem gewünschten Alkohol der Formel R,OH behandelt werden.
Gemäss dieser Umesterung kann z.B. 5-Cyclopropoxycarbonyl amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol durch Behandlung der entsprechenden 5-Äthylthiolcarbonylamino-Verbin- dung mit Cyclopropanol in Gegenwart von Dibutylzinnoxyd oder 5-Phenoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol durch Behandlung der entsprechenden 5-Methylthiolcarbonylamino-Verbindung mit Phenol in Gegenwart von Aluminiumisopropoxyd oder 5-Benzylcarbo nylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol durch Behandlung der entsprechenden 5-Phenylthiolcarbonylamino-Verbindung mit Benzylalkohol in Gegenwart von Dibutylzinnoxyd erhalten werden. Als Ausgangsmaterial für die Umesterung verwendet man vorzugsweise eine Niederalkylthiolcarbonylamino-Verbindung, z.B. 5-Methyl-1-(oder Äthyl)-thiolcarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol.
Die Umesterung erfolgt zweckmässig im gewünschten Alkohol in Gegenwart einer katalytischen Menge der schwachen Base unter Rückflusserhitzung. Die Umsetzung ist gewöhnlich in 10 bis 24 Stunden beendet, worauf das erhaltene 5- Hydrocarbonoxycarbonylamino - benzimidazol durch Verdunstung des Lösungsmittels gewonnen wird. Der Rückstand kann hierauf durch Umkristallisation gereinigt werden.
Die Verbindungen, die einen Carbonylamino-Rest in Stellung 5 aufweisen, werden durch Umsetzung eines 5-Amino-2-R1-benzimidazols mit dem geeigneten Acylhalogenid oder Säureanhydrid erhalten. Es hat sich als zweckmässig erwiesen, als Reagens ein Acylchlorid zu verwenden und das Verfahren in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Pyiridin, einem Picolin oder einem Lutidin, das dann auch als Säurebindemittel dient, durchzuführen. Die erhaltenen 5-Carbonylaminobenzimidazole sind nur geringfügig wasserlöslich und werden zweckmässig nach dem oben beschriebenen Verfahren isoliert und gereinigt.
Typische Beispiele derart herstellbarer neuartiger Benzimidazole sind 5-Acetylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, 5-(p-Fluorbenzyl)-amino-2-(2'-thiazolyl)-benzimidazol, 5-Formylamino-2-(3'-thienyl)-benzimidazol, 5-Phenylacetylamino-2-(2'-oxacolyl)-benzimidazol, 5-Benzoylamino-2-(4' -thiazolyl) -benzimidazol, 5-Propionoylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol.
Die neuartigen Benzimidazole der vorliegenden Erfindung, bei denen der Substituent in Stellung 5 zum Thionocarbamat-Typus gehört, können nach verschiedenen Verfahren aus bekannten oder nach den nachstehend beschriebenen Verfahren leicht erhältlichen Ausgangsmaterialien erzeugt werden. Der in 5-Stellung eingeführte Thionocarbamat-Substituent hat die Formel R-O-CS -NH- oder -R-S-CS-NH, in der R die vom Rest R4 herrührende Kohlenwasserstoffgruppe ist. Diese Gruppen können als C-H-oxythiocarbonylamino- bzw. thiolthio carbonylamino-Reste bezeichnet werden.
Die 5-C-H-oxythiocarbonylamino-benzimidazole lassen sich leicht durch Behandlung eines 5-Amino-2-R1 - -benzimidazols mit dem geeigneten Alkoxy-, Aryloxyoder Heteroaryloxythiocarbonylhalogenid, vorzugsweise dem Thiocarbonylchlorid, herstellen. Die Umsetzung wird zweckmässig durchgeführt, indem das Thiocarbonylhalogenid bei Raumtemperatur in eine gerührte Suspension des Amidobenzimidazols in einem geeigneten organischen Lösungsmittel gelöst, z.B. Pyridin, gegeben wird. Die Umsetzung ist gewöhnlich in 1 - 3 Stunden beendet, worauf das Produkt durch Zusatz von Wasser aus dem Reaktionsgemisch gefällt werden kann. Das Produkt kann dann abfiltriert und durch Umkristallisation gereinigt werden.
Es wurde ferner gefunden, dass die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen 5-Kohlenwasser stoff-oxythiocarbonylaminobenzimidazole der Formel I, insbesondere die 5-Phenoxythiocarbonylaminobenzimidazole, durch Lösung in Pyridin und 1 - 4stündiges Erhitzen auf etwa 100 C in die entsprechenden 5-Isothio- cyanatbenzimidazole übergeführt werden, die als wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer neuer Benzimidazole verwendet werden können. Beispielsweise wurde festgestellt, dass sich die 5-C-H-oxythiocarbonylaminobenzimidazole durch Umsetzung eines 5-Isothiocyanatbenzimidazols mit einem Alkohol leicht herstellen lassen.
So kann z.B. 5-Methoxythiocarbonylamino-2-(4'- -thiazolyl)-benzimidazol durch Behandlung von 5-Isothiocyanat-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol mit Methanol hergestellt werden.
Analog können 5-Hydrocarbonthiol-thiacarbonylami nobenzimidazole durch Umsetzung eines 5-Isothiocyanatbenzimidazols mit einem Mercaptan hergestellt werden, z.B. indem 5-Isothiocyanatbenzimidazol in einem geeigneten organischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur mit dem Mercaptan umgesetzt wird. Die Umsetzung ist gewöhnlich in etwa 10 bis etwa 24 Stunden beendet, worauf das Produkt durch Zusatz von Wasser aus dem Reaktionsgemisch ausgefällt werden kann, dann filtriert und durch Umkristallisation gereinigt werden kann. So kann z. B. 5- Methylthiolthiocarbonylamino -2- (4' - thiazolyl) -benzimidazol hergestellt werden, indem 5-Isocyanat-2 -(4'-thiazolyl)-benzimidazol mit Methylmercaptan behandelt wird.
5-Carbonalaminobenzimidazole der Formel I in der R4 ein Mononiederalkylamino-Rest ist, können hergestellt werden, indem ein 5-Amino-2-R1-benzimidazol in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Pyridin, bei Raumtemperatur mit einem Alkylisocyanat mit 1 - 8 GAtomen im Alkylrest behandelt wird. Die Umsetzung ist gewöhnlich in etwa 2 - 4 Stunden beendet, worauf das Produkt durch Zusatz von Wasser aus dem Reaktionsgemisch gefällt und durch Filtrieren isoliert werden kann.
Die Reinigung kann durch Umkristallisation erfolgen.
5-Diniederalkyl- aminocarbonylamino - benzimidazole können hergestellt werden, indem ein 5-Amino-2-R"- -benzimidazol in einem organischen Lösungsmittel, z.B.
Pyridin, bei Raumtemperatur mit einem Diniederalkylcarbamoylhalogenid, vorzugsweise dem Carbamoylchlorid, umgesetzt wird. Die Umsetzung ist gewöhnlich in etwa 1 - 3 Stunden beendet, worauf das Produkt nach den bereits angegebenen Verfahren isoliert und gereinigt werden kann.
5-Diniederalkyl- aminocarbonylamino - benzimidazole können aus entsprechenden 5-Alkylthiolcarbonylaminobenzimidazolen erzeugt werden, indem ein Gemisch von 5-Alkylthiolcarbonylaminobenzimidazol und Dinieder alkylamin beim Rückfluss erhitzt wird. Nach etwa 1 - 2 stündigem Erhitzen wird das Reaktionsgemisch eingedampft und Wasser beigefügt, um das Produkt zu fällen, das isoliert und gereinigt werden kann. Diese Arbeits weise kann auch zur Herstellung von 5-Cycloalkylaminocarbonylaminobenzimidazolen angewendet werden, wobei dann anstelle des Diniederalkylamins ein Cycloalkylamin verwendet wird.
5-Thiocarbonylaminobenzimidazole der Formel 1, in der R4 ein Mononiederalkylamino-Rest ist, werden durch die Umsetzung eines 5-Amino-2-R1-benzimidazols, mit
Vorteil in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Pyridin und bei Raumtemperatur mit einem Alkylisothiocyanat erhalten. Die Umsetzung ist gewöhnlich in etwa 1 - 3 Stunden beendet. Das Produkt wird normalerweise durch Zusatz von Wasser aus dem Reaktionsgemisch gefällt, durch Filtrieren isoliert und durch Umkristallisation gereinigt.
I-substituierte Benzimidazole der Formel ii, in der R2 Hydroxy, Alkoxy mit 1 - 8 C-Atomen, Carboxyalkoxy, Alkyl mit 1 - 8 C-Atomen, Aralkyl oder Acyl ist, können aus den entsprechenden Benzimidazolen nach bekannten Verfahren hergestellt werden (siehe z.B. die amerikanischen Patente 3 017415; 3 080 282; 3 183 239; 3 265 706 und das belgische Patent 674202). Man kann den 1 Substituenten jedoch auch in ein 2-R1-Benzimidazol ein führen und das erhaltene l-substituierte-2R, 1-substituierte-2-R1-Benzimid- azol in das entsprechende 1 -substituierte-5-Amino-2-R1- -benzimidazol überführen.
1 -Carbamoylbenzimidazole der Formel II können hergestellt werden, indem ein Benzimidazol mit einem Isocyanat in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Acetonitril, behandelt wird. So kann 1-u-Butylcarbamoyl-5-isopropylcarbonylamino - 2 - (4' - thiazolyl) - benzimidazol durch die Behandlung von 5-Isopropoxycarbo nylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol mit n-Butylisocyanat erhalten werden. Die Umsetzung wird zweckmässig bei Rückflusstemperatur ausgeführt und ist normalerweise in 2- 6 Stunden beendet. Das Produkt wird hierauf vorzugsweise durch Extraktion mit Chloroform aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und durch Chromatographie des Chloroformextraktes durch Silicagel isoliert.
Benzimidazole der Formel II, die einen Alkoxycarbonyl-Rest in 1-Stellung aufweisen, werden zweckmässig durch Behandlung des Benzimidazols mit einem Alkylhalogenformiat, vorzugsweise einem Chlorformiat, hergestellt. Diese Umsetzung kann im wesentlichen gleich wie bei der Herstellung der 5-Carbamat-Verbindungen durchgeführt werden. Infolge des tautomeren Charakters des Benzimidazolkerns wird bei diesen Verfahren auch etwas 1,6-disubstituiertes Benzimidazol gebildet.
Im allgemeinen können mit den neuartigen Benzimidazolen gute Ergebnisse erzielt werden, wenn sie in einer Dosis von 5 - 125 mg pro kg Körpergewicht des Tiers oral verabreicht werden, wobei auch Teildosen in einem verhäknismässig kurzen Zeitraum, z.B. in 1 - 2 Tagen, verabreicht werden können. Mit den bevorzugten Verbindungen der beschriebenen Art kann bei Haustieren der Wurmbefall gut bekämpft werden, wenn 10 - 70 mg pro kg Körpergewicht als einmalige Dosis verabreicht wird.
Gewisse 2-R1-5-Aminobenzimidazole die im Verfahren als Ausgangsstoffe verwendet werden können, wurden bereits in der Literatur beschrieben. Diese und andere, die noch nicht beschrieben wurden, können aus den in 5-Stellung unsubstituierten 2-R1-Benzimidazolen hergestellt werden, indem eine solche 5-unsubstituierte Ver bindung mit Salpetersäure in Gegenwart von Schwefel säure nitriert wird. Die erhaltene 5-Nitroverbindung wird dann zweckmässig durch katalytische Hydrierung in Ge genwart eines aus Palladium auf Holzkohle bestehenden
Katalysators zur 5-Amino-Verbindung reduziert, wie im folgenden beschrieben wird.
Herstellung von 5-Nitrobenzimidazolen:
A) 5-Nitro-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol:
10g 2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol werden unter Kühlung in 20ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst. Der
Lösung wird unter Kühlung ein Gemisch von 4 ml kon zentrierter Salpetersäure und 6 ml konzentrierter Schwe felsäure tropfenweise beigefügt, wobei die Temperatur zwischen 20 und 300C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird weitere 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann auf Eis gegossen und mit Ammonium hydroxyd knapp basisch gemacht. Das feste 5-Nitro-2 -(4'-thiazolyl)-benzimidazol wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Es wird aus Dimethylformamid umkri stallisiert, wobei man 5-Nitro-2-(4'-thiazolyl)-benzimid azol, F = 240 - 241 0C, in Form von schwachgelben Nadeln erhält.
Befolgt man das obige Verfahren unter Verwendung äquimolarer Mengen Benzimidazole, wie z.B.
2-[3'-(1 ',2',5'-Thiadiazolyl)]-benzimidazol, 2-[4'-(l',2',3'-Thiadiazolyl)]-benzimidazol, 2-[2'-(1',3',4'-Thiadiazolyl)]-benzimidazol, 2-(1 '-Pyrazolyl)-benzimidazol, 2-(2'-Methyl-4'-thiazolyl)-benzimidazol, 2-(2'-Oxazolyl)-benzimidazol, 2-(2'-Thiazolyl)-benzimidazol oder 2-(2'-Imidazolyl)-benzimidazol anstelle des 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazols, so erhält man das entsprechende 5-Nitro-Derivat.
Diese Nitrierung ist bei denjenigen Verbindungen, bei denen der Heteroaroyl-Substituent in 2-Stellung sich nicht leicht nitrieren lässt, sehr befriedigend. Wenn dabei auch im 2-Substituent eine Nitrierung erfolgen würde, wird die Synthese der 2-R1-5-Aminobenzimidazole durch Umsetzung von o-Amino-p-nitroanilin mit einem Heteroarylaldehyd in Gegenwart von Nitrobenzol oder Kupfer -II-diacetat durchgeführt, wie nachstehend beschrieben wird.
B) 5-Nitro-2-(2'-furyl)-benzimidazol
2,2 g 2-Furfurylaldehyd in 3 ml Äthanol werden in eine Suspension von 3 g o-Amino-p-nitroanilin in 10 ml Nitrobenzol gegeben. Das Gemisch wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann eine Minute langsam auf 2100C erhitzt, wobei man das Methanol abdestillieren lässt. Das Gemisch wird dann auf etwa 50C abgekühlt, um das 5-Nitro-2-(2'-furyl)-benzimidazol zu kristallisieren, F = 2240C.
C) 5-Nitro-2-(2'-pyrryl)-benzimidazol
43,2 g Pyrrol-2-aldehyd in Methanol werden in eine Suspension von 54,0 g o-Amino-p-nitroanilin und 160 g Kupfer-II-diacetat in Methanol (insgesamt 1 Liter) gegeben. Das Gemisch wird dann 2 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und der Kupferkomplex des Produkts abfiltriert, in Äthanol suspendiert und dann mit Schwefelwasserstoffgas behandelt, wobei man 5-Nitro-2-(2'-pyrryl)-benzimidazol, F = 259 - 260au, erhält.
Befolgt man das obige Verfahren unter Verwendung einer äquimolaren Menge Thiophen-2-aldehyd anstelle des Pyrrol-2-aldehyds, so erhält man 5-Nitro-2-(2'-thienyl)-benzimidazol.
Herstellung von 5-A minohenziinidazolen 5-Amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol:
Eine Suspension von 141 g 5-Nitro-2-(4'-thiazolyl) -benzimidazol in 4 Liter trockenem Äthanol wird bei 240C und einem Druck von 3,15 kg/cm2 mit 22g eines aus 5% Palladium auf Holzkohle bestehenden Katalysators reduziert. Die benötigte Menge Wasserstoff wird in ca. 51/2 Stunden absorbiert. Der Katalysator wird dann abfiltriert und das Lösungsmittel beinahe zur Trockne verdampft. Man filtriert ab und wäscht mit Äther, wobei 5-Amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol in Form eines gelben Feststoffs erzielt wird. Er wird in absolutem Äthanol gelöst und durch Zusatz von Hexan zur Kristallisation gebracht, wobei man im wesentlichen reines Material, F = 232- 2330C, erhält.
Diese Reduktion kann auch mit anderen 5-Nitro-2 -R1-benzimidazolen erfolgen.
Die meisten Halogenformiate, Halogenthioformiate und Acylhalogenide, die im erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden können, sind bekannt; die übrigen können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Beispiel I
5-Methoxycarbonyiarnino-2-(4' -thiazolyll-benzni4azol
In eine Suspension von 2,16 g 5-Amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol in 7,5 ml Pyridin werden tropfenweise unter Rühren 1 g (0,815 ml) Methylchlorformiat gegeben.
Das Gemisch wird weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf mehrere Volumen Eis und Wasser beigefügt werden, um das Produkt zu fällen. Der auf diese Weise erzielte Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen, wobei man 5-Methoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 225 bis 2260C, erhält. Dieses Produkt wird in Methanol gelöst und die Lösung mit entfärbender Holzkohle behandelt und dann beinahe zur Trockne verdampft. Das Produkt kristallisiert aus und wird durch Filtrieren gesammelt und 2 Stunden bei 650C im Vakuum getrocknet, wobei reines Material, F = 237 - 2390C, erzielt wird.
Beispiel 2
5-Methoxycarbonyiarnino-2 -(4' -thiawlyl)-benzirnilazol
3,86g Methylchlorformiat in 100ml Aceton werden bei Raumtemperatur in eine gerührte Lösung von 10,2 g 5-Amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol in 300 ml Aceton gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das feste Produkt abfiltriert, mit Aceton gewaschen und in Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wird mit Natriumbicarbonat basisch gemacht und der erzielte Niederschlag durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wird in einem minimalen Volumen heissem Methanol gelöst, die Methanollösung mit entfärbender Holzkohle behandelt, dann filtriert und das Methanolfiltrat bis zu einem kleinen Volumen verdampft.
Das Produkt kristallisiert aus und wird durch Filtrieren gewonnen; F = 220 bis 222ob. Das Produkt wird aus Methanol umkristallisiert und dann 2 Stunden im Vakuum bei 650C getrocknet, wobei man im wesentlichen reines 5-Methoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 234 - 2350C, erhält.
Beispiel 3 S-Ä thoxyearbonyZamino-2-(4' -thiazolyl)-benzimidazol
2,27 g Äthylchlorformiat werden in einem Zeitraum von 10 Minuten tropfenweise in eine gerührte Lösung von 4,32 g 5-Amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol in 15 ml Pyridin gegeben. Das erzielte Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf Eis gegossen und bis zu einem Volumen von etwa 300 ml mit Wasser verdünnt. Das erzielte feste Produkt wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Es wird aus einem Gemisch von Methanol, Äther und Petroläther kristallisiert, das mit entfärbender Holzkohle behandelt wird, wobei das Methanolsolvat von 5-Äthoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 94 bis 1050C, erzielt wird.
Wiederholt man die obige Umsetzung, wobei das aus der wässrigen Lösung gewonnene feste Produkt aus Acetonitril und Äther umkristallisiert wird, so erhält man im wesentlichen reines 5-Äthoxycarbonylamino-2-(4'- -thiazolyl)-benzimidazol, F = 203 - 2050C.
Beispiel 4
5-Propoxycarbonylamino-2 -(4' -thiazolyi)-benzirnilazol
2,60 g n-Propylchlorformiat werden bei Raumtemperatur in eine gerührte Lösung von 4,32 g 5-Amino-2-(4' -thiazolyl)-benzimidazol in 15 ml Pyridin gegeben. Das erzielte Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf Eis gegossen und das Gemisch bis zu einem Volumen von etwa 300 ml mit Wasser verdünnt.
Ein dunkles Öl scheidet sich ab und wird durch Abgiessen der Mutterlaugen gewonnen. Das öl wird mit Wasser gewaschen und dann in Methanol gelöst. Die methanolische Lösung wird filtriert und im Vakuum beinahe zur Trockne verdampft und der Rückstand durch Beigabe von Benzol und Abdestillieren des Benzols getrocknet.
Der Rückstand wird dann aus einem Gemisch von Methanol, Äther und Petroläther umkristallisiert, und die Kristalle an der Luft getrocknet, wobei 5-Propoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 214 - 2150C, erzielt wird.
Beispiel 5
5-n-Butoxycarbonylamino-2-(4' -thiazolyl)-henzimidazol
4,32 g 5-Amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol werden in 15 ml Pyridin gegeben. Dem Gemisch werden in einem Zeitraum von 10 Minuten 2,9 g n-Butylchlorformiat unter Rühren beigefügt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf Eis gegossen und mit 300 ml Wasser verdünnt. Das erzielte feste Produkt wird durch Filtrieren gesammelt, mit Eiswasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, wobei im wesentlichen reines 5-n-Butoxycarbonylamino-2-(4'-thiazo- lyl)-benzimidazol, F = 211 - 2120C, erzielt wird.
Beispiel 6
Befolgt man das in Beispiel 5 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 3,2 g n-Amylchlorformiat anstelle von Butylchlorformiat, so erhält man 5-Amyloxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 178 - 1790C.
Beispiel 7
Befolgt man das in Beispiel 5 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 3,5 g n-Hexylchlorformiat anstelle von Butylchlorformiat, so schmilzt das dabei erzielte 5-n -Hexyloxycarbonylamino -2- (4' - thiazolyl) - benzimidazol bei 150- 1520C.
Beispiel 8
Befolgt man das in Beispiel 5 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 4,05g n-Octylchlorformiat anstelle von Butylchlorformiat, so erhält man 5-n-Octyloxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 66 bis 670C.
Beispiel 9
5-Phazoxycarbonylrniino-2-(4' -thiazolyl)-benzimidazol 3,5 g Phenylchlorformiat werden in einem Zeitraum von 10 Minuten tropfenweise in ein Gemisch von 4,32 g 5-Amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol in 18 ml trockenem Pyridin gegeben. Es entsteht eine exotherme Reaktion und die Temperatur steigt auf etwa 600C. Das Gemisch wird auf ungefähr Raumtemperatur abgekühlt, etwa 2 Stunden gerührt und dann bis zu einem Volumen von 500 ml mit Wasser verdünnt. Der Behälter wird zur Einleitung der Kristallisation angekratzt, und die erzielten Kristalle werden gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 5-Phenoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol erhält.
Dieses Material wird in einem minimalen Volumen Methanol gelöst und die Lösung mit entfärbender Holzkohle behandelt und auf ein kleines Volumen konzentriert. Etwa 1/10 Volumen Äther wird beigefügt und das erzielte feste Produkt durch Filtrieren gesammelt und im Vakuum getrocknet, wobei 5-Phenoxyearbonyl- amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 115 bis 1160C, erzielt wird.
Beispiel 10
Befolgt man das in Beispiel 9 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 4,63 g p-Fluorphenylchlorformiat anstelle des Phenylchlorformiats, so erhält man 5-p-Fluorphenoxycarbonylamino -2- (4'- thiazolyl)-benzimidazol, F 275-2800C.
Beispiel 11 t63 g o-Fluorphenylchlorformiat werden tropfenweise in ein Gemisch von 4,32 g 5-Amino-2-(4'-thiazolyl) -benzimidazol in 35 ml Dimethylformamid gegeben. Nach 514 Stunden werden 500ml Äther beigefügt, und das sich abscheidende Pulver wird gesammelt und mit wässrigem Ammoniak behandelt, wobei 5-o-Fluorphenoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 135 bis 110cm. erzielt wird.
Beispiel 12 54sohityoxycarbonyhtniü'o-2-(4' -thiazolyl)-henzimidazol 2,9 g Isobutylchlorformiat werden bei Raumtemperatur tropfenweise in ein Gemisch von 4,32 g 5-Amino-2 -(4'-thiazolyl)-benzimidazol in 20ml trockenem Pyridin gegeben. Das Gemisch wird 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf etwa 200 ml Eiswasser beigefügt werden. Der erzielte Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Er wird in einem minimalen Volumen Methanol gelöst und die Methanollösung mit entfärbender Holzkohle behandelt.
Die Holzkohle wird abfiltriert, die klare Lösung zu einem kleinen Volumen verdampft und eine kleine Menge Wasser beigefügt, um die Kristallisation einzuleiten. 5-Isobutyoxy- carbonylamino-2-(4' -thiazolyl)-benzimidazol kristallisiert und wird isoliert und getrocknet; F = 231 - 2320C.
Beispiel 13
Das Verfahren von Beispiel 12 wird unter Verwendung von 2,6 g Isopropylchlorformiat wiederholt. Man erhält 2- Isopropyloxycarbonylamino - 2 - (4' - thiazolyl) -benzimidazol, F = 212 - 2140C.
Beispiel 14
Das Verfahren von Beispiel 12 wird unter Verwendung von 3,12 g Allylchlorformiat anstelle von Isobutylchlorformiat wiederholt, wobei 5-Allyloxycarbonylami no-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 210 - 2120C, erzielt wird.
Beispiel 15
Befolgt man das in Beispiel 12 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 2,61 g 2-Propynylchlorformiat anstelle von Isobutylchlorformiat, so erhält man 5-(2 - Propynyl)-oxycarbonylamino -2 - (4' -thiazolyl) -benz- imidazol. F = 200 - 202 C.
Beispiel 16
25,3 g Äthylchlorthioformiat werden tropfenweise in eine gerührte Suspension von 40 g 5-Amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol in 150ml Pyridin gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden gerührt und ein Gemisch von Eis und Wasser beigefügt, wobei 5-Äthylthiol-carbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 2150C, gefällt wird.
Beispiel 17
Ein Gemisch von 1,1 g 5-Äthylthiolcarbonylamino-2 -(4'-thiazolyl)-benzimidazol und 0,15 g Dibutylzinnoxyd in 1,5 g Cyclopropanol wird 20 Stunden bei Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan umkristallisiert, wobei man 5-Cyclopropoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 190 - 1950C (Hydrat), 207 - 2080C (wasserfrei), erhält.
Beispiel 18 5-Acetylamino-2-(4' -thiazolyl) -benzimidazol
In eine Suspension von 6,48 g 5-Amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol in 23 ml Pyridin werden bei Raumtemperatur in einem Zeitraum von 5 - 7 Minuten 2,4 ml Acetylchlorid tropfenweise gegeben. Das erzielte Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf Eis Wasser bis zu einem Volumen von etwa 200 ml beigefügt wird. Das feste Produkt wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und 18 Stunden im Vakuum getrocknet, wobei rohes 5-Acetylamino-2-(4'-thiazolyl) -benzimidazol, F = 240- 2500C, erzielt wird. Dieses Produkt wird in Methanol gelöst und die Lösung mit entfärbender Holzkohle behandelt, filtriert und dann bis zum Kristallisationspunkt konzentriert.
Es wird abgekühlt und die Kristalle werden gesammelt, mit Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man im wesentlichen reines Produkt erhält, F = 2600C.
Beispiel 19
In ein Gemisch von 4,32g 5-Amino-2-(4'-thiazolyl) -benzimidazol in 18 ml trockenem Pyridin werden in einem Zeitraum von 10 Minuten 3 ml Phenylacetylchlorid bei Raumtemperatur langsam beigefügt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Produkt wie in Beispiel 18 zurückgewonnen wird.
Man erhält 5-Phenylacetylamino -2- (4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 210 - 2110C.
Beispiel 20 5-Formylamino-2-(4' -thiazolyl)-benzimidazol
4 g 5-Amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol werden mit 300 ml 99%iger Ameisensäure vermischt; das erzielte Gemisch wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Dann werden etwa 300 ml Eiswasser beigefügt, und das Gemisch wird mit konzentriertem wässrigem Ammoniumhydroxyd auf pH 8 gebracht. Der erzielte feste Niederschlag wird durch Filtrieren getrennt und getrocknet, wobei man rohes 5-Formylamino-2-(4'-thiazolyl)-benz- imidazol, F = 242- 2440C, erhält. Dieses Material wird gereinigt, indem es in Methanol gelöst, mit entfärbender Holzkohle behandelt, filtriert und konzentriert wird. bis die Kristallisation einsetzt. Das erzielte reine Material schmilzt bei 247 - 2480C.
Beispiel 21
In ein Gemisch von 4,32g 5-Amino-2-(4'-thiazolyl) -benzimidazol und 20 ml Pyridin werden 1,85 g Propionylchlorid tropfenweise gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann Wasser bis zum Trübungspunkt beigefügt. Das Gemisch wird abgekühlt und das feste Produkt zurückgewonnen.
Der Feststoff kristallisiert durch Lösen in Methanol und dann Verdampfen der Methanollösung bis zu einem kleinen Volumen. 5-Propionylamino-2-(4' thiazolyl)-benz- imidazol kristallisiert aus und wird durch Filtrieren gesammelt; F = 255 - 2560C.
Beispiel 22
Befolgt man das in Beispiel 21 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 2,81 g Benzoylchlorid anstelle von Propionylchlorid, so erhält man 5-Benzoylamino-2 -(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 118 - l200C.
Beispiel 23 5-Nicotinylatnino-2-(4' -thiazolyl)- benzimidazol
4,56 g Nicotinsäureanhydrid werden langsam in 4,32 g 5-Amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol in 20 ml Pyridin gegeben. Das erzielte Gemisch wird gerührt, bis die Feststoffe gelöst sind, und dann 20 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Ein gleiches Volumen Wasser wird dann beigefügt und das erzielte feste Produkt durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Es schmilzt bei 282 - 2840C. Dieses Material wird in Dimethylformamid gelöst und Wasser zur Einleitung der Kristallisation beigefügt. Die erzielten Kristalle werden gesammelt, mit Methanol und Äther gewaschen und getrocknet, wobei im wesentlichen reines 5-Nicotinylamino -2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 284-2850C. erzielt wird.
Beispiel 24
Befolgt man das in Beispiel 23 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 5,24 g o-Fluorbenzoesäureanhydrid anstelle von Nicotinsäureanhydrid, wobei das erzielte rohe Produkt aus wässrigem Methanol umkristallisiert wird, so erhält man im wesentlichen reines 5-o -Fluorbenzoylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 132- 1330C.
Beispiel 25
Befolgt man das in Beispiel 22 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 3,97 g Adamantan-l-carbo nylchlorid anstelle von Benzoylchlorid, so erhält man 5 - (1 - Adamantanyl)-carbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F =246-2470C.
Beispiel 26
Befolgt man das in Beispiel 22 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 4g 2-Naphthoylchlorid anstelle von Benzoyl, so erhält man 5-(2-Naphthoylamino) -2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 154 - 1560C.
Beispiel 27
Befolgt man das in Beispiel 21 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 2,3 g Cyclopropylcarbonylchlorid, so erhält man 5-Cyclopropylcarbonylamino-2 -(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 2450C.
Beispiel 28
Befolgt man das in Beispiel 21 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 2,34g Isobutyrylchlorid anstelle des Propionylchlorids, so erhält man 5-Isobuty- rylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 203 - 2050C.
Beispiel 29
Befolgt man das in Beispiel 21 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 3,21 g Thiophen-3-carbonylchlorid anstelle des Propionylchlorids, so erhält man -Thienyl)-carbonylamino.2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 276 - 2780C.
Beispiel 30
Befolgt man das in Beispiel 21 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 3,4 g m-Fluorbenzoylchlorid anstelle des Propionylchlorids, so erhält man 5-m-Fluorbenzoylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 232 bis 2330C.
Beispiel 31
Befolgt man das in Beispiel 21 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 3,4 g p-Fluorbenzoylchlorid anstelle des Propionylchlorids, so erhält man 5-p-Fluor benzoylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 151 bis 1520C.
Beispiel 32
Befolgt man das in Beispiel 21 beschriebene Verfah ren unter Verwendung von 3,6 g o-Methoxybenzoylchlo rid anstelle des Propionylchlorids, so erhält man 5-o -Methoxybenzoylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 113-1140C.
Beispiel 33
Befolgt man das in Beispiel 21 beschriebene Verfah ren unter Verwendung von 3,75g m-Methoxybenzoyl chlorid anstelle des Propionylchlorids, so erhält man 5-m-Methoxybenzoylamino-2-(4'- thiazolyl)-benzimidazol, F = 105 - 1090C.
Beispiel 34
Befolgt man das in Beispiel 21 beschriebene Verfah ren unter Verwendung von 4,87 g o-Phenoxybenzoylchlo rid anstelle des Propinylchlorids, so erhält man 5-o-Phen oxybenzoylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 95 bis 100 C.
Beispiel 35
Befolgt man das in Beispiel 21 beschriebene Verfah ren unter Verwendung von 3,68 g o-Chlorbenzoylchlorid anstelle des Propionylchlorids, so erhält man 5-o-Chlor benzoylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 146 bis 1570C.
Beispiel 36
Befolgt man das in Beispiel 21 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 7,2 g m-Jodbenzoylchlorid anstelle des Propionylchlorids, so erhält man 5-m-Jodbenzoylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 127 bis 1290C.
Beispiel 37
Befolgt man das in Beispiel 21 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 4,22 g m-Trifluormethylbenzoylchlorid anstelle des Propionylchlorids, so erhält man 5-m-Trifluormethylbenzoylamino -2- (4' - thiazolyl) -benzimidazol, F = 201 - 2030C.
Beispiel 38
Befolgt man das in Beispiel 21 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 3,9 g m-Nitrobenzoylchlorid anstelle des Propionylchlorids, so erhält man 5-m-Nitrobenzoylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 163 bis 164cm.
Beispiel 39
Befolgt man das in Beispiel 21 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 3,9 g 2,5-Difluorbenzoylchlorid anstelle des Propionylchlorids, so erhält man 5-(2,5 -Difluorbenzoyl)-amino -2- (4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = - 1l40C.
Beispiel 40
Befolgt man das in Beispiel 21 beschriebene Verfahpren unter Verwendung von 4,2 g Picolinylchlorid-hydrochlorid anstelle des Propionylchlorids, so erhält man 5 -Picolinylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 240 bis 241 0C.
Beispiel 41
Befolgt man das in Beispiel 21 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 5 g Isonicotinylchlorid-hydrochlorid anstelle des Propionylchlorids, so erhält man 5 -Isonicotinylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 150 bis 1530C.
Beispiel 42
Befolgt man das in Beispiel 21 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 4,10 g Pivalinsäureanhydrid anstelle des Nicotinsäureanhydrids, so erhält man 5-Pivaloylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 241 bis 2420C.
Beispiel 43
Befolgt man das in Beispiel 23 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 4,4 g Furancarbonsäureanhydrid anstelle des Nicotinsäureanhydrids, so erhält man 5 -(2-Furoyl)-amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 139 bis 1400C.
Beispiel 44
Befolgt man das in Beispiel 21 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 3,1 g Thiazol-4-carbonsäurechlorid anstelle des Propionylchlorids, so erhält man 5 -(4' - Thiazolyl) - carbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimid azolF=387-3880C.
Beispiel 45
Befolgt man das in Beispiel 21 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 5 g Thiencarbonsäureanhydrid anstelle von Propionylchlorid, so erhält man -Thienyl)-carbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 2880C (Zers.).
Beispiel 46
Befolgt man das in Beispiel 21 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 2,3 g Methoxyacetylchlorid anstelle des Propionylchlorids, so erhält man 5-Methoxyacetylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 238 bis 2390C.
Beispiel 47
Befolgt man das in Beispiel 21 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 3,68 g Dichloracetylchlorid anstelle des Propionylchlorids, so erhält man 5-Dichloracetylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 2200C.
Beispiel 48
Befolgt man das in Beispiel 21 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 3,55 g 3,3-Dimethylacryloylchlorid anstelle des Propionylchlorids, so erhält man 5 -(3,3- Dimethylacryloyl)-amino-2-(4' - thiazolyl)-benzimidazol, F = 270-2720C.
Beispiel 49
5-Phenoxythiocarbonylamino-2 -(4' -thiazolyl) -benzimidazol
3,62 g Phenoxythiocarbonylchlorid werden tropfenweise in eine gerührte Suspension von 4,32 g 5-Amino -2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol in 25 ml Pyridin gegeben.
Nach 90minutigem Rühren wird Wasser beigefügt und der sich abscheidende Feststoff gesammelt und aus Methanol kristallisiert; F = 155 - 1570C.
Beispiel 50
7,2 g 5- Phenoxythiocarbonylamino - (4'-thiazolyl) -benzimidazol werden in 50 ml Pyridin gelöst und 1 Stunde auf 1000C erhitzt. Durch Zusatz von Wasser zur Lösung wird 5-Isothiocyanato-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol ausgefällt, das bei 243 - 246CC schmilzt.
Beispiel 51 1,2 g Methylisocyanat wird tropfenweise unter Rühren in eine Suspension von 5-Amino-2-(4'-thiazolyl) -benzimidazol in 25 ml Pyridin gegeben. Nach 21/2stündigem Rühren wird Wasser beigefügt und der sich abscheidende Feststoff durch Filtrieren gesammelt und aus Methanol umkristallisiert, wobei 5-(3-Methylureido)-2 -(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 1600C, erzielt wird.
Beispiel 52 5-(3,3-Dünethylureilo)-2 -(4'-llziazolyl)-benzirnidazol
2,5 g Dimethylcarbamoylchlorid werden tropfenweise unter Rühren in eine Suspension von 4,32 g 5-Amino-2 -(4'-thiazolyl)-benzimidazol in 25 ml Pyridin gegeben.
Nach 90minutigem Rühren wird Wasser beigefügt und der sich abscheidende Feststoff gesammelt und aus Methanol umkristallisiert, F = 260 - 2620C.
Beispiel 53
1,6 g Methylisothiocyanat werden tropfenweise unter Rühren in eine Suspension von 4,32g 5-Amino-2-(4' -thiazolyl)-benzimidazol in 25 ml Pyridin gegeben. Nach 2stündigem Rühren wird Wasser beigefügt, um einen Feststoff zu fällen, der gesammelt und aus einem Gewisch von Dimethylformamid und Wasser kristallisiert wird, wobei 5-(3-Methylthioureido)-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 235 - 2370C, erzielt wird.
Beispiel 54 5-(3-Phenylthioureido)-2 -(4' -thiazolyl)-benzhn idazol
Man befolgt das in Beispiel 53 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 2,9 g Phenylisothiocyanat anstelle von Methylisothiocyanat, F = 244 - 2460C.
Beispiel 55
5-lsopropoxycarbonylamino-l-methyl-2-(4 '-thiazolyl)- -benzimidazol
In 8,5 g 5-Isopropoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl) -benzimidazol in 100ml trockenem Dimethylformamid werden 2,3 g einer 52%igen Natriumhydroxyd-Emulsion in Mineralöl gegeben. Das Gemisch wird etwa 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann 10 Minuten sorgfältig auf etwa 500C erwärmt. Es wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt. 7,1 g Methyljodid in 10 ml Dimethylformamid werden langsam in die abgekühlte Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann 20 Minuten auf etwa 800C erhitzt, abgekühlt, mit 200ml Wasser verdünnt und dreimal mit je 100ml Äther extrahiert.
Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann filtriert, und der Äther im Vakuum entfernt, wobei man die obige Verbindung erhält, das durch Umkristallisieren aus Äthylacetat gereinigt wird.
Befolgt man das obige Verfahren unter Verwendung äquivalenter Mengen von Propylchlorid, Phenyläthylchlorid, Benzylbromid oder Isopropylchlorid anstelle des Methyljodids, so erhält man das entsprechende l-Propylbzw. I-Phenäthyl-, I-Benzyl- und l-Isopropylbenzimid- azol.
Beispiel 56
S4sopropoxycarbonylainino-1 -methoxy-2-(4 -thiazolyl) - -benzimidazol A) 5-Nitro- 1 -methoxy-2-(4' -thiazolyl)-benzimidazol
Ein Gemisch von 1,30 ml konzentrierter Salpetersäure (sp. Gewicht 1,41) und 2,80 ml konzentrierter Schwefelsäure (sp. Gewicht 1,84) wird tropfenweise in eine kalte Lösung von 3,80g l-Methoxy-2-(4'-thiazolyl)-benzimid- azol in 12,3 ml konzentrierter Schwefelsäure gegeben.
Während der Beigabe wird die Reaktionstemperatur durch äussere Kühlung bei 12 + 20C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann in ein Gemisch von Eis und Wasser gegossen. Der pH der Suspension wird auf 8 eingestellt.
Die gelben Feststoffe werden durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser und kaltem Methanol gewaschen. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 1,5 g gereinigtes Produkt, F = 220 - 2210C.
B) 5-Amino- 1 -methoxy-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol.
HCl
Eine Suspension von 0,5 g l-Methoxy-2-(4-thiazolyl)- -5-nitrobenzimidazol in 400 ml absolutem Äthanol wird bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Druck von 2,8 kg/cm2 unter Verwendung von 1 g eines aus 10% Palladium auf Holzkohle bestehenden Katalysators reduziert. Wenn die Aufnahme von Wasserstoff zu Ende ist, wird der Katalysator durch Filtrieren entfernt und das Filtrat mit 2,0 ml einer 2,5n methanolischen Chlorwasserstofflösung behandelt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft, wobei man 450 mg amorphes Produkt erhält, das in der nächsten Stufe verwendet wird.
C) 5-Isopropoxycarbonylamino- 1 -methoxy-2-(4'-thiazo- lyl)-benzimidazol
Eine Lösung des Hydrochloridsalzes in 15 ml Pyridin wird bei Raumtemperatur tropfenweise mit 0,24 ml Isopropylchlorformiat behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden gerührt, und dann mit 150ml Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloro- formextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum verdampft. Der ölige Rückstand wird in Chloroform gelöst und über eine Kolonne von Silicagel gerührt. Durch Eluieren mit einem Gemisch von 5% Methanol und 95% Chloroform erhält man gereinigtes Produkt. Durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Hexan erhält man reines Produkt, F = 123 - 1250C.
Beispiel 57
5-lsopropoxyearbonylamino-1 -carboxymethoxy-2- -(4' -thiazolyl)- benzimidazol
Man befolgt das in Beispiel 56 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 1-Carboxymethoxy-2- -(4'-thiazolyl)-benzimidazol anstelle von 1-Methoxy-2-(4' -thiazolyl)-benzimidazol, in Stufe A.
Beispiel 58 5-Jsopropoxycarbonylamino-1 -hydroxy-2-(4' -thiazolyl) -benzimidazol
Man befolgt das in Beispiel 56 beschriebene Verfahren unter Verwendung von l-Hydroxy-2-(4'-tiazolyl)- -benzimidazol anstelle von 1-Methoxy-2-(4'-thiazolyl) -benzimidazol in Stufe A, wobei die Reduktion in Stufe B in Eisessig anstatt in absolutem Äthanol durchgeführt wird.
Beispiel 59
1-A -Acetyl-5-methoxyearbonylamino-2-(4'-thiazolyl)- -benzimidazol
5,4 g 5 -Methoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol werden in ein Gemisch von 100 ml Toluol und 30 ml Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wird destilliert um 5 ml Toluol zu entfernen, worauf 0,7 g Natriumhydrid in 2 mol Toluol bei etwa 650C beigefügt wird. Das Gemisch wird dann 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt, worauf 2,5 g Acetylchlorid bei 550C tropfenweise beigefügt werden. Das erzielte Gemisch wird 30 Minuten bei Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt, und es werden 2 mol Wasser beigefügt.
Es wird dann mit 5%igem wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, filtriert und im Vakuum zur Trockene verdampft, wobei man als Rückstand 1-Acetyl-5-methoxycarbonyl- amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol erhält.
Befolgt man dieses Verfahren unter Verwendung von 3 g Benzoylchlorid anstelle des Acetylchlorids, so erhält man 1 -Benzoyl-5-methoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)- -benzimidazol.
Beispiel 60
5-Isopropoxycarbonylamino-1-butylcarbamoyl-2- -(4'-thiazolyl)-benzimidazol
Eine Lösung von 3,26 g 5-Isopropylcarbonylamino-2 -(4'-thiazolyl)-benzimidazol und 1 g n-Butylisocyanat in 100 ml trockenem Acetonitril wird 4 Stunden bei Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Das Produkt wird durch Chromatographie des Chloroformextraktes durch Silicagel isoliert.
Befolgt man das obige Verfahren unter Verwendung von Methylisocyanat, Äthylisocyanat oder Propylisocyanat anstelle des Butylisocyanats, so erhält man das entsprechende Methylcarbamoyl. bzw. Äthylcarbamoyl- und Propylcarbamoyl-Derivat.
Beispiel 61
5-lsoprpo,ryearbonylamino-1-isopropoxyearbonyl-2- -(4'-thiazolyl)-benzimidazol 2,6 g Isopropylchlorformiat wird bei Raumtemperatur tropfenweise in ein Gemisch von 4,5 g 5-Isopropoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol in 20 ml trockenem Pyridin gegeben. Das Gemisch wird weitere 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf etwa 200 ml Eiswasser beigefügt werden. Der erzielte Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Er wird in einem minimalen Volumen Methanol gelöst und die Methanollösung mit entfärbender Holzkohle behandelt. Die Holzkohle wird durch Filtrieren entfernt und die klare Lösung zu einem kleinen Volumen verdampft. Eine geringe Menge Wasser wird zur Einleitung der Kristallisation beigefügt. Das Produkt wird gesammelt und getrocknet.
Beispiel 62
5-Methoxycarbonylamino-2-(2'-furyl)-benzimidazol
Man befolgt das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren unter Verwendung einer äquimolaren Menge von 5-Amino-2-(2'-furyl)-benzimidazol anstelle des 5-Amino-2-(4' -thiazolyl)-benzimidazol, F = 162 - 1630C.
Beispiel 63
5-Methoxycarbonylamino-1-methoxycarbonyl-2- -(2 -firyl)-benzütidazol
Man befolgt das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren unter Verwendung einer äquimolaren Menge von 5-Amino- 1 -methoxycarbonyl-2-(2'-furyl)-benzimidazol anstelle des 5-Amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazols; F = 1640C.
Beispiel 64 5-ÄäoxycarbonylaImiio-2 -(2' -Juryl)- b enzimidazol
Man befolgt das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren unter Verwendung einer äquimolaren Menge von 5-Amino-2-(2'-furyl)-benzimidazol anstelle des 5-Amino-2-(4' -thiazolyl)-benzimidazols; F = 171 - 1720C.
Beispiel 65
5-Phenoxycarbonylamino-2-(2'-furyl)-benzimidazol
Man befolgt das in Beispiel 9 beschriebene Verfahren unter Verwendung einer äquimolaren Menge von 5-Amino-2-(2'-furyl)-benzimidazol anstelle des 5-Amino-2-(4' -thiazolyl)-benzimidazols; F = 150 - 1550C.
Beispiel 66 5-Äthoxycarbonylamino-2-(2 -2-(2' -pyrryl)-benzimidazoI
Man befolgt das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren unter Verwendung einer äquimolaren Menge von 5-Amino-2-(2'-pyrryl)-benzimidazol anstelle des 5-Amino-2-(4' -thiazolyl)-benzimidazols; F = 200 - 2020C.
Beispiel 67
5-Methoxycarbonylamino-2-(2'-thienyl)-benzimidazol
Man befolgt das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren unter Verwendung einer äquimolaren Menge von 5-Amino-2-(2'-thienyl)-benzimidazol anstelle des 5-Amino-2 -(4'-thiazolyl)-benzimidazols; F = 185 - 1880C.
Beispiel 68
5-Methoxycarbonylamino-2-[3 -(1' .2' ,S' -thiad iazolyl)] - -benzimidazol
Man befolgt das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren unter Verwendung einer äquimolaren Menge von 5-Ami no-2-[3'-(1',2',5'-thiadiazolyl)]-benzimidazol anstelle des 5-Amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazols; F = 150-155 C.
Beispiel 69
5-Metho.:ycarbonylaino-2-(l -pyrazolyl)-benzimidazol
Man befolgt das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren unter Verwendung einer äquimolaren Menge von 5-Amino-2-(1 '-pyrazolyl)-benzimidazol anstelle des 5-Amino-2 -(4'-thiazolyl)-benzimidazols; F = 207 - 2100C.
Beispiel 70
5-Methoxycarbonyla zino-2-2 ' -methyl-4 ' - -thiazol"l)- benzimidazol
Man befolgt das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren unter Verwendung einer äquimolaren Menge von 5-Amino-2-(2'-methyl-4'-thiazolyl)-benzimidazol anstelle des 5 -Amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazols; F = 1350C.
Beispiel 71
5-Methoxycarbonylamino-2-[4'-(1',2',3'-thiadiazolyl)] - -benzifnidazol
Man befolgt das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren unter Verwendung einer äquimolaren Menge von 5-Amino-2-[4'-(1',2'3'-thiadiazolyl)-benzimidazol anstelle des 5-Amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazols; F = 218-2200C.
Beispiel 72
5-Methoxycarbonylamino-2-[2'-(1',3',4'-thiadiazolyl)] - - benzimidazol
Man befolgt das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren unter Verwendung einer äquimolaren Menge von 5-Amino-2-[2'-(1',3',4'-thiadiazolyl)]-benzimidazol anstelle des 5-Amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazols; F = 2580C.
Beispiel 73 5-lsopropoxycarbozyla7ino-2-(2 '-oxazolyl) -benzimidazol
Man befolgt das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren unter Verwendung einer äquimolaren Menge von 5-Ami no-2-(2'-oxazolyl)-benzimidazol anstelle des 5-Amino-2 -(4'-thiazolyl)-benzimidazol und von Isopropylchlorformiat anstelle des Methylchlorformiats; F = 2060C.
Beispiel 74 5-lso pro poxycarbonylamino -2 -(2 ' -thiazolyl) -benzimidazol
Man befolgt das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren unter Verwendung äquimolarer Mengen von 5-Amino-2 -(2'-thiazolyl)-benzimidazol anstelle des 5-Amino-2-(4' -thiazolyl)-benzimidazols und von Isopropylchlorformiat anstelle des Methylchlorformiats; F = 2340C.
Beispiel 75 5-Methoxyearbonylamino-2-(2 '-imidazolyl)-benzimidazol
Man befolgt das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren unter Verwendung einer äquimolaren Menge von 5-Amino-2-(2'-imidazolyl)-benzimidazol anstelle des 5-Amino -2-(4'-thiazolyl)-benzimidazols; F = 205 - 2070C.
Beispiel 76 5-p-Fluorbenzoylamino-2-(2' -furyl)-benzimidazol
Man befolgt das in Beispiel 21 beschriebene Verfahren unter Verwendung einer äquimolaren Menge von 5 -Amino-2-(2'-furyl)-benzimidazol anstelle des 5-Amino -2-(4'-thiazolyl)-benzimidazols und von p-Fluorbenzoylchlorid anstelle des Propionylchlorids; F = 2640C.
Beispiel 77 5-(2-Furyl)-carbonylamino-2-(2'-f uryl)-benzimidazol
Man befolgt das in Beispiel 21 beschriebene Verfahren unter Verwendung einer äquimolaren Menge von 5-Amino-2-(2'-furyl)-benzimidazol anstelle des 5-Amino -2-(4'-thiazolyl)-benzimidazols und von Furyl-2-carbonylchlorid anstelle des Propionylchlorids; F = 2480C.
Beispiel 78 5-p-Fluorbenzoylamino-2 -(4' -pyrazolyl)- benzimidazol
Man befolgt das in Beispiel 21 beschriebene Verfahren unter Verwendung einer äquimolaren Menge von 5-Amino-2(1'-pyrazolyl)-benzimidazol anstelle des 5-Amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazols und von p-Fluorbenzoylchlorid anstelle des Propionylchlorids; F = 2300C.
Beispiel 79 5-Benzoylamino-2-(2'- r hiazolyl)-benzimidazol
Man befolgt das in Beispiel 21 beschriebene Verfahren unter Verwendung einer äquimolaren Menge von 5-Amino-2-(2'-thiazolyl)-benzimidazol anstelle des 5-Amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazols und von Benzoylchlorid anstelle des Propionylchlorids; F = 135 - 1400C.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
EMI11.1
worin R1 einen Sgliedrigen monocyclischen heterocyclischen
Ring aromatischen Charakters, der 1-3 Sauerstoff-,
Schwefel- oder Stickstoff-Heteroatome enthält, R2 Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1-8 C-Atomen,
Alkyl mit 1-8 C-Atomen, Aralkyl, Carbalkoxy oder
Carbamoyl, R, Wasserstoff oder Alkyl mit 1-8 C-Atomen, R4 Wasserstoff, Alkyl mit 1-8 C-Atomen, Cycloalkyl,
Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Monoalkylamino mit 1-8
C-Atomen, Dialkylamino mit je 1-8 C-Atomen, Cy cloalkylamino, Alkoxy mit 1-8 C-Atomen, Alkylthio mit 1-8 C-Atomen, Aryloxy, Arylthio, Heteroaryloxy oder Heteroarylthio und X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, dadurch gekennzeichnet,
dass eine Verbindung der Formel
EMI11.2
mit einer Verbindung der Formel
EMI11.3
worin Y Halogen bedeutet, oder mit einem Alkyl- bzw.
Alkylthioisocyanat mit 1-8 C-Atomen im Alkylrest oder einem Cycloalkyl- bzw. Cycloalkylthioisocyanat umgesetzt wird.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Furyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyrryl, Thiadiazolyl, Isothiazolyl oder Oxazolyl, R und R, Wasserstoff, Rg Alkoxy mit 1-8 C-Atomen, Alkylthio mit 1-8 C-Atomen, Aryloxy, Arylthio, Heteroaryloxy oder Heteroarylthio und X Sauerstoff bedeutet.
2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Thiazolyl und Rw Alkoxy mit 1-8 C Atomen ist.
3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass 5-Amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol mit einem Alkylchlorformiat umgesetzt wird.
4. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Alkylchlorformiat, Methylchlorformiat, Äthylchlorformiat oder Isopropylchlorformiat ist.
5. Verfahren nach Patentanspruch 1 und den Unteransprüchen 1 - 4, dadurch gekennzeichnet, dass R2 Carb- amoyl oder Alkoxycarbonyl ist.
6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Furyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Isothiazolyl oder Oxazolyl, R2 und R5 Wasserstoff, R4 Wasserstoff, Alkyl mit 1-8 C Atomen, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Monoalkylamino mit 1-8 C-Atomen, Dialkylamino mit je 1-8 C-Atomen oder Cycloalkylamino und X Sauerstoff bedeutet.
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.