CH513855A - Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der allgemeinen Formel I, worin R1 niederes Alkyl, Cycloalkyl, Phenylalkyl oder   l-Adamantyl    bedeutet, und ihrer Salze.



   Stellt das Symbol   S1    niederes Alkyl dar, so enthält es insbesondere bis zu 6 Kohlenstoffatomen und ist vorzugsweise verzweigt, insbesondere am a-Kohlenstoffatom.



   Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Indolderivaten der allgemeinen Formel I und ihrer Salze, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R1 obige Bedeutung besitzt und R2 für eine niedere Alkylgruppe steht, hydrolysiert und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I als Base oder als Salz isoliert.



   Praktisch geht man beispielsweise so vor, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II mit wässerigen alkoholischen Lösungen von einem   Überschuss    eines Alkali- oder Erdalkalihydroxids,   z.B.    eines Natrium-,   Kalium-    oder Bariumhydroxids, verseift, wobei die Verseifung je nach der Bedeutung von R1 bei Raum- oder erhöhter Temperatur durchgeführt wird.



   Als Alkohole werden vorzugsweise niedere Alkanole wie Methanol oder Äthanol eingesetzt. Nach beendeter Reaktion kann man bei Verwendung einer wässerigen alkoholischen Lösung von Bariumhydroxid zur Aufarbeitung das gebildete Bariumsalz mit der äquivalenten Menge Schwefelsäure versetzen, das gebildete Bariumsulfat abfiltrieren und die Carbonsäuren aus der erhaltenen salzfreien wässerigen Lösung durch Einengen, vorzugsweise unter vermindertem Druck, auskristallisieren.



   Eine Variante dieses Verfahrens besteht darin, dass man die Verseifung mittels eines alkalischen Ionenaustauschers durchführt.



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen in   stellung    der Seitenkette ein asymmetrisches Kohlenstoffatom auf; ein weiteres Asymmetriezentrum liegt vor, wenn das Stickstoffatom in 3-Stellung der Seitenkette durch eine sekundäre Butylgruppe substituiert ist.



   Die so erhaltenen Indolderivate der allgemeinen For   mel    I können als freie Basen oder in Form ihrer Salze nach bekannten Methoden gereinigt werden, z.B. durch Kristallisation aus einem unter den herrschenden Bedingungen inerten Lösungsmittel, wie Essigester, einem niederen Alkanol usw. Sie stellen kristalline oder ölige Stoffe dar, welche in Wasser und in wässerigen Lösungen organischer oder anorganischer Säuren mässig bis gut löslich sind.



   Mit dem Keller-Reagens (Eisen-III-chlorid enthaltender Eisessig und konzentrierte Schwefelsäure) und dem Van Urk-Reagens (p-Dimethylaminobenzaldehyd und verdünnte Schwefelsäure) geben sie im allgemeinen charakteristische Färbungen. Mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure usw., oder mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Methan-, Äthan- oder p-Toluolsulfonsäure, N-Cyclohexylsulfaminsäure   usw.,    bilden sie stabile, meist wasserlösliche Salze, deren Herstellung ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst wird.



   Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.



   Die neuen Substanzen zeigen am spontanschlagenden, isolierten Meerschweinchenvorhof eine Hemmung der positiv-inotropen Adrenalinwirkung und führen am narkotisierten Ganztier (Katze) zu einer starken Hemmung der durch Isoproterenol   [1 -(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-iso-    propylaminoäthanol] bedingten Tachycardie und Blutdrucksenkung. Sie besitzen demnach eine Blockerwirkung auf die adrenergischen   ,3-Rezeptoren    und können daher zur Prophylaxe und Therapie von Coronar-Erkrankungen, insbesondere von Angina pectoris, Verwendung finden. Aufgrund ihrer antiarrhythmischen Wirkung sind sie ausserdem zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen geeignet. Die durchschnittliche Tagesdosis für grössere Säugetiere kann 10 bis 400 mg betragen.

  So können z.B. für orale Applikationen die Teildosen etwa 3 bis 200 mg der neuen Substanzen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln enthalten.



   Die Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel II sind ebenfalls neu. Zu ihrer Herstellung kann man Verbin  dungen der allgemeinen Formel III, worin R2 obige Bedeutung besitzt. als Salz oder in Gegenwart einer Base mit Epihalohydrinen, worin das Halogen für Fluor, Chlor. Brom oder Jod steht, umsetzen und die Reaktionsprodukte mit Aminen der allgemeinen Formel IV, worin R1 obige Bedeutung besitzt, kondensieren.



   Beispielsweise geht man so vor, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel III in Gegenwart einer Base mit einem   Überschuss    Epihalohydrin versetzt und während längerer Zeit, z.B. 2-10 Stunden, vorzugsweise unter Rühren, erwärmt, z.B. auf Siedetemperatur. Als Base können z.B. sekundäre Amine verwendet werden, vorzugsweise Piperidin, aber auch Morpholin, Pyrrolidin oder Dimethylamin usw. Schon geringe Mengen zuge   setzter    Base - vorzugsweise   Piperidin - genügen    zur Erreichung guter Ausbeuten. Statt sekundäre Amine können aber auch z.B. tertiäre Amine wie Triäthylamin, Pyridin oder andere organische Basen eingesetzt werden.



   Da   Epihalohydnne    zwei   reactive    Stellen aufweisen, kann man so ein Gemisch von zwei Reaktionsprodukten   erhalten.    Da beide Komponenten im weiteren Verlauf des   Venbrens    das gleiche Endprodukt liefern, kann auf eine Auftrennung des Gemisches verzichtet werden. Das rohe Zwischenprodukt bzw. Gemisch der Zwischenpro   dukte      kann    dann auch, nach Abdestillation des über   schüssigen    Epihalohygrins, z.B. unter vermindertem Druck, ohne vorangehende Reinigung direkt weiterverarbeitet werden.



   Die Umsetzung des gemäss beiden Verfahrensvarianten erhaltenen Reaktionsproduktes bzw. Gemisches von zwei   Reaktionsprodukten    mit einem Amin der allgemeinen Formel IV erfolgt vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, in einem cyclischen Äther wie Dioxan und/oder in einem   Druckgefäss,    kann jedoch auch bei   Normaldruck    und ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise durch Erwärmen auf ca.   20-1200    und dauert ca. 1-24 Stunden.

  Der Zusatz eines säurebindenden Mittels, z.B. einer anorganischen Base, wie Kaliumkarbonat, einer organischen Base, wie Pyridin,   Triäthylamin    usw. oder auch eines zweiten Mols des Amins der allgemeinen Formel IV kann   vort & haft    sein, ist jedoch nicht notwendig.



   Nach beendeter Reaktion kann man das Reaktionsgemisch eindampfen, den Rückstand zwischen wässeriger Säure,   z.B.    1 N Salzsäure oder 1 N Weinsäurelösung und einem damit nicht mischbaren, unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Benzol, Essigester   usw.,    ausschütteln, hierauf die saure wässerige Phase neutralisieren, z.B. mit wässeriger Alka   liinetallcarbonat-    oder -bicarbonatlösung, die freigesetzten basischen Produkte in einem unter den herrschenden   Bedingungen    inerten organischen Lösungsmittel,   z.B.    in einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, aufnehmen und schliesslich die abgetrennte und   geiroclçnete    organische Phase unter vermindertem Druck   eindmpfen.   



     Die    erhaltenen rohen Verfahrensprodukte können nach bekannten Methoden gereinigt werden, beispielsweise durch Adsorptionschromatographie, durch Kristallisation aus einem unter den herrschenden Bedingungen inerten Lösungsmittel, wie Essigester, Chloroform/Essigester, Isopropanol usw., oder durch Salzbildung (z.B.



  mit Maleinsäure, N-Cyclohexylsulfaminsäure usw.) und anschliessende Kristallisation der erhaltenen Salze aus geeigneten Lösungsmitteln. wie   Methanoll/Essigester    usw.



   Zur Herstellung der als Ausgangsprodukt benötigten bisher unbekannten Verbindungen der allgemeinen Formel III kann man 2-Benzyloxy-6-nitro-toluol in Gegenwart eines geeigneten Alkalimetallkatalysators, beispielsweise in   Gegenwart    eines Alkalimetallalkoholats wie Kalium tert.butylat, eines Alkalimetallamides oder -hydrides   usw.,    mit einem Oxalsäureester der allgemeinen Formel V, worin   g2    obige Bedeutung besitzt, umsetzen, das Kondensationsprodukt reduktiv cyclisieren, z.B. mittels Natriumdithionit in schwach alkalischem Milieu oder durch Zugabe einer Lösung des Kondensationsproduktes in Eisessig zu einer siedenden Suspension von Eisenpulver in Äthanol usw. und die erhaltenen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel VI, worin R2 obige Bedeutung besitzt, katalytisch, z.B.

   durch Hydrierung in Gegenwart eines Palladiumkatalysators in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Essigester, in einem niederen Alkanol wie Methanol, Äthanol usw., debenzylieren.

 

   Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel VI können auch durch Veresterung der bereits bekannten 4-Benzyloxy-indol-2-carbonsäure, z.B. mit Diazomethan oder niederen Alkanolen in Gegenwart von katalytischen Mengen Schwefelsäure usw., hergestellt werden.



   Soweit die Herstellung der Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren resp. analog zu bekannten oder analog zu den hier beschriebenen Verfahren hergestellt werden.



   In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung naher   erläutern,    ihren   Unfang    aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
EMI2.1     
  



     H2NR1 IV   
EMI3.1     

Beispiel I   
4-(2-Hydroxy-3-isop7 opylaminopropoxy)iiol -2-  - carbonsäure   
19,6 g   4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol.   



     -2-carlSonsäureäthylester    werden mit 12,3 g kristallinem Bariumhydroxid in 600 ml Wasser und 200 ml Methanol unter Rühren während 15 Stunden zum Sieden erhitzt, anschliessend versetzt man mit 39 ml 2 N Schwefelsäure, filtriert durch Talk klar und engt unter vermindertem Druck bis zur beginnenden Kristallisation ein. Die im Titel genannte Verbindung schmilzt nach Kristallisation aus Wasser von 279-2810 unter Zers., ihr Hydrochlorid schmilzt unter Zersetzung von 239-2420.



   Keller'sche Farbreaktion (0,2 mg): blau van Urk'sche Farbreaktion (1 mg): schwach rosa    Der    als Ausgangsmaterial   verwendete    4-(2-Hydroxy   -3-isopropylaminopropoxy)indol-2-    carbonsäureäthylester kann man   z.B.    wie folgt erhalten:
Eine Lösung von 106 g   4.Hydroxy.indol.2-carbon.   



     säureäthylester    in 200 ml Dioxan wird mit einer Lösung von 20 g Natriumhydroxid in 500 ml Wasser versetzt und bei Raumtemperatur 120 g Epichlorhydrin zugefügt und das Gemisch 3 Stunden bei 800 gerührt. Nach dem Erkalten extrahiert man mit einem Gemisch von 2 Liter Chloroform und 400 ml Dioxan, wäscht die organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und verdampft sie zur Trockne. Den Trok   kenrückstand    löst man in 200 ml Dioxan, fügt 190 ml Isopropylamin hinzu, hält das Gemisch während 1 Stunde bei einer Temperatur von   65.700    und verdampft wieder zur Trockne. Der basische Anteil des Trockenrückstandes wird in üblicher Weise abgetrennt und aus Isopropanol umkristallisiert. Smp. 149-1510.



   Der als Ausgangsmaterial benützte 4-Hydroxy-indol -2-carbonsäureäthylester wird zum Beispiel folgenderrnassen hergestellt:
Ein Gemisch von 0,14 g Kalium tert.butylat, 1,2 kg Oxalsäurediäthylester und 243 g   2-Benzyloxy.6.nitro.to.   



  luol wird 2 Stunden auf 600 erhitzt, das Butanol und Äthanol am Vakuum abdestilliert, der Rückstand zwischen verdünnter Essigsäure und Toluol ausgeschüttelt und die neutral gewaschene Toluollösung zur Trockne verdampft. Die Lösung des Trockenrückstandes in Eisessig tropft man nun langsam in eine siedende Suspension von 900 g Eisenpulver in Äthanol und hält das Gemisch noch 1 Stunde unter Rückfluss. Der in üblicher Weise durch Ausschütteln gewonnene 4-Benzyloxy-indol -2-carbonsäureäthylester wird aus Trichloräthylen umkristallisiert. Smp. 168-1700. Durch katalytische Entbenzylierung mit Palladium/Wasserstoff gewinnt man daraus 4-Hydroxy-indol-2-carbonsäureäthylester; Smp.   159.1600    (aus Wasser).



   Beispiel 2   
4-(2-Hvdrnxy-3-isopropylan inopropoxy)indol-2-  -carbonsäztre   
19,6 g   4.(2.Hydroxy.3.isopropylaminopropoxy)indol.   



  -carbonsäureäthylester werden mit 120 g Amberlite IRA400, 100 ml Wasser und 300 ml Methanol während 5 Stunden bei 600 gerührt. Man filtriert den Ionenaustauscher ab und löst die gebildete Aminosäure anschliessend mittels 1 N Chlorwasserstoff vom Austauscher ab. Die saure Lösung wird eingedampft und der Rückstand aus Wasser kristallisiert. Man erhält das Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung vom Smp. 239-2420 (Zers.).



   Beispiel 3    4-(3-tert.Btylanzino--hydroxypropoxy)ndol-2-     -carbonsäure
20.8 g   4-(3-tert.Butylamino-2-hydroxypropoxy)indol-    .2-carbonsäureäthylester werden mit 12,3 g krist. Bariumhydroxid in 600 ml Wasser und 200 ml Methanol unter Rühren während 15 Stunden zum Sieden erhitzt, man versetzt anschliessend mit 39 ml 2 N Schwefelsäure, filtriert durch Talk klar und engt unter vermindertem Druck bis zur beginnenden Kristallisation ein. Die im Titel genannte Verbindung kristallisiert aus Wasser in Nadeln vom Smp. 294-3000 (Zersetzung).

 

   Den als Ausgangsmaterial benötigten 4-(3-tert.Butylamino-2- hydroxypropoxy)indol   - 2 -    carbonsäureäthylester erhält man z.B. durch Umsetzung des 4-Hydroxyindol -2-carbonsäureäthylesters mit Epichlorhydrin in Gegenwart von Piperidin, Kondensation des Reaktionsproduktes mit N-Benzylisopropylamin und Entbenzylierung des so entstandenen   4-[3-(N-Benzyl-tert.butylamino)-2-hy-      droxypropoxy]indol.2.carbonsäureäthylesters.    Das N-Cy   clohexylsulfanat    des 4-(3-tert.Butylamino-2-hydroxypro   poxy)indol -2- carbonsäureäthylesters    kristallisiert aus Äthanol/Äther in Nadeln vom Smp.   169-1710.    

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der allgemeinen Formel I, worin R1 niederes Alkyl, Cycloalkyl, Phenylalkyl oder 1-Adamantyl bedeutet, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R1 obige Bedeutung besitzt und R2 für eine niedere Alkylgruppesteht,hydroly- siert und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I als Base oder als Salz isoliert.