CH465642A

CH465642A - Verfahren zur Herstellung neuer Amine

Info

Publication number: CH465642A
Application number: CH1114367A
Authority: CH
Inventors: Max Dr Wilhelm; Karl Dr Schenker; Paul Dr Schmidt; Ulrich Dr Daeniker Hans
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1964-09-10
Filing date: 1964-09-10
Publication date: 1968-11-30

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Amine
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der l-Isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-niederalkoxymethyl-phenoxy)-propane der Formel
EMI1.1
oder ihrer Salze, worin R einen niederen Alkylrest, wie einen Äthyl-, Propyl- oder Butylrest, vor allem aber den Methylrest bedeutet, insbesondere also des 1 -Isopropylarnino-2-hydroxy-3 - (o-methoxymethyi - phen- oxy)-propans.

Die neuen Verbindungen, besonders das l-Isopro- pylamino-2-hydroxy-3-(o-methoxymethyl-phenoxy)propan, besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere bewirken sie eine Hemmung adrenergischer ss-Rezeptoren. Sie können daher bei Herz- und Kreislauferkrankungen als Medikamente angewendet werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in die Aminogruppe des l-Amino-2-hydroxy3-(o-niederalkoxymethyl-phenoxy)-propans oder eines Salzes davon den Isopropylrest einfülirt. Die Einführung des Isopropylrestes kann in üblicher Weise z. B. durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester des Isopropanols erfolgen.

Ein reaktionsfähiger Ester ist dabei z. B. derjenige einer starken organischen oder anorganischen Säure, wie vor allem einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. der Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, oder einer Sulfonsäure, wie einer Arylsulfonsäure, z. B. der p Toluol-sulfonsäure.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden. Sie können auch in Form ihrer Salze verwendet werden.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustau schem, in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen.

Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphoräuren , Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminbbenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy- benzoe-, Salicyl- oder p-Amino-salicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenb enzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die neuen Verbindungen können als Racemate oder in Form der Antipoden vorliegen. Das Racemat kann in üblicher Weise in die Antipoden zerlegt werden.

Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.

In dem folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel
Ein Gemisch von 20 g 1-Amino-2-hydroxy 3-(o-methoxymethyl-phenoxy)-propan, 10 g Isopropylbromid und 10 g Pottasche in 200ml Alkohol wird während 4 Stunden unter gutem Rühren unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abfiltrieren der Pottasche dampft man die Lösung im Wasserstrahlvakuum bei 800 ein. Den Rückstand löst man in Äther und extrahiert mit 2-n. Salzsäure. Den sauren Extrakt stellt man durch Zugabe von 10-n. Natronlauge alkalisch und schüttelt die ausgeschiedene Base mit Äther aus. Nach dem Trocknen und Eindampfen des ethers verbleibt ein Ö1, das langsam kristallisiert.

Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Petroläther verbleibt das l-Iso- propylamino-2-hydroxy-3-(o-methoxymethyl-phenoxy)- propan der Formel
EMI2.1
als farblose, kristalline Verbindung vom Smp. 48-500.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Amino 2-hydroxy-3-(o-methoxymethyl-phenoxy)-propan kann auf dem folgenden Weg hergestellt werden:
25.0 g 3 -(o-Methoxymethyl-piienoxy)-l ,2epoxy- propan werden mit 25.0 g Benzylamin in 100 ml Äthanol während 10 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Hierauf destilliert man das Lösungsmittel und das überschüssige Benzylamin im Wasserstrahlvakuum bei einer Badtemperatur von 140 ab. Den Rückstand löst man in Äthanol, gibt 2.0 g Palladiumkohle (10-proz.) zu und hydriert bei Zimmertemperatur. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird filtriert und eingedampft. Man erhält so das rohe 1-Amino-2-hydroxy 3-(o-methoxymethyl-phenoxy)-propan.

Auf analoge Weise kann man das 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-n-butoxymethyl-phenoxy)-propan herstellen, das bei 130-135 /0. 02 mm destilliert und bei 40-450 schmilzt.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung der 1-Isopropylamino 2-hydroxy-3-(o-niederalkoxymethyl-phenoxy)- propane der Formel EMI2.2 worin R ein niederer Alkylrest ist oder ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in die Aminogruppe des 1-Amino-2-hydroxy-3-(o-niederalkoxymethyl-phen oxy)-propans oder eines Salzes davon den Isopropylrest einführt.

UNTERANSPRrCHE 1. Verfahren nach dem Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem reaktionsfähigen Ester des Isopropanols umsetzt.

2. Verfahren nach dem Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Isopropylhalogenid umsetzt.

3. Verfahren nach dem Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe wählt, in denen der Rest R der Methylrest ist.

4. Verfahren nach dem Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe wählt, in denen der Rest R der Butylrest ist.

5. Verfahren nach dem Patentanspruch, oder einem der Unteransprüche 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Racemate aufspaltet.

6. Verfahren nach dem Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Verbindungen überführt.

7. Verfahren nach dem Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze überführt.