CH515207A

CH515207A - Verfahren zur Herstellung von neuen Bis-(p-Chlorphenoxy)-essigsäureestern

Info

Publication number: CH515207A
Application number: CH836567A
Authority: CH
Inventors: G Griot Rudolf
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1966-06-27
Filing date: 1967-06-13
Publication date: 1971-11-15
Also published as: ES342330A1; GB1190434A; FR7169M; DE1593996A1

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Bis- (p-Chlorphenoxy)-essigsäureestern
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen
Bis-(p-Chlorphenoxy)-essigsäureestern der Formel I,
EMI1.1
worin R für eine Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen steht.

Erfindungsgemäss gelangt man zu Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II,
EMI1.2
worin X für Chlor, Brom oder eine Hydroxylgruppe steht, mit einem Alkohol der Formel III,
ROH III bzw., falls X für Chlor oder Brom steht, auch mit einem Alkalimetallalkoholat dieses Alkohols umsetzt.

Eine besondere Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man
Bis-(p-Chlorphenoxy)-essigsäure (II; X=OH) mit einem Alkohol der Formel III bei Temperaturen zwischen 200 C und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise jedoch bei Siedetemperatur, umsetzt. Die Veresterungsreaktion wird beschleunigt durch die Gegenwart katalytischer Mengen einer starken Säure. Beispielsweise kann man dem Reaktionsgemisch Arylsulfonsäuren wie Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure zuführen. Die Umsetzung führt man vorteilhafterweise in einem Überschuss von Alkohol der Formel III aus, wodurch die Verwendung weiterer Lösungsmittel überflüssig wird.

Die Umsetzung der Säurehalogenide der Formel II (X = Chlor oder Brom) mit Alkoholen der Formel III oder deren Alkalimetallalkoholaten wird zweckmässigerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Diäthyl äther, vorgenommen. Während die Umsetzung von Verbindungen der Formel II (X= Cl oder Br) mit Verbindungen der Formel III auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden kann, ist deren Anwesenheit bei der Umsetzung von Verbindungen der Formel II (X = C1 oder Br) mit Alkalimetallalkoholaten von Alkoholen der Formel III im allgemeinen vorzuziehen.

Die erfindungsgemässe Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 300 C durchgeführt. Eine Umsetzung bei höheren Temperaturen ist ebenfalls möglich, doch sollte hierbei wegen der bei der Reaktion auftretenden starken Hitzeentwicklung von aussen stark gekühlt werden.

Falls die Umsetzung der Säurehalogenide (II; X = Cl oder Br) mit den Alkoholen (III) durchgeführt wird, ist es zweckmässig, dem Reaktionsgemisch zur Bindung des freigesetzten Halogenwasserstoffs anorganische Basen, z. B. Alkalimetallcarbonate wie Kaliumcarbonat, oder anorganische Basen wie Pyridin, zuzusetzen.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R für tert.-Butyl und tert.-Pentyl steht, hat sich die Umsetzung des Säurehalochlorids mit entsprechenden Alkalimetallalkoholaten als besonders günstig erwiesen. Als Alkalimetallalkoholate werden erfindungsgemäss vorzugsweise die Kalium- oder Natriumalkoholate verwendet.

Die nach dem obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I werden anschliessend aus dem Reaktionsgemisch auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Eindampfen des Reaktionsgemisches, Auflösen in einem geeigneten unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform oder Benzol, Waschen der so er haltenen Lösung mit Wasser und einer wässrigen Alkalimetallhydroxidlösung und Eindampfen der Lösung, isoliert und auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Umkristallisation, gereinigt.

Von den als Ausgangsverbindungen verwendbaren Säurehalogeniden der Formel II ist das Säurechlorid bekannt. Das analoge Säurebromid kann erhalten werden, indem man die
Bis-(p-Chlorphenoxy)-essigsäure mit einem geeigneten Bromierungsmittel, beispielsweise Thionylbromid oder Phosphorpentabromid, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, zwischen 200 C und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches umsetzt. Die Bromierung kann auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden, falls ein flüssiges Bromierungsmittel im Überschuss verwendet wird. Es ist vorteilhaft, bei der Bromierung eine katalytische Menge von Dimethylformamid zuzusetzen.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bei Raumtemperatur kristalline Ester.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeichnen sich durch ausserordentlich günstige pharmakodynamische Eigenschaften aus. Insbesondere zeigen sie eine starke cholesterinblutspiegelsenkende und blutfettspiegelsenkende Wirkung. Ferner besitzen die Verbindungen appetitzügelnde Eigenschaften.

Zum Erzielen des gewünschten therapeutischen Erfolges sollen täglich zwischen 500 mg und 2 g an Verbindungen der allgemeinen Formel I, vorzugsweise 2bis 4mal in Dosen zwischen 125 mg und 1 g oder in Retardform, verabreicht werden. Bevorzugt werden für die Verabreichung Kapseln oder Tabletten, die zwischen 125 und 500 mg Wirkstoff enthalten.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in Form von Tabletten, Pulver, Granulat, Kapseln oder Sirupen für orale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden die neuen Verbindungen mit anorganischen oder organischen, pharmakologischen indifferenten Hilfsstoffen verabreicht.

Als Hilfsstoffe werden verwendet z. B. für Tabletten und Dragees:
Calcium- oder Natriumcarbonat,
Milchzucker, Talk,
Stärke, Gelatine oder
Magnesiumstearat; für Sirup:
Methylcellulose, Tragacanth,
Natriumalginat, Lecithin,
Polyoxyäthylenstearat,
Polyoxyäthylensorbitan-monoleat, Äthyl-p-hydroxybenzoat, Rohrzucker,
Invertzucker oder Glucose.

Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- und Farbstoffe bzw. Aromatien enthalten.

In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert.

Beispiel 1 Bis-(p-ChlorphenoxyJ-essigsaure-isopropylester
40 g Bis-(p-Chlorphenoxy)-essigs äure werden in 400 ml Isopropanol, das 1 g p-Toluolsulfonsäure enthält, während 14 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Gemisch wird anschliessend auf 600 abgekühlt, 3 g Kaliumcarbonat werden hinzugefügt, und es wird im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in 300 ml Benzol aufgelöst, die Benzollösung zuerst mit 100 ml Wasser und dann mit 100 ml einer 10 % igen wässrigen Natriumcarbonatlösung gewaschen und anschliessend im Vakuum abgedampft. Nach Umkristallisieren des erhaltenen Rohproduktes aus 150 ml Isopropanol und Waschen mit eiskaltem Petroläther erhält man den Bis-(p-Chlorphenoxy) -essigs äure-isopropylester vom Smp. 73,5 bis 750.

Beispiel 2 Bis-(p-Chlorphenoxy)-essigsäure-tert.-butylester
Zu einer Lösung von 11,135 g Kalium-tert.-butylat in 85 ml tert.-Butanol wird unter Rühren und bei einer Reaktionstemperatur zwischen 20 und 300 eine Lösung von 33,2 g
Bis-(p-Chlorphenoxy)-acetylchlorid in 50 ml absoluten Diäthyläther zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch weitere 10 Minuten gerührt und dann im Vakuum zur Trockne abgedampft. Dem Rückstand werden 200 ml Chloroform, 100 ml Eis-Wasser und 100 ml einer gesättigten wassrigen Natriumbicarbonatlösung zugegeben. Anschliessend wird die organische Phase abgetrennt, mit 75 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft. Nach Umkristallisieren des erhaltenen Rohproduktes aus Cyclohexan und Waschen mit eiskaltem Petroläther erhält man den
Bis-(p-Chlorphenoxy)-essigsäure-tert.-butylester vom Smp. 920.

Beispiel 3 Bis-(p-Chlorphenoxy)-essigsäurepropylester
40 g Bis-(p-Chlorphenoxy)-essigsäure werden in 400 ml Propylalkohol, der 1 g p-Toluolsulfonsäure enthält, während 14 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Gemisch wird anschliessend auf 600 abgekühlt, 3 g Kaliumcarbonat hinzugefügt und im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in 300 ml Benzol aufgelöst, die Benzollösung zuerst mit 100 ml Wasser und dann mit 100 ml Wasser einer 10 % igen wässrigen Natriumcarbonatlösung gewaschen und anschliessend im Vakuum abgedampft. Der so erhaltene
Bis-(p-Chlorphenoxy)-essigsäurepropylester siedet nach Reinigung durch Destillation zwischen 151 bis 1540/1 mm Hg.

Beispiel 4 Bis-(p-Chlorphenoxy)-essigsäurepropylester
Zu einer Lösung von 9,9 g Kaliumpropylat in 85 ml Propanol wird unter Rühren und bei einer Reaktionstemperatur zwischen 20 und 300 eine Lösung von 33,2 g
Bis-(p-Chlorphenoxy)-acetylchlorid in 50 ml abs. Diäthyläther zugefügt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch weitere 10 Minuten gerührt und dann im Vakuum zur Trockne abgedampft.

Dem Rückstand werden 200 ml Chloroform, 100 ml Eis-Wasser und 100 ml einer gesättigten wässrigen Na triumbi carbonatlösung zugegeben. Anschliessend wird die organische Phase abgetrennt, mit 75 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschliessend im Vakuum abgedampft. Der so erhaltene
Bis-(p-Chlorphenoxy)-essigsäurepropylester siedet nach Reinigung durch Destillation zwischen 151 bis 1540/1 mm Hg.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von neuen Bis-(p-Chlorphenoxy)-essigsäureestern der Formel I, EMI3.1 worin R für eine Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, EMI3.2 worin X für Chlor, Brom oder eine Hydroxylgruppe steht, mit einem Alkohol der Formel III, ROH III bzw., falls X für Chlor oder Brom steht, auch mit einem Alkalimetallalkoholat dieses Alkohols umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung von Verbindungen der Formel II, worin X für Chlor oder Brom steht, mit einem Alkohol der Formel III bzw. dessen Alkalimetallalkoholat in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel durchführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung von Verbindungen der Formel II, worin R für eine Hydroxylgruppe steht, mit einem Alkohol der Formel III in Gegenwart von katalytischen Mengen einer starken Säure, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, durchführt.