CH514608A - Procédé de préparation de pipérazines 1,4-disubstituées - Google Patents

Description

  Procédé de préparation de pipérazines 1,4-disubstituées    La présente invention concerne un procédé de  préparation de nouvelles aminoalkylène pipérazines  1,4-substituées.  



  Les nouvelles pipérazines substituées ont la for  mule:  
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    halo-6-purines,  dans laquelle: n est égal à 3 ou 4;     R,    et     R2    sont chacun  des atomes d'hydrogène ou des groupements alkyle  inférieurs; R3 et R4 sont chacun des atomes d'hydrogène  ou des groupements alkyle ou aralkyle inférieurs, et R  est un radical phényle substitué ou aryle polycyclique à  la  noyaux benzéniques, un groupe hétérocyclique de  caractère aromatique contenant au moins 5 atomes  cycliques et lié à l'atome d'azote par un atome de car  bone, ou acyle d'un acide carboxylique. On  peut préparer également les sels pharmaceutiquement  (  acceptables des composés ci-dessus.  



  Quand R5 est un radical hétérocyclique,     l'hétéro-          cycle    ne contient pas plus de quatre hétéroatomes et les  autres atomes sont des atomes de carbone.  



  Quand     R,,    est un radical phényle substitué ou aryle  polycyclique à noyaux benzéniques, ce radical peut être,  par exemple l'un des suivants: chlorophényle,     nitrophé-          nyle,    aminophényle, acétamidophényle, trinitrophényle,  naphtyle, chloronaphtyle.  



  Quand R5 est un reste acyle d'un acide carboxy  lique, lié au noyau pipérazine, il contient, de préférence,  un groupement phényle, triméthoxyphényle,     dichloro-          phényle,    phényltriazolyle, benzyloxy, alkoxy, ou     trihalo-          méthyle.       Les composés     hétérocycliques    avantageux pour la  préparation des produits de formule I par exemple,  les halo-2-pyridines,  les halo-4-pyridines,  les halo-2-nitro-5-pyridines,  les dihalo-2,5-pyrimidines,  les halo-2-thiazoles,  les halo-2-nitro-5-thiazoles,  les halo-2-benzothiazoles,  les alkoxy-6-halo-2-benzothiazoles,  les halo-2-benzozazoles,  les halo-2-nitro-5-thiadiazoles-1,3,4,  les dihalo-4,7-quinoléines,  les halo-2-quinoléines,

    les halo-4-méthoxy-6-quinoléines.  les  les halo-2-pyrazines,  les halo-4-quinazolines,  les     halo-2-phényl-6-imidazol[2,1-b]-          1,3,4-thiadiazoles,    et les analogues.  



  Les nouveaux composés peuvent être, par exemple,       benzoyl-1-(diméthyl-amino-          3-propyl)-4-pipérazine;     la     (p-chlorophényl)-1-          diméthylamino-3-propyl)-4-pipérazine;     la     (acétamido-4-phényl)-1-          (diméthylamino-3-propyl)-4-pipérazine;     la     (diméthylamino-3-propyl)-          1-(pyridyl-4)-4-pipérazine;     la     (chloro-7-quinoléinyl-4)-1-          (diméthylamino-3-propyl)-4-pipérazine;

       la     (diméthylamino-3-propyl)-1-(triméthoxy-          3,4,5-benzoyl)-4-pipérazine,    et la       (benzothiazolyl-2)-1-(diméthylamino-          3-propyl)-4-pipérazine.     



  Les sels d'addition d'acides des composés de for  mule I comprennent des sels tels que:  chlorhydrates sulfates,  maléates et     méthylène-1,1'-          bis(naphtol-2-carboxylates-3.         Les bases libres des composés ci-dessus de formule  I sont, en général, des huiles ou des solides à bas point  de fusion, un peu soluble dans l'eau et facilement solu  bles dans les alcanols inférieurs, le benzène, le toluène,  l'acétone, le chloroforme et les analogues. Les sels des  composés ci-dessus de formule I sont d'une manière  caractéristique solubles dans l'eau et les autres solvants  hydroxylés et sont ordinairement insolubles dans les  solvants non polaires.  



  Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce  qu'on fait réagir un composé de formule générale:  
EMI0002.0000     
    dans laquelle Y est un atome d'halogène ou un groupe  -OH, -0S02-alkyle ou -0S02 aryle, et n, Rt, R2 et R,,  ont la même définition que ci-dessus, avec une amine de  formule générale  
EMI0002.0001     
    dans laquelle     R3    et     R4    ont la même définition que     ci-          dessus.     



  La réaction est effectuée par des procédés standard.  Par exemple, quand Y est un halogène, la réaction peut  être effectuée dans un solvant comme un alkanol infé  rieur ou les analogues en chauffant le mélange réac  tionnel en présence d'un accepteur d'acide, tel qu'un  alkoxyde inférieur, un carbonate ou un bicarbonate.    Après la condensation, il se forme un composé de  formule:  o.)  ,  
EMI0002.0006     
    où Y est un atome d'halogène, ou un groupement -OH,  -OSO2alkyle ou -OSO2aryle et on fait réagir celui-ci  avec une amine de formule:  
EMI0002.0007     
    pour former le produit de formule I, et où n, R1, R2,       R3,        R4    et     R5    sont définis comme ci-dessus pour la for  mule I.

   La réaction est effectuée ordinairement en  chauffant le réactif pipérazine en présence d'un excès de  HNR3R4 dans un solvant à une température élevée. De  préf préférence Y est un halogène, -OSO2alkyle ou  -OSO2aryle. Quand Y est un halogène, on peut préparer  le produit par exemple en traitant la     (r5)-1-(w-hydroxy-            propyl    ou hydroxybutyl)-4-pipérazine avec un agent tel  que le chlorure de thionyle, l'oxychlorure de phosphore,  l'oxybromure de phosphore, un chlorure     d'alkylsulfo-          nyle    ou d'arylsulfonyle ou les analogues et en traitant  ultérieurement la  )-1-halo (ou alkylsulfonyloxy ou  (R  arylsulfonyloxy)alkyl-4-pipérazine,  intermédiaire par l'ammoniac, une amine primaire,

   ou  une amine secondaire en présence d'un accepteur  d'acide. Cette réaction peut être illustrée comme suit:  
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      L'halogénation ou sulfonation ci-dessus est habi  tuellement effectuée dans un solvant et l'amination sui  vante de préférence dans un solvant en présence d'un  accepteur d'acide.  



  Les nouveaux composés sont actifs pour inhiber la  croissance de protozoaires. Il sont particulièrement  actifs pour inhiber les protozoaires du type     Trypano-          soma,    dont différentes espèces sont connues, comme  agents de maladies parasitaires sérieuses chez l'homme  et les animaux (par exemple, la Trypanosomiase ou   maladie du sommeil . Par exemple, le composé  (chloro-7 quinoléinyl-4)-1 (diméthyl  amino-3 propyl)-4 pipérazine  a été trouvé actif contre des infections expérimentales  avec du Trypanosoma cruzi chez la souris. Le     Trypano-          soma    cruzi est l'agent de la maladie de Chagas en  Amérique du Sud, une Trypanosomiase américaine.  



  Plusieurs des composés tels que la  (diméthylamino-3 propyl)-1 pipérazine  et tels que la  benzoyl-1 (diméthylamino-3 propyl)-4 pipérazine  se sont montrés actifs pour inhiber la croissance du  Schistosoma mansoni chez la souris. Le Schistosoma  mansoni est l'agent de la schistosomiase, une maladie  répandue dans les régions tropicales.  



  Les pipérazines substituées décrites ci-dessus peu  vent être présentées comme ingrédients actifs dans des  compositions contenant le composé actif et un support  mangeable. Tandis que la quantité de médicament à  donner chaque jour dépendra de plusieurs facteurs tels  que la taille, le poids, l'âge, etc. de l'animal à sang  chaud, on a trouvé qu'une ingestion journalière de 1 à  500 mg/kg de poids du corps produira de bons résultats.  L'unité de dosage peut être en une forme pour une seule  unité par jour, ou en formes plus petites pour l'emploi  en plusieurs unités par jour. Dans le cas de comprimés,  ils peuvent être de taille plus grande, marqués en vue de  leur emploi en unités fractionnaires, une ou plusieurs  fois par jour.  



  Les compositions peuvent être données sous forme  de capsules en gélatine à coquille molle ou dure. Dans  les capsules peuvent se trouver aussi des diluants tels  que lactose, amidon, oxyde de magnésium, stéarate de  magnésium et les analogues. Les capsules peuvent être  assez grandes pour fournir le dosage quotidien désiré ou  plus petites pour être employées en plusieurs doses par  jour.  



  Les compositions peuvent être données en solutions  ou suspensions parentérales. Si l'on désire des doses  plus grandes en petites quantités, il peut être nécessaire  dans certains cas d'utiliser des suspensions parentérales.  



  Les compositions peuvent prendre la forme de  sirops ou gouttes en pédiatrie. Ces formules contiennent  habituellement un ou plusieurs des agents de suspension  suivants: sels-tampons, stabilisants, agents de conserva  tion, etc.    Préparation de la  (chloro-7-quinoléinyl-4)-1-pipérazine  On chauffe en agitant à 150-160  C pendant 2 h  dan un bain d'huile à 195-200  C un mélange de  99,0 g (0,50 mole) de dichloro-4,7-quinoléine, 172,0 g  de pipérazine (2,0 moles) et 440 cm3 (5,0 moles) de  phénol (1000/o). Le mélange est refroidi jusque vers    60  C et on le verse dans 2 litres d'acide chlorhydrique  2N. On extrait par 2 fois 250 cm3 d'éther le mélange à  deux couches liquides résultant. On extrait encore la  couche aqueuse par 2 fois 500 cm3 d'éther.

   On réunit la  couche aqueuse résultante avec celle obtenue de la  couche liquide inférieure séparée après combinaison de  tous les extraits d'éther, on ajoute à 1 litre d'eau conte  nant 20 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et on  filtre. On traite la couche aqueuse rassemblée  (3260 cm3) par (5,8 moles) d'hydroxyde de potassium,  1.800 cm' d'une solution aqueuse contenant 326 g. Une  huile se sépare de la solution alcaline (pH 10). Après  avoir ajusté le pH à 13,5 par addition de pastilles d'hy  droxyde de potassium, on extrait du mélange, par 4 fois  500 cm' de benzène, l'huile qui s'est séparée. On lave à  l'eau l'extrait benzénique, on le sèche sur du carbonate  de potassium et du sulfate de magnésium anhydre et on  chasse le solvant à la trompe à eau pour obtenir 85,0  (690/0) de produit jaune pâle, solide, de point de fusion  111-113  C.

   On obtient un produit analytiquement pur  (jaune pâle), fondant à 113,5-114,5  C, par recristalli  sation dans le cyclohexane.  



  Les sels du produit que l'on a préparés sont:    dibromhydrate solide jaune de point de fusion 266  C  (déc.);  dichlorhydrate, 1/2 H20, solide jaune de point de fusion  280  C (déc.);  monomaléate acide, solide jaune de point de fusion  167  C (déc.).    <I>Exemple 1</I>  Un mélange de 5,92 g (0,02 mole) de       4'-[4-(3-chloropropyl)-1-          pipérazinyl]-acétanilide,     de     l'amine    indiquée dans le tableau suivant     (0,022-          0,030    mole, de 4,2 g (0,05 mole)     d'hydrogénocarbonate     de sodium et de 250 ml d'éthanol est agité au reflux  pendant 17 à 24 heures.

   On contrôle l'achèvement de la  réaction par chromatographie en couches minces sur de  l'alumine G en employant un mélange de méthanol et  de benzène (1:9) comme solvant. On refroidit le  mélange réactionnel, on filtre, on évapore le solvant et  on répartir le résidu entre du chloroforme et une lessive  1N de soude caustique. On lave la couche de chloro  forme à l'eau, on sèche, on décolore et on évapore,  obtenant ainsi la base libre sous forme d'un résidu habi  tuellement cristallisé. Le résidu cristallisé est trituré  avec de     l'hexane    pour éliminer un     excès    d'amine et la  base libre est isolée par filtration et séchée à l'air.

   On  dissout la base libre dans 100 ml d'acétone et ajoute la  solution ainsi formée à une solution chaude de 5,0 g  (0,043 mole) d'acide maléique dans 50 ml d'acétone.  On refroidit le mélange et isole le     maléate    blanc qui  s'est formé, on le sèche et le recristallise. Le tableau sui  vant indique le solvant employé pour la recristallisation,  le point de fusion et le rendement pour chacune des  amines     mises    en jeu.

      
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       <I>Exemple 2</I>  Trichlorhydrate de       1-(3-diméthylaminopropyl)-4-          (7-chloro-4-quinoléinyl)pipérazine     On chauffe à l'autoclave pendant 12 heures, à  130-150  C, un mélange de 18,9 g (0,05 mole) de  dichlorhydrate de       1-(3-chloropropyl)-4-(7-chloro-          4-quinoléinyl)pipérazine,     10 g (0,2 mole) de diméthylamine et 250 ml de     2-mé-          thoxyéthanol.    On élimine les substances volatiles sous  vide, on lave le résidu solide à l'eau et on le sèche. On  le dissout dans du méthanol et on traite par du gaz     chlo-          hydrique    anhydre.

   On obtient ainsi le composé men  tionné ci-dessus sous forme brute; après cristallisation  dans un mélange de méthanol et d'isopropanol, il fond à  277  C avec décomposition.  



  On peut aussi transformer la base libre en     trima-          léate;    ce sel fond à 159-161  C avec décomposition  après cristallisation.  



  On peut remplacer la diméthylamine mise en jeu  comme accepteur d'acide dans la réaction ci-dessus par  des composés minéraux, tels que l'hydrogénocarbonate  de sodium, le carbonate de magnésium etc.  



  <I>Exemple 3</I>  Dichlorhydrate de  1-(3-diméthylaminopropyl)1  4-(5-nitro-2-pyridyl)pipérazine  Le composé est préparé selon la procédé de  l'exemple 2, dans lequel on remplace le dichlorhydrate  de       1-(3-chloropropyl)-4-(7-chloro-          4-quinoléinyl)pipérazine     par une quantité équivalente de dichlorhydrate de la       1-(3-chloropropyl)-4-(5-nitro-          2-pyridyl)pipérazine.     



  Le composé fond à 260  C avec décomposition, après  cristallisation dans le méthanol.  



  <I>Exemple 4</I>  Trimaléate de       1-(3-diméthylaminopropyl)-          4-(4-pyridyl)-pipérazine     On prépare la base libre par le procédé de l'exemple  2, dans lequel on remplace le dichlorhydrate de       1-(3-chloropropyl)-4-(7-chloro-          4-quinoléinyl)-pipérazine     par une quantité équivalente de trichlorhydrate de la  1-(3-chloropropyl)-4-(4-pyridyl)pipérazine.  On forme le maléate dans l'acétone et le purifie par  cristallisation dans le méthanol. Ce sel fond à  177-179  C.  



  <I>Exemple 5</I>       1-(2-Benzothiazolyl)-4-          (3-diméthylaminopropyl)pipérazine     On prépare la base libre par le procédé de l'exemple  2, dans lequel on remplace le dichlorhydrate de       1-(3-chloropropyl)-4-(7-chloro-          4-quinoléinyl)pipérazine     par une quantité équivalente de dichlorhydrate de la       1-(2-benzothiazolyl)-4-          (3-chloropropyl)pipérazine.     



  Le composé est purifié par recristallisation dans  l'éthanol et fond à 92-94  C.    <I>Exemple 6</I>  Trimaléate de       1-(3-diméthylaminopropyl)-4-          (4-quinoléinyl)-pipérazine     On prépare la base libre par le procédé de l'exemple  2, dans lequel on remplace le dichlorhydrate de       1-(3-chloropropyl)-4-(7-chloro-          4-quinoléinyl)pipérazine     par une quantité équivalente de dichlorhydrate de la       1-(3-chloropropyl)-4-          (4-quinoléinyl)pipérazine.     On prépare le trimaléate dans l'acétone et le recristallise  dans l'éthanol; il fond à 177-180  C.  



  <I>Exemple 7</I>  Trimaléate de       1-(3-benzylméthylaminopropyl-          4-(7-chloro-4-quinoléinyl)pipérazine     On prépare la base libre selon le procédé de  l'exemple 2, dans lequel on remplace la diméthylamine  par 18,.2 g (0,15 mole) de méthylbenzylamine. On trans  forme la base brute en trimaléate dans l'acétone et  recristallise le sel ainsi formé dans l'éthanol; il fond  à 133-135  C avec décomposition.

      <I>Exemple 8</I>         1-(3-Diméthylaminopropyl)-4-          (4-nitrophényl)-pipérazine     On prépare la base brute selon le procédé de  l'exemple 2, dans lequel on remplace le dichlorhydrate  de       1-(3-chloropropyl)-4-          (7-chloro-4-quinoléinyl)pipérazine     par une quantité équivalente de chlorhydrate de la  1-(3-chloropropyl)-4-nitrophényl-pipérazine.  Après cristallisation dans le benzène, le composé fond à  82-84  C.  



  <I>Exemple 9</I>  Dimaléate de       1-(4-acétaminophényl)-4-          (3-diméthylamino-propyl)pipérazine     On chauffe dans un autoclave, pendant 12 heures,  un mélange de 18,4 g (0,05 mole) de dichlorhydrate de       1-(4-acétaminophényl)-4-          (3-chloropropyl)pipérazine,     10 g (0,2 mole) de diméthylamine et 250 ml de     2-mé-          thoxyéthanol.    On refroidit, on élimine les substances  volatiles sous vide, on lave le résidu à l'eau et on le  sèche à l'air. On dissout le résidu dans 200 ml d'éthanol  et traite la solution de 14,0 g (0,12 mole) d'acide  maléique dans 200 ml d'éthanol.

   On refroidit le  mélange à 4  C, on isole le produit qui s'est précipité et  le recristallise dans l'éthanol; on obtient ainsi le com  posé mentionné dans le titre, fondant à 147-149  C.    <I>Exemple 10</I>    Dimaléate de       1-(3-butylméthylamino)-4-          (4-acétamino-phényl)pipérazine     On prépare le composé selon le procédé de  l'exemple 9, dans lequel on remplace la     diméthylamine     par 13,1 g (0,15 mole) de     n-butylméthylamine.    Après  recristallisation dans un mélange de méthanol et d'acé  tone, le composé fond à 131-133  C.

        <I>Exemple 11</I>  Dimaléate de       1-(4-acétaminophényl)-4-(3-          cyclohexyl-méthylaminopropyl)pipérazine     On chauffe à reflux, pendant 18 heures, en agitant,  un mélange de 5,9 g (0,02 mole) de     chlorhydrate    de       1-(4-acétaminophényl)-4-          (3-chloropropyl)pipérazine,     4,2 g (0,05 mole) d'hydrogénocarbonate de sodium,  2,5 g (0,021 mole) de N-méthylcyclohexylamine et  250 ml d'éthanol. On élimine les sels minéraux par fil  tration et évapore le filtrat à siccité sous vide. On dis  sout le résidu dans du chloroforme, lave avec une les  sive 1N de soude caustique, puis à l'eau, et on sèche.

    On transforme la base brute en dimaléate dans l'acé  tone; après cristallisation dans l'éthanol, le sel fond à  165-167  C.  



  <I>Exemple 12</I>  Dimaléate de       1-(3-diméthylaminopropyl)-4-          (4-méthoxy-phényl)pipérazine     On prépare ce composé selon le procédé de  l'exemple 9, en remplaçant le dichlorhydrate de       1-(4-acétaminophényl)-4-          (3-chloropropyl)pipérazine     par une quantité équivalente de dichlorhydrate de la       1-(3-chloropropyl)-4-          (4-méthoxyphényl)pipérazine.     Le composé fond à 162-163  C avec décomposition.

    <I>Exemple 13</I>  Dimaléate de       1-(4-chlorophényl)-4-          (3-diméthylaminopropyl)-pipérazine     On prépare le composé selon le procédé de  l'exemple 9; dans lequel on remplace le dichlorhydrate  de       1-(4-acétaminophényl)-4-          (3-chloropropyl)pipérazine     par une quantité équivalente de chlorhydrate de la       1-(4-chlorophényl)-4-          (3-chloropropyl)pipérazine.     Après cristallisation dans l'éthanol, le composé fond à  156-157  C.  



  <I>Exemple 14</I>  Dimaléate de       1-(3-diméthylaminopropyl)-          4-(m-tolyl)-pipérazine     On prépare le composé selon le procédé de  l'exemple 9, dans lequel on remplace le dichlorhydrate  de       1-(4-acétaminophényl)-4-          (3-chloropropyl)pipérazine     par une quantité équivalente de dichlorhydrate de la  1-(3-chloropropyl)4-(m-tolyl)pipérazine.  Après recristallisation dans l'éthanol, le composé fond à  173-174  C avec décomposition.  



  <I>Exemple 15</I>       1-(3-Diméthylaminopropyl)-4-          (4-hydroxyphényl)pipérazine     On prépare le composé selon le procédé de  l'exemple 9, dans lequel on remplace le dichlorhydrate  de  1-(4-acétaminophényl)-4-    (3-chloropropyl)-pipérazine  par une quantité équivalente de dichlorhydrate de la       1-(3-chloropropyl)-4-          (4-hydroxyphényl)pipérazine.     La base libre brute est purifiée par recristallisation dans  l'ester acétique; elle fond alors à 132-135  C.

      <I>Exemple 16</I>  Dichlorhydrate de       1-benzoyl-4-(3-          diméthylaminopropyl)-pipérazine     On chauffe à l'autoclave pendant 12 heures, à  130-150  C, un mélange de 15,2 g (0,05 mole) de     chlo-          rhydrate    de  1-benzoyl-4-(3-chloropropyl)pipérazine,  10 g (0,2 mole) de diméthylamine et 250 ml de     2-mé-          thoxyéthanol.    On élimine les substances volatiles sous  vide, on lave le résidu à l'eau et on le sèche. On dissout  la base libre brute dans l'éthanol et on traite la solution  par du gaz chlorhydrique anhydre. On purifie le préci  pité qui s'est produit en recristallisant dans le méthanol;  le sel fond à 274-278  C avec décomposition.  



  <I>Exemple 17</I>  Dimaléate de  1-(3-diméthylaminopropyl)-4       (2-phényl-2H-1,2,3-triazol-          4-yl-carbonyl)pipérazine     On prépare la base libre selon le procédé de  l'exemple 16, dans lequel on remplace le chlorhydrate  de  1-benzoyl-4-(3-chloropropyl)pipérazine  par une quantité équivalente de chlorhydrate de la       1-(3-chloropropyl)-4-(2-phényl-2H-          1,2,3-triazol-4-yl-carbonyl)pipérazine.     Le dimaléate est préparé dans l'acétone; il fond à  176-177  C après cristallisation dans l'éthanol.

      <I>Exemple 18</I>  Dimaléate de       1-(3-diméthylaminopropyl)-4-          (4-iodobenzoyl)-pipérazine     On prépare la base libre selon le procédé de  l'exemple 16, dans lequel on remplace le chlorhydrate  de  1-benzoyl-4-(3-chloropropyl)pipérazine  par une quantité équivalente de chlorhydrate de la       1-(3-chloro-propyl)-4-          (4-iodobenzoyl)pipérazine.     On prépare le dimaléate dans l'acétone et le recristallise  dans l'éthanol; il fond alors à 170-171  C avec décom  position.  



  <I>Exemple 19</I>  Dimaléate de       1-(3-diméthylaminopropyl)-4-          (4-phénylazo-benzoyl)pipérazine     On prépare la base libre selon le procédé de  l'exemple 16, dans lequel on remplace le chlorhydrate  de  1-benzoyl-4-(3-chloropropyl)pipérazine  par une     quantité    équivalente de chlorhydrate de la       1-(3-chloropropyl)-4-          (4-phénylazobenzoyl)pipérazine.     Le     dimaléate    est préparé     dans    l'acétone; après cristalli  sation dans le méthanol, il fond à 188-190  C.

        <I>Exemple 20</I>  Dimaléate de       1-(3-diméthylaminopropyl)-4-          (4-biphénylyl-carbonyl)pipérazine     On prépare la base libre selon le procédé de  l'exemple 16, dans lequel on remplace le chlorhydrate  de  1-benzoyl-4-(3-chloropropyl)pipérazine  par une quantité équivalente de chlorhydrate de la       1-(4-biphénylylcarbonyl)-4-          (3-chloropropyl)pipérazine.     Le dimaléate est préparé dans l'éthanol et fond à  194-196  C.  



  <I>Exemple 21</I>  Dichlorhydrate de       1-(3-diméthylaminopropyl)-4-          (5-nitro-2-furyl-carbonyl)pipérazine     Le composé est préparé selon le procédé de  l'exemple 16, dans lequel on remplace le chlorhydrate  de  1-benzoyl-4-(3-chloropropyl)pipérazine  par une quantité équivalente de chlorhydrate de la       1-(3-chloropropyl)-4-          (5-nitro-2-furyl-carbonyl)pipérazine.     Le composé fond à 250-255  C avec décomposition.

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation de pipérazines 1,4-di-substi- tuées de formule EMI0007.0010 dans laquelle n est égal à 3 ou 4; R1 et R2 sont chacun des atomes d'hydrogène ou des groupements alkyle inférieurs;

   R3 et R4 sont chacun des atomes d'hydrogène ou des groupements alkyle ou aralkyle inférieurs; et R5 est un radical phényle substitué ou aryle polycyclique à noyaux benzéniques, un groupe hétérocyclique de caractère aromatique contenant au moins 5 atomes cycliques et lié à l'atome d'azote par un atome de car bone ou un reste acyle d'un acide carboxylique, ainsi que des sels pharmaceutiquement acceptables des com posés ci-dessus, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale EMI0007.0011 dans laquelle Y est un atome d'halogène ou un groupe -OH, -0S02 alkyle ou -0S02 aryle, et n, R1, R2 et R5 ont la même définition que ci-dessus,

   avec un composé de formule générale EMI0007.0012 dans laquelle R3 et R4 ont la même définition que ci- dessus. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on forme des sels pharmaceutiquement du produit obtenu. 2.

   Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que Y est un atome d'halogène et R5 un radical phényle substitué ou un radical hétérocyclique ne contenant pas moins de 5 atomes cycliques, dont pas plus de 4 atomes sont des atomes hétérocycliques, le reste étant des atomes de carbone; ou R5 est le groupe EMI0007.0017 dans lequel R6 est un groupe phényle, triméthoxyphé- nyle, dichlorophényle, phényltriazolyle, benzyloxy, furyle, alkoxy ou trihalogénométhyle. 3.

   Procédé selon. la revendication, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction en chauffant le réactif de for mule II en présence d'un excès de l'amine de formule III dans un solvant, à une température élevée. <I>Remarque du Bureau fédéral de la Propriété intellectuelle:</I> Si certaines parties de la description ne devaient pas concor der avec la définition donnée par la revendication, il est rappelé que selon l'article 51 de la loi sur les brevets d'invention, la revendication est concluante quant à l'étendue de la protection conférée par le brevet.