CH514615A

CH514615A - Verfahren zur Herstellung von neuen Oxazolidinderivaten

Info

Publication number: CH514615A
Application number: CH372068A
Authority: CH
Inventors: Max Dr Wilhelm; Karl Dr Schenker; Paul Dr Schmidt; Ulrich Dr Daeniker Hans
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1965-07-09
Filing date: 1965-11-17
Publication date: 1971-10-31

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Oxazolidinderivaten Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
EMI1.1
worin R einen mindestens 3 und vorzugsweise nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome aufweisenden, niederen, Alkenylrest und X eine gegebenenfalls substituierte Alkylidengruppe bedeutet, oder einem Salz davon.

Der Rest R ist z. B. ein Propenyl- oder Butenylrest.

Die Alkylidengruppe X ist besonders eine Nieder alkylideugruppe, wie eine Äthyliden-, n-Propyliden-, Isopropylidenr, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle gebundene Butyliden- oder Pentylidengruppe, vor allem die Methylidengruppe. Die Alkylidengruppe, besonders die Methylidengruppe kann ein- oder mehrfach substituiert sein. Als Substituenten kommen cycloaliphatische oder vor allem aromatische Reste in Betracht.

Als aromatische Reste sind vor allem einkernige aromatische Reste zu erwähnen, vor allem Phenylreste oder heterocyclische aromatische Reste. Heterocyclische aromatische Reste sind z. B. Furyl-, Thienyl-, Pyrryl-, oder vor allem Pyridylreste. Die aromatischen Reste können unsubstituiert oder ein-, zwei- oder mehrfach substituiert sein, wobei als Substituenten vor allem Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxygruppen oder Trifluoromethylengruppen zu erwähnen sind. Cycloaliphatische Reste sind besonders Cyclopentyl- und Cyclohexylreste.

Halogenatome sind vor allem Chlor-, Brom- oder Jodatome, Alkylgruppen vor allem niedere Alkylgruppen, wie Methyl-, Athyl-, n-Propyl oder Isopropylgruppen, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl- oder Pentylgruppen. Alkoxygruppen sind insbesondere niedere Alkoxygruppen, wie Me.thoxy-, Athoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- oder Butoxygruppen.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So hemmen sie insbesondere adrenergische ss-Rezeptoren, wie sich im Tierversuch, z. B. an Katzen und isolierten Meerschweinchenherzen zeigt. Die neuen Verbindungen können daher bei Angina pectoris oder Herzrhythmusstörungen Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von anderen nützlichen Stoffen, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2
worin X die oben gegebene Bedeutung hat und Z für eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe steht, mit einem o-(R-CH2-O)-Phenol oder einem Metallsalz davon umsetzt, worin R die obige Bedeutung hat.

Eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe ist vor allem eine mit einer starken anorganischen oder organischen Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, oder einer Sulfonsäure, wie einer Arylsulfonsäure, z. B. der Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxylgruppe. Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, vorteilhaft in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, insbesondere eines, das zur Salzbildung mit dem Phenol ge eignet ist, wie z. B. ein Alkalialkoholat, oder unter Verwendung eines vorgebildeten Metallsalzes, wie eines Alkalimetallsalzes,, z. B. des Natrium- oder Kaliumsalzes, des Phenols.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen können die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze erhalten werden. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freie Base übergeführt werden. Von der letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen.

Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwassers.toffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, pHydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Athansulfon-, Hydroxy äthansulfon-, Athylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die neuen Verbindungen können als Racemate, gegebenenfalls Racematgemische oder in Form ihrer Antipoden vorliegen. Racematgemische lassen sich in üblicher Weise in die diastereoisomeren Racemate und Racemate in die Antipoden zerlegen. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren Antipoden.

Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.

Im folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel
Zu einer Lösung von 15 g Brenzkatechin-monomethallyläther in 150 ml Aceton gibt man 10 g gemahlenes Kaliumcarbonat und 25 g 2-Phenyl-3-isopropyl-5 chlormethyl-oxazolidin und rührt 4 Stunden bei 50". Anschliessend filtriert man die anorganischen Anteile ab und destilliert das Filtrat, wobei man das 2-Phenyl-3 -isopropyl-5-(o-methallyloxy- phenoxymethyl)-oxazolidin der Formel
EMI2.1
erhält.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Phenyl-3-isopropyl-5 chlormethyl-oxazob.din wird nach folgender Methode erhalten:
Zu 106 g Benzaldehyd in 100 ml Äthanol gibt man 30 g Isopropylamin in 75 ml äthanol. Auschliessend tropft man unter Rühren 95 g Epichlorhydrin zu und erwärmt 4 Stunden nach beendeter Zugabe während 20 Minuten auf 900. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum bei 80" eingedampft. Den Rückstand giesst man auf Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid.

Nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels verbleibt das rohe 2-Phenyl-34sopropyl-5- chlormethyl-oxazolidin, das zur Kondensation mit Brenzkatechin-monomethallyläther verwendet wird.

Auf analoge Weise kann man die folgenden Verbindungen erhalten: a) 2-(4-Pyridyl)-3-isopropyl-5- (o-methallyloxy-phenoxymethyl) -oxazolidin; b) 2-(p-Chlorphenyl)-3-isopropyl-5 (methallyloxy-phenoxymethyl)-oxazolidin; c) 3-Isopropyl-5-(o-methallyloxyphenoxymethyl)-oxazolidin.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI3.1 worin R einen mindestens 3 Kohlenstoffatome aufweisenden niederen Alkenylrest und X eine gegebenenfalls substituierte Alkylidengruppe bedeutet, oder einem Salz davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI3.2 worin X die oben gegebene Bedeutung hat und' Z für eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe steht, mit einem o-(R-CH2-O)-Phenol oder einem Metallsalz davon umsetzt, worin R die obige Bedeutung hat.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das o-(R-CH2-O)-Phenol in Form eines Alkalimetallsalzes verwendet.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II verwendet, worin Z für ein Halogenatom oder eine Arylsulfonyloxygruppe steht.

3. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, worin X eine Alkyli- dengruppe bedeutet.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unterans,prüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, worin X die durch einen Phenylrest substituierte Methylidengruppe bedeutet.

5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Racematgemische auftrennt.

6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet dass man erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umwandelt.

7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Verbindungen umwandelt.