CH513853A - Verfahren zur Herstellung neuer Indolverbindungen - Google Patents
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Description
Verfahren zur Herstellung neuer Indolverbindungen
Gegenstand der vorliegender Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Indol-Derivate der allgemeinen Formel I, worin R1 für niederes Alkyl, eine Cycloalkylgruppe, eine Phenylalkylgruppe oder eine 1-Adamantyl- gruppe steht, und R2 niederes Alkyl bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze.
Stellt R1 ein niederes Alkylradikal dar, so kann dieses ein Alkylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen sein.
Vorzugsweise ist der Alkylrest verzweigt, insbesondere am ss-Kohlenstoffatom. So können z.B. Isopropyl, sec.
Butyl, tert. Butyl, 3-Pentyl und tert. Pentyl als typische Alkylreste erwähnt werden.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Indol Derivaten der Formel I und ihren Säureadditionssalzen.
indem man Verbindungen der Formel IIa. worin R2 obige Bedeutung besitzt, oder Verbindungen der Formel IIb, worin Y Halogen darstellt und R2 obige Bedeutung besitzt, oder ein Gemisch der Verbindungen der Formeln IIa und IIb, im folgenden kurz als Verbindungen der Formel II bezeichnet, mit einem Amin der Formel III, worin R1 obige Bedeutung besitzt, umsetzt und d e so erhaltenen Verbindungen der Formel I als Base oder als Säureadditionssalz isoliert.
Praktisch geht man z.B. wie folgt vor:
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III erfolgt vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem cyclischen Äther wie Dioxan, oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, und dauert ca. 2 bis 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 20 und 1500 liegen; vorzugsweise arbeitet man bei Siedetemperatur am Rückfluss. Der Zusatz eines säurebindenden Mittels, z.B. einer anorganischen Base, z.B. eines Alkalimetallkarbonates wie Kaliumkarbonat, oder einer organischen Base wie Pyridin, Triäthylamin usw., oder auch eines zweiten Mols der Verbindungen der Formel III kann vorteilhaft sein, ist jedoch nicht notwendig.
Nach beendeter Umsetzung kann das Reaktionsgemisch aufgearbeitet werden, indem man es eindampft, den Rückstand zwischen wässriger Säure, z.B. N-Weinsäure, N-Salzsäure usw. und einem damit nicht mischbaren, unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Essigester, ausschüttelt, die saure, wässrige Phase neutralisiert, z.B. mit wässriger Natriumkarbonatlösung, die freigesetzten basischen Produkte in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid, aufnimmt und schliesslich die abgetrennte und getrocknete organische Phase eindampft, vorzugsweise unter vermindertem Druck.
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Die neuen Verbindungen der Formel II können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel IV, worin R2 obige Bedeutung besitzt, als Salz oder in Gegenwart einer Base mit Epihalohydrinen, vorzugsweise Epichlor- oder Epibromhydrin, umsetzt. Die Umsetzung kann z.B. folgendermasen ausgeführt werden:
Man versetzt die Verbindungen der Formel IV in Gegenwart einer Base mit einem Überschuss Epihalohydrin und erwärmt während längerer Zeit, z.B. 2 bis 10 Stunden, vorzugsweise unter Rühren, z.B. auf Siedetemperatur der Lösung.
Als Basen können z.B. sec. Amine verwendet werden, vorzugsweise Piperidin, aber auch Morpholin, Pyrolidin oder Dimethylamin.
Nach Abdestillieren des überschüssigen Epihalohydrins bzw. vollständjgem Eindampfen des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls im Vakuum, kann der Rückstand (Gemisch der Verbindung der Formel IIa und IIb) ohne weitere Reinigung direkt weiterverarbeitet werden.
Die Ester der Formel IV sind in stark alkalischem Milieu oxidationsempfindlich; die vorstehend beschriebenen Massnahmen erfolgen daher vorzugsweise unter Sauerstoffausschluss, z.B. in einer Stickstoffatmosphäre.
Da Epihalohydrin-Moleküle 2 reaktive Stellen aufweisen, erhält man so ein Gemisch der Verbindungen der Formel IIa und IIb, die jedoch bei Verwendung im erfin dungsgemässen Verfahren das gleiche Endprodukt liefern. Auf eine Auftrennung des Gemisches kann daher verzichtet werden, obwohl sie leicht (z.B. chromatographisch) durchgeführt werden kann.
Zur Herstellung der als Ausgangsprodukt benötigten, bisher unbekannten Verbindungen der Formel IV kann man 2-Benzyloxy-6-nitrotoluol der Formel V in Gegenwart eines geeigneten Alkalimetallkatalysators, beispielsweise in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholates wie Kaliumtertiärbutylat, mit einem Oxalsäureester der Formel VI, worin R2 obige Bedeutung besitzt, umsetzen, das Kondensationsprodukt reduktiv cyclisieren, z.B. mittels Natriumdithionit in schwach alkalischem Milieu oder durch Zugabe einer Lösung des Kondensationsproduktes in Eisessig zu einer siedenden Suspension von Eisenpulver in Äthanol usw. und die erhaltenen neuen Verbindungen der Formel VII, worin Ro obige Bedeutung besitzt, katalytisch, z.B.
durch Hydrierung in Gegenwart eines Palladiumkatalysators in einem unter den 3Reaktionsbe- dingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Essigester, in einem niederen Alkanol wie Methanol, Äthanol usw. debenzylieren.
Die Indol-Derivate der Formel I und ihre Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie zeigen am spontanschlagenden, isolierten Meerschweinchenvorhof eine Hemmung der positiv-inotropen Adrenalin-Wirkung und führen am narkotisierten Ganztier (I(atze) zu einer starken Hemmung der durch Isoproterenol [1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylami- noäthan olj bedingten Tachykardie und Blutdrucksenkung.
Die neuen Substanzen besitzen demnach eine Block verwirkung auf die adrenergischen -Rezeptoren u. können zur Prophylaxe und Therapie von Coronarerkrankungen, insbesondere zur Behandlung von Angina pectoris, zur Behandlung des hypertinetischen Herzsyndroms und der aus einer muskulärhypertrophen, subvalvulären Aortenstenose resultierenden Zustände eingesetzt werden. Aufgrund ihrer antiarrhytmischen Wirlçung sind sie ausserdem zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen geeignet.
Die durchschnittliche Tagesdosis für grössere Säugetiere liegt bei etwa 10 bis 100 mg. So können z.B. für orale Applikationen die Teildosen etwa 3 bis 200 mg der neuen Substanzen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln enthalten.
Soweit die Herstellung der Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren resp. analog zu bekannten oder analog zu den hier beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschranken wollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
EMI2.1
EMI2.2
Beispiel 1
4-(2-Hydroxy-3 -isopropylanz itoprnpoxy)- indo!-2- -carboisättreätIiylester
Eine Lösung von 106 g 4-Hydroxy-indol-2-carbonsäureäthylester in 200 ml Dioxan wird mit einer Lösung von 20 g Natriumhydroxid in 500 ml Wasser versetzt und bei Raumtemperatur 120 g Epichlorhydrin zugefügt und das Gemisch 3 Stunden bei 800 gerührt. Nach dem Erkalten extrahiert man mit einem Gemisch von 21 Chloroform und 400 ml Dioxan, wäscht die organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und verdampft sie zur Trockne. Den Trockenrückstand löst man in 200 ml Dioxan, fügt 190 ml Isopropylamin hinzu, hält das Gemisch während 1 Stunde bei einer Temperatur von 65 - 700 und verdampft wieder zur Trockne. Der basische Anteil des Trockenrückstandes wird in üblicher Weise abgetrennt und aus Isopropanol umkristallisiert.
Smp. 149 - 1510.
Der als Ausgangsmaterial benützte 4-Hydroxy-indol -2-carbonsäureäthylester wird zum Beispiel wie folgt hergestellt:
Ein Gemisch von 0,14 g Kalium tert. butylat, 1,2 kg Oxalsäurediäthylester und 243 g 2-Benzyloxy-6-nitro-toluol wird 2 Stunden auf 600 erhitzt, das Butanol und Äthanol am Vakuum abdestilliert, der Rückstand zwischen verdünnter Essigsäure und Toluol ausgeschüttelt und die neutral gewaschene Toluollösung zur Trockne verdampft. Die Lösung des Trockenrückstandes in Eisessig tropft man nun langsam in eine siedende Suspension von 900 g Eisenpulver in Äthanol und hält das Gemisch noch 1 Stunde unter Rückfluss. Der in üblicher Weise durch Ausschütteln gewonnene 4-Benzyloxy-indol-2-carbonsäureäthylester wird aus Trichloräthylen umkristallisiert. Smp. 168 - 1700.
Durch katalytische Entbenzylierung mit Palladium/Wasserstoff gewinnt man daraus 4 -Hydroxy-indol-2-carbonsäureäthylester; Smp. 159 - 1600 (aus Wasser).
Beispiel 2
4-(2-Hye"oxy-3-isoprnpylaminopropoxy)indol2carbon säuremethylester
9,5 g 4-Hydroxy-indol-2-carbonsäuremethylester. 46 g Epichlorhydrin und 2 Tropfen Piperidin werden 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Das überschüssige Epichlorhydrin wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 15,65 g N-Benzylisopropylamin und 50 ml Dioxan aufgenommen und 21,4 Stunden zum Sieden ertitzt. Man verdampft zur Trockne, verreibt den Rückstand mehrfach mit Petroläther (zur Entfernung des überschüssigen N-Benzylisopropylamins) und kristallisiert anschliessend aus Äthanol/Essigester den 4-[3-(N-Benzyliso propylamino)-2-hydroxypropoxylindol-2-carbonsäureme- thylester, Smp. 115 - 1170.
16,8 g der obigen Benzyl-Verbindung werden in 200 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 5 g Palladium Katalysator (5% Palladium auf Aluminiumoxyd) mit Wasserstoff bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme geschüttelt. Man filtriert vom Katalysator, verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne und schüttelt anschliessend den Rückstand zwischen Essigester und 1N Weinsäurelösung aus.
Die vereinigten weinsauren Extrakte werden unter Eiskühlung mit 10%iger Sodalösung vorsichtig alkalisch gestellt und anschliessend mit Methylenchlorid extrahiert.
Der Eindampfrückstand der über Magnesiumsulfat getrockneten Methylenchlorid-Phasen wird aus Essigester kristallisiert. Die im Titel genannte Verbindung kristallisiert in Nadeln vom Smp. 143 - 1450 (N-Cyclohexyl- sulfamat Nadeln aus Äthanol/Äther, Smp. 110 - 1130).
4-Hydroxy-indol-2-carbonsäuremethylester (Smp. 202 2030, Nadeln aus Methanol) erhält man durch Entbenzylierung von 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäuremethylester (Smp. 193 - 1950, aus Äther) und letztere Verbindung aus 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäure durch Veresterung mit
Diazomethan in methanolisch-acetonischer Lösung.
Beispiel 3
4-(3 -tert.Bi tylanino-2-hydmxypropoxy ulol-2 - -car bonsäurnäthylester
Man verfährt analog zu der für Beispiel 7 gegebenen Vorschrift, wobei man 1. anstatt 4-Hydroxyindol-2-carbonsäuremethylester den 4-Hydroxyindol-2-carbonsäure äthylester und 2. anstatt N-Benzylisopropylamin das N -Benzyl-tert.butylamin verwendet.
Der 4-[3-(N - Benzyl-tert.butylamino) - 2-hydroxypro poxy]indol-2-carbonsäureäthylester kristallisiert als Hydrochlorid aus Äthanol, Smp. 2270 Zers. Durch Entbenzylierung analog Beispiel 2 erhält man die im Titel genannte Verbindung, deren N-Cyclohexylsulfamat aus Äthanol 1 Äther in Nadeln vom Smp. 169 - 1710 kristallisiert.
Beispiel 4
4-(2-Hydro,ry-3-tert. peiztylaminopropoxy)ind ol-2- carbonsaureäiltyiester
30,5 g 4-Hydroxyindol-2-carbonsäureäthylester, 165 g Epichlorhydrin und 2 Tropfen Piperidin werden 4t%2 Stunden zum Sieden erhitzt. Das überschüssige Epichlorhydrin wird unter vermindertem Druck abdestilliert und
14 g des verbleibenden Rückstandes in 5,3 g tert.
Pentylamin und 50 ml Dioxan aufgenommen und 1% Stunden zum Sieden erhitzt. Man verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne und schüttelt anschliessend den Rückstand zwischen Essigester und 1N Weinsäurelösung aus. Die vereinigten weinsauren Extrakte werden unter Eiskühlung mit 10%iger Sodalösung vorsichtig alkalisch gestellt und anschliessend mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchlorid-Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Durch Kristallisation des Eindampfrückstandes aus Essigester erhält man die im Titel genannte Verbindung als Schiffchen von Smp. 135 - 1370.
Keller'sche Farbreaktion (0,2 mg) : stark blau Van Urk'sche Farbreaktion (1 mg) : negativ.
Beispiel 5
4-(3-Cyclopropyamino-2-hydroxypropoxy)indol-2- -carbonsäureäthylester
Man verfährt analog zu der für Beispiel 4 gegebenen Vorschrift, wobei man anstatt tert.Pentylamin Cyclopropylamin verwendet. Die im Titel genannte Verbindung kristallisiert aus Essigester mit einem Smp. von 145 -1470.
Keller'sche Farbreaktion (0,2 mg) : blaugrün, Van Urk'sche Farbreaktion (1 mg) : negativ.
Beispiel 6
4-(2-Hydrnxy-3-isoprnpylaminopmpoxy)indol-2- -carbonsäuremethylester
Zu einer Lösung von 1,91 g 4-Hydroxy-indol-2-carbonsäuremethylester und 0,4 g Natriumhydroxid in 150 ml Methanol gibt man 4,8 g 1- < N-Benzylisopropylamino)- -3-chlor-2-propanol und erhitzt während 20 Stunden zum Sieden. Man verdampft unter vermindertem Druck das Lösungsmittel und verreibt den Rückstand mehrfach mit Petroläther. Man erhält 4-[3-(N-Benzylisopropylamino) -2- hydroxypropoxyjindol-2 - carbonsäuremethylester, der mit dem gemäss Beispiel 2 hergestellten Zwischenprodukt identisch ist; Smp. 115 - 1170 nach Kristallisation aus Äthanol/ Essigester.
Durch Debenzylierung wie unter Beispiel 2 beschrieben, erhält man die im Titel genannte Verbindung, deren N-Cyclohexylsulfamat aus Äthanol/Äther in Nadeln vom Smp. 110-1130 auskristallisiert.
Das Ausgangsmaterial kann zum Beispiel wie folgt hergestellt werden:
Man erhitzt ein Gemisch von 18,4 g Epichlorhydrin und 29,8 g N-Benzylisopropylamin in 100 ml Benzol während 24 Stunden am Rückfluss zum Sieden, verdampft hierauf das Lösungsmittel und destilliert den Rückstand im Hochvakuum; man erhält 1-(N-Benzylisopropyl- amino)-3-chlor-2-propanol vom Sdp. 110 - 1150/0,2 mm Hg.
Beispiel 7
4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol-2- -carb.onsäureäthylester
Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, verwendet aber an Stelle von Epichlorhydrin Epijodhydrin. Man erhält die im Titel genannte Verbindung, welche mit dem gemäss Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch ist. Smp.
149 - 1510 nach Kristallisation aus Isopropanol.
Beispiel 8
4-(2-Hydrnxy-3-isoprnpylaininoprnpoxy)lndol-2- -carbonsäuremethylesler
Man verfährt wie in Beispiel 2 beschrieben, verwendet aber an Stelle von Epichlorhydrin Epifluorhydrin.
Man erhält die im Titel genannte Verbindung, welche mit dem gemäss Beispiel 2 hergestellten Produkt identisch ist Smp. 110 - 1130 nach Kristallisation aus Äthanol/Äther.
Beispiel 9
4-(3-tert.Butylazni)1o-2-llydroxypropoxy)indol-2- -curbansäureäthylester
Man verfährt wie in Beispiel 3 beschrieben, verwendet aber an Stelle von Epichlorhydrin Epibromhydrin. Man erhält die im Titel genannte Verbindung, welche mit dem gemäss Beispiel 3 hergestellten Produkt identisch ist. Smp.
169 - 1710 nach Kristallisation aus Äthanol/Äther.
Beispiel 10
4-(2.Hydrnxy.3-tert.pentylatninopmpoxy)indol.2.
-carhonsüureäthylester
Man verfährt wie in Beispiel 4 beschrieben, verwendet aber an Stelle von Epichlorhydrin Epibromhydrin.
Man erhält die im Titel genannte Verbindung, welche mit dem gemäss Beispiel 4 hergestellten Produkt identisch ist.
Smp. 135 - 1370 nach Kristallisation aus Essigester.
Beispiel 11
4-(3-CyclopropylamrHo-2-hydroxypropaxy)indol-2- -carboirsureäthylester
Man verfährt wie in Beispiel 5 beschrieben, verwendet aber an Stelle von Epichlorhydrin Epijodhydrin. Man erhält die im Titel genannte Verbindung, welche mit dem gemäss Beispiel 5 hergestellten Produkt identisch ist. Smp.
145 - 1470 nach Kristallisation aus Essigester.
Beispiel 12
4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropaxy)indol-2- -carbonsäuremetSlylester
Man verfährt wie in Beispiel 6 beschrieben, verwendet aber an Stelle von Epichlorhydrin Epifluorhydrin. Man erhält das N-Cyclohexylsulfamat der im Titel genannten Verbindung nach Kristallisation aus Äthanol/Äther (Smp.
110 - 1 13 ).
Beispiel 13
4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol-2- -carbonsällremethylester
Man verfährt wie in Beispiel 6 beschrieben, verwendet aber an Stelle von Epichlorhydrin Epijodhydrin. Man erhält das N-Cyclohexylsulfamat der im Titel genannten Verbindung nach Kristallisation aus Äthanol/Äther (Smp.
110 - 1 13 ).
Beispiel 14
4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropaxy)indol-2- -carbor, säuremethylester
Man verfährt wie in Beispiel 6 beschrieben, verwendet aber an Stelle von Epichlorhydrin Epibromhydrin.
Man erhält das N-Cyclohexylsulfamat der im Titel genannten Verbindung nach Kristallisation aus Äthanol/ Äther(Smp. 110- 1130).
Beispiel 15
4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol-2- -carbozlsäureisopropylesfer
50,6 g 4-Hydroxyindol-2-carbonsäureisopropylester, 215 ml Epichlorhydrin und 5 Tropfen Piperidin werden während 8 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt.
Anschliessend verdampft man unter vermindertem Druck das überschüssige Epichlorhydrin. 21 g des so erhaltenen rohen Epoxyds werden mit 13 g Benzylisopropylamin in 100 mol Dioxan aufgenommen und 8 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man verdampft im Vakuum das Lösungsmittel und überschüssiges Benzylisopropylamin und isoliert aus dem Rückstand in der üblichen Weise durch Ausschütteln zwischen Essigester und 1N Weinsäurelösung die basischen Bestandteile. 22 g des erhaltenen 4-(3-Benzylisopropylamino.2.hydroxypropoxy)indol.
-2-carbonsäureisopropylesters werden mit 10 g Palladiumkatalysator (5% Pd auf Kohle) in 400 ml Isopropanol mit Wasserstoff bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme geschüttelt. Nach der Entfernung des Katalysators verdampft man unter vermindertem Druck zur Trockne und kristallisiert die Titelverbindung aus Essigester/Petrol äther; Smp. 167 bis lóO C, Nadeln.
Beispiel 16
4-(3-tert.BIçtyl nino-2-hyd roxypropoxy)indol-2- -carbonsäireisoprnpyiester
Man verfährt analog zu der für obiges Beispiel gegebenen Vorschrift, wobei man anstatt Benzylisopropylamin Benzyl-tert. Butylamin verwendet. Die im Titel genannte Verbindung kristallisiert aus Essigester/Äther in Kristallen com Smp. 137 bis 1400.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung neuer Indol-Derivate der Formel I, worin R1 für einen niederen Alkylrest, eine Cycloalkylgruppe, eine Phenylalkylgruppe oder eine 1 Adamantylgruppe steht und R3 niederes Alkyl bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel IIa, worin R3 obige Bedeutung besitzt, oder Verbindungen der Formel IIb, worin Y Halogen darstellt und R obige Bedeutung besitzt, oder ein Gemisch der Verbindungen der Formel IIa und IIb mit einem Amin der Formel III, worin R1 obige Bedeutung besitzt, umsetzt, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I als Base oder als Säureadditionssalz isoliert.
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |