Procédé de préparation de d-Ribonolactone
La présente invention se rapporte à un procédé de préparation de d-ribonolactone qui consiste à cristalliser et à isoler le d-ribonate ferreux en ajoutant des ions fer à une solution aqueuse dans laquelle l'acide d-ribonique ou son sel coexiste avec l'acide d-arabonique ou son sel, à transformer le d-ribonate ferreux en acide d-ribonique libre et à le soumettre à une lactonisation.
L'acide d-ribonique est un acide aldonique ayant 5 atomes de carbone et sa lactone est une substance utile comme matière pour synthétiser la vitamine B2 et le ribonucléotide qui sont des médicaments ou des produits nutritifs.
L'acide d-ribonique ou son sel a été préparé jus qu'à présent en chauffant et en soumettant à l'épimérisation l'acide d-arabonique ou son sel, qui est un stéréoisomère de l'acide d-ribonique ou de son sel, en solution aqueuse en présence de substances basiques telles que la pyridine, la chaux, etc... (brevet américain no 2438 882 et brevet japonais no 221 306).
Cependant, le taux de conversion à partir de l'acide d-arabonique ou de son sel en acide d-ribonique ou en son sel, c'est-à-dire le taux de l'épimérisation dans la réaction indiquée ci-dessus, est essentiellement 25-300/o de l'acide d-arabonique ou de son sel utilisé, et une grande quantité de l'acide d-arabonique ou de son sel coexiste avec l'acide d-ribonique ou son sel formé dans la solution ayant réagi. En conséquence, l'acide d-ribonique au son sel doit être isolé ou purifié à partir de la solution ayant réagi; cependant, il y a de nombreuses difficultés dans ce procédé d'isolement et de purification.
On a proposé en pratique des procédés selon lesquels les acides d-aldoniques ou leurs sels coexistant dans une solution aqueuse sont transformés en sels afin de fournir une grande différence de solubilité des deux sels d-aldoniques dans l'eau. Par exemple, dans le cas d'un procédé de conversion en sel de calcium, qui est utilisé en général, la solubilité du d-ribonate de calcium dans l'eau et celle du d-arabonate de calcium sont respectivement 80 /o et 10/o et, en conséquence, les deux sels de calcium seraient facilement isolés l'un de l'autre en utilisant la grande différence de solubilité mentionnée ci-dessus.
Cependant, la solubilité du d-arabonate dans la solution mélangée des aldonates de calcium, tel que décrit ci-dessus, est bien plus augmentée en pratique que la valeur indiquée ci-dessus, par suite des influences du d-ribonate de calcium coexistant et d'autres impuretés formées comme sous-produits par décomposition de ces acides aldoniques dans l'étape de la réaction d'épimérisation précédente, et, en conséquence, la cristallisation et l'isolement du d-arabonate de calcium à partir d'une telle solution mélangée ne peuvent pas être réalisés complètement. Par suite, il était inévitable que le d-arabonate de calcium s'élevant à 10-20 /o de la matière solide totale dans la liqueur mère obtenue (filtrat) coexiste à l'état dissous dans la liqueur.
On connaît aussi des procédés suivant lesquels on ajoute des ions cadmium ou des ions mercure à une telle solution aqueuse mélangée des acides d-aldoniques pour transformer ces deux acides aidoniques en sels de cadmium ou en sels de mercure et chacun des d-ribonates est isolé en utilisant la différence de solubilité du d-ribonate et du d-arabonate, respectivement (brevet allemand nu 1148991 et brevet japonais no 3062/1959). Cependant ces procédés ont des difficultés en pratique, du fait que les opérations sont complexes, les matières utilisées sont coûteuses et, en outre, dans le cas du procédé au sel de mercure, il y a un inconvénient du fait des déchets industriels qui sont considérés comme un problème important ces dernières années.
De plus, on a publié récemment un procédé selon lequel des ions zinc sont ajoutés à une solution aqueuse des acides aldoniques ou de leurs sels pour transformer les acides aldoniques en sels de zinc et le d-ribonate est isolé en utilisant la différence de solubilité du d-ribonate et du d-arabonate indiqués ci-dessus (brevet japonais no 19 287/1968 > . Il semble que le procédé utilisant des ions zinc est bien plus avantageux par rapport aux autres procédés mais cependant on peut indiquer que le composé de zinc n'est pas favorable comme matière industrielle par suite des déchets industriels.
On a étudié le procédé d'isolement et de purification de l'acide d-ribonique à partir de la solution mélangée des acides d-aldoniques ou de leurs sels, tels qu'indiqués ci-dessus, pour supprimer les inconvénients de procédés mentionnés ci-dessus. On a pu ainsi isoler une solution de l'acide d-ribonique de pureté élevée et, en conséquence, la d-ribonolactone avec un bon rendement, en transformant l'acide d-ribonique ou son sel dans la Isolution mélangée en sel de fer.
Le procédé selon la présente invention est caractérisé en ce qu'il consiste à ajouter une substance libérant des ions fer à une solution aqueuse où des ions d'acide d-ribonique coexistent avec des ions d'acide d-arabonique, à concentrer la solution réactionnelle sous vide, à refroidir le concentrat ou à y ajouter un solvant organique tout en refroidissant pour cristalliser le d-ribonate ferreux (C5H0O0)2Fe. 4H2O ayant la formule chimique développée indiquée ci-dessous:
EMI2.1
à ajouter le d-ribonate ferreux et un acide choisi dans le groupe formé par l'acide sulfurique, l'acide oxalique et l'acide phosphorique à un solvant pour retirer l'atome de fer du d-ribonate ferreux et pour obtenir une solution d'acide d-ribonique libre, et ensuite à soumettre l'acide d-ribonique à la lactonisation.
Comme solution aqueuse dans laquelle les ions d'acide d-ribonique coexistent avec les ions d'acide d-arabonique et qui est utilisable comme matière principale dans le procédé selon la présente invention, on utilise les diverses solutions suivantes:
1) la solution réactionnelle d'épimérisation de l'acide d-arabonique;
2) la solution d'où le sel de métal alcalino-terreux d'acide d-arabonique est retiré après qu'un ion de métal alcalino-terreux ait été ajouté à la solution 1);
3) la solution réactionnelle d'épimérisation du sel de métal alcalino-terreux d'acide d-arabonique;
4) la solution d'où le sel de métal alcalino-terreux d'acide d-arabonique dans la solution 3) est retiré;
;
5) la solution d'acides aldoniques libres qui est préparée en ajoutant un acide à la solution 4), en concentrant la solution réactionnelle et en ajoutant ensuite un solvant organique au concentrat pour cristalliser et retirer le sel de métal alcalino-terreux de l'acide.
Au contraire, dans le cas où la substance libérant les ions fer est ajoutée à une solution aqueuse de mélanges de sels de métaux Mcalins d'acides d-aldoniques, les solubilités des sels de métaux alcalins ou des hydroxydes, formés comme sous-produits simultanément par réaction d'échange ou réaction de substitution avec le sel de métal alcalin d'acide d-ribonique, sont beaucoup plus grandes que celles du d-ribonate ferreux formé dans la solution ayant réagi et, en conséquence, il devient impossible d'isoler les sels ou les hydroxydes de métaux alcalins à partir de la solution ayant réagi avant de cristalliser le d-ribonate ferreux.
De la poudre de fer, de l'hydroxyde ferreux ou des sels de fer sont ajoutés à la solution aqueuse mélangée des acides aldoniques ou de leurs sels, comme substances libérant des ions fer. Pour la solution aqueuse mélangée des acides aldoniques libres, la poudre de fer ou l'hydroxyde ferreux est appliqué et, pour la solution aqueuse mélangée des sels de métaux alcalino-terreux des acides aldoniques, on dispose de sels de fer, tels que le sulfate ferreux ou l'oxalate ferreux qui se forme comme sous-produit salin insoluble dans l'eau par réaction d'échange avec le sel de métal alcalino-terreux de l'acide d-ribonique. Ces substances libérant les ions fer sont ajoutées en quantité légèrement en excès par rapport à l'équivalent de la quantité totale des ions d'acide d-ribonique et des ions d'acide d-arabonique.
Cette quantité totale des ions d'acides aldoniques peut être trouvée par titrage de l'acidité, dans le cas où l'on utilise la solution aqueuse des acides aidoniques libres, et par calcul à partir de la valeur analytique du métal alcalino-terreux total obtenu, dans le cas où l'on utilise la solution aqueuse des sels de métaux alcalino-terreux des acides aldoniques.
La réaction formant le d-ribonate ferreux mentionné ci-dessus est réalisée dans un intervalle allant de la température ordinaire à 1000 C. En utilisant le sulfate ferreux, qui est soluble dans l'eau, comme substance libérant les ions fer, cette réaction est achevée à une température relativement faible et dans un court instant. Cependant, il faut un chauffage de quelques heures pour réaliser la réaction lorsqu'on emploie la poudre de fer, l'hydroxyde ferreux ou l'oxalate ferreux qui est insoluble ou moins soluble dans l'eau. En utilisant la solution aqueuse mélangée des sels de métaux alcalino-terreux des acides aldoniques et des sels de fer comme substances libérant des ions fer, on forme comme sous-produit le sel, insoluble dans l'eau, de métal alcalino-terreux de l'acide sulfurique ou de l'acide oxalique.
Ces sels de métaux alcalino-terreux insolubles formés comme sous-produits et le restant des substances libérant des ions fer, qui sont insolubles ou moins solubles dans l'eau, dans la solution ayant réagi peuvent être retirés facilement de cette solution par filtration.
Le filtrat de la solution ayant réagi ainsi obtenu est concentré sous vide, filtré à nouveau, si cela est nécessaire, et ensuite refroidi, ou bien on ajoute un solvant organique au concentrat et on refroidit pour séparer par cristallisation le d-ribonate ferreux moins soluble.
On peut utiliser comme solvant organique des monoalcools ayant 14 atomes de carbone, par exemple le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, l'isopropanol, le n-butanol, le butanol secondaire, et l'acétone, etc....
Les cristaux mentionnés ci-dessus de d-ribonate ferreux sont isolés à partir de la solution, lavés avec une faible quantité d'eau-glace et séchés à faible température. Les valeurs de rendement s'élèvent jusqu'à environ 25,00/o et plus par rapport à la quantité d'acide
d-arabonique ou de son sel utilisée dans la réaction ini tiale d'épimérisation.
Ces cristaux sont des aiguilles jaunes pâles, ayant un point de fusion de 118-120 C (avec décomposition). Les valeurs d'analyse élémentaire et les valeurs d'eau de cristallisation analysées suivant le procédé de titrage de Karl Fischer sont indiquées ci-dessous:
Fe
Colori- Gravi
C H métrie métrie H20
Valeur théorique 26,20 5,67 12,09 15,59
Valeur trouvée 25,98 5,56 12,12 12,14 15,58
Une substance obtenue en décomposant les cristaux par de l'acide chlorhydnque peut être identifiée avec l'acide d-ribonique, en la comparant avec l'acide d-ribonique pur par chromatographie sur couche mince.
On peut identifier, à partir des données indiquées ci-dessus, que les cristaux sont du d-ribonate ferreux exprimé par la formule (C5HgOG)2Fe.4H2O, en combinant un atome de fer avec chaque groupe carboxylique de deux molécules de l'acide d-ribonique et en ayant 4 molécules d'eau de cristallisation. Le d-ribonate ferreux est un composé qui n'a pas encore été décrit dans la littérature.
Le d-ribonate ferreux indiqué ci-dessus a une solubilité inférieure à O,20/o dans l'eau à 0 C et une solubilité supérieure à 65 /o à 800 C et en conséquence, il peut être cristallisé très facilement à partir de l'eau. Le d-ribonate ferreux a non seulement une très faible solubilité dans l'eau mais également on peut observer que la solubilité du d-ribonate dans la solution réactionnelle où le d-ribonate a été formé n'est pas augmentée malgré sa coexistence avec le d-arabonate ferreux et avec des impuretés formées comme sous-produits dans l'étape précédente dé la réaction d'épimérisation, et qu'en conséquence, la cristallisation et l'isolement du d-ribonate ferreux à partir de la solution réactionnelle n'est pas gênée.
Au contraire, quand une solution préparée en ajoutant des ions fer à une solution aqueuse d'acide d-arabonique pur est concentrée sous vide et que du méthanol est ajouté au concentrat résultant, des cristaux n'apparaissent pas et des précipités amorphes sont à peine formés. Ces précipités sont extrêmement hygroscopiques et deviennent facilement visqueux dans l'atmosphère. On suppose que cette substance hygroscopique est le d-arabonate ferreux et qu'elle a une solubilité extrêmement élevée dans l'eau.
Par suite de la faible solubilité du d-ribonate ferreux dans l'eau, de la grande différence de solubilité du d-ribonate ferreux due à la différence de température et de la solubilité extrêmement élevée du d-arabonate ferreux dans l'eau, tel que décrit ci-dessus, l'acide d-ribonique peut être facilement séparé de la solution aqueuse mélangée des acides d-aldoniques ou de leurs sels.
La réaction indiquée ci-dessus formant le d-ribonate ferreux est exprimée par les formules chimiques suivantes:
EMI3.1
acide d-ribonique Sel de métal d-nbonate
alcalino-terreux ferreux
d'acide d-ribonique
Me = métal alcalino-terreux
Pour libérer et retirer l'atome de fer du d-ribonate ferreux obtenu comme on l'a indiqué ci-dessus, le d-ribonate ferreux et la quantité calculée d'acide oxalique, d'acide phosphorique ou d'acide sulfurique sont ajoutées ensemble à l'eau ou à un solvant organique qui dissout l'acide d-ribonique, et le mélange est chauffé en agitant pour former comme sous-produit le sel de fer de chaque acide.
L'oxalate ferreux et le phosphate ferreux ainsi formés comme sous-produits dans le mélange réactionnel indiqué ci-dessus sont insolubles dans l'eau, et, en conséquence, il peuvent être retirés facilement par filtration, même dans le cas où l'on réalise la réaction dans l'eau. Cependant, puisque le sulfate ferreux formé comme sous-produit de manière semblable dans le cas où l'on emploie l'acide sulfurique est soluble dans l'eau, la solution ayant réagi est d'abord concentrée sous vide pour former un sirop et un solvant organique dissolvant l'acide d-ribonique est ajouté au sirop pour déposer et retirer le sulfate ferreux.
Au contraire, lorsqu'on réalise la réaction indiquée ci-dessus dans le solvant organique, l'acide d-ribonique formé est soluble dans le solvant organique; cependant, chacun des sels de fer des acides indiqués ci-dessus, formés comme sous-produits, est insoluble et peut être facilement retiré du mélange ayant réagi par filtration. Comme solvants organiques dissolvant l'acide d-ribonique, on a à sa disposition des mono-alcools ayant 1-4 atomes de carbone, l'acétone, etc....
semblables à ceux utilisés dans l'étape de cristallisation du d-ribonate ferreux. Le filtrat de la solution aqueuse ayant réagi ou de la solution de solvant organique obtenue en retirant les sels de fer des acides formés comme sous-produits est concentré sous vide jusqu'à fournir un sirop pour former la d-ribonolactone à partir d'acide d-ribonique par déshydratation intermoléculaire, et le sirop est refroidi et ensemencé par quelques cristaux de d-ribonolactone pour cristalliser la lactone présente dans le sirop.
La d-ribonolactone ainsi obtenue a un point de fusion de 78-80 C et une pureté de 97-98 /o dans le cas où l'acide d-ribonique est transformé en lactone en concentrant la solution aqueuse de cet acide, alors qu'il a un point de fusion de 85,50 C et une pureté de 100,0oxo dans le cas où l'acide d-ribonique est transformé en lactone en concentrant la solution de cet acide dans un solvant organique. Ces puretés de la d-ribonolactone obtenues dans les deux applications pratiques de la présente invention sont supérieures à celles de la d-ribonolactone obtenue dans les applications corres pondantes des procédés classiques.
En conséquence, il y a beaucoup d'avantages apportés pour la réaction ultérieure de synthèse de la vitamine B2 ou du ribonucléotide, en utilisant la d-ribonolactone obtenue dans la présente invention, à savoir une amélioration du rendement, une réduction de la consommation inutile d'autres matières utilisées et la facilité du traitement et du fonctionnement réactionnel de synthèse indiqués ci-dessus, etc.... La poudre de fer ou les composés de fer utilisés dans le procédé selon la présente invention sont peu coûteux (par exemple le prix de revient est environ 1/3 à 1/4 de celui des composés de zinc) et, en outre, ces composés de fer peuvent être utilisés à maintes reprises dans les divers procédés.
De plus, les composés de fer utilisés ne sont pas toxiques à l'organisme et sont hygiéniques pour l'utilisation dans l'industrie
On peut s'attendre à ce que le d-ribonate ferreux luimême, obtenu au cours du procédé selon la présente invention, ait une utilité comme médicament ou comme produit nutritif contenant du fer.
Exemple 1
5QO g de d-arabonate de calcium ont été épiménsés selon le mode opératoire ordinaire, la solution ayant réagi a été concentrée pour la cristallisation et on a récupéré à peu près 305 g d'arabonate de calcium qui n'avaient pas réagi. 76,0 g d'oxalate ferreux ont été ajoutés au filtrat indiqué ci-dessus, dans lequel le d-ribonate de calcium coexistait avec le restant du d-arabonate et les autres impuretés formées comme sousproduits dans la réaction d'épimérisation indiquée cidessus, et le mélange a été chauffé à 1000 C en agitant pendant 5 heures pour cristalliser l'oxalate de calcium.
Une faible quantité de charbon activé a été ajoutée au mélange réactionnel, b filtrat du mélange indiqué cidessus a été concentré sous vide et ensuite refroidi pour cristalliser le d-ribonate ferreux dont la quantité s'elève à 119,5 g, le point de fusion étant 1190 C (décomposition). Le d-ribonate ferreux et 34,5 g d'acide oxalique ont été ajoutés à 250 ml d'eau, et le melange a été chauffé à 80" C pendant une heure. Le mélange ayant réagi a été refroidi pour cristalliser l'oxalate ferreux, le filtrat du mélange ayant réagi a été concentre sous vide pour former un sirop et ce sirop a été ensemencé par quelques cristaux de d-ribonolactone pour cristalliser la lactone du même genre. Le rendement est 75,7 g et le point de fusion 800 C.
Exemple 2
129,0 g de sulfate ferreux ont été ajoutés au filtrat de la solution de réaction d'épimérisation obtenue de la meme manière que dans l'exemple 1; le mélange a été chauffé à 800 C en agitant pendant 3 heures pour cristalliser le sulfate de calcium. Une faible quantité de charbon activé a été ajoutée au mélange réactionnel, le filtrat du mélange indiqué ciwdessus a été concentré sous vide et ensuite refroidi pour cristalliser le d-ribonate ferreux en quantité s'élevant à 122,0 g. Le point de fusion est 1180 C (décomposition). Le d-ribonate ferreux et 26,5 g d'acide phosphorique ont été ajoutés à 250 ml d'eau, et le mélange a été chauffé à 95" C avec agitation pendant cinq heures.
Le mélange ayant réagi a été refroidi pour cristalliser le phosphate ferreux, le filtrat du mélange ayant réagi a été concentré sous vide pour former un sirop et on a obtenu 71,5 g de d-ribonolactone cristalline de la même manière que dans l'exem plue 1.
Exemple 3
129,0 g de sulfate ferreux ont été ajoutés au filtrat de la solution de réaction d'épimérisation, obtenue de la même manière que dans l'exemple 1, le mélange a été chauffé à 800 C avec agitation pendant 3 heures pour cristalliser le sulfate de calcium. Une faible quantité de charbon activé a été ajoutée au mélange ayant réagi, et le filtrat du mélange indiqué ci-dessus a été concentré sous vide et ensuite refroidi pour cristalliser le d-ribonate ferreux en quantité s'élevant à 121,8 g. Le d-ribonate ferreux et 26,0 g d'acide sulfurique ont été ajoutés à 250 ml d'eau, le mélange a été chauffé à 50 C en agitant pendant une heure et ensuite le mélange ayant réagi a été concentré sous vide pour former un sirop. 180 ml de méthanol chaud ont été ajoutés au sirop et le sulfate ferreux cristallisé a été séparé par filtration.
Le filtrat obtenu a été concentré sous vide pour former un sirop et 76,5 g de d-ribonolactone cristalline ont été obtenus de la même manière que dans l'exemple 1, le point de fusion du produit étant 85,50 C.
Exemple 4
129,0 g de sulfate ferreux ont été ajoutés au filtrat de la solution de réaction d'épimérisation obtenue de la même manière que dans l'exemple 1; le mélange a été chauffé à 800 C avec agitation pendant 3 heures pour cristalliser le sulfate de calcium. Une faible quantité de charbon activé a été ajoutée au mélange ayant réagi et le mélange a été filtré. 200 ml de méthanol ont été ajoutés au filtrait, la solution méthanolique a été refroidie pour cristalliser le dwribonate ferreux en quantité s'élevant à 121,5 g. Le d-ribonate ferreux a été mis en suspension dans 300 ml de butanol secondaire contenant 26,2 g d'acide sulfurique concentré, la suspension a été agitée à 80" C pendant deux heures pour cristalliser le sulfate ferreux.
Le mélange ayant réagi a été filtré à chaud, le filtrat a été concentré sous vide pour former un sirop et on a obtenu 75,5 g de d-ribonolactone cristalline, de la même manière que dans l'exemple 1.
Exemple 5
54,5 g d'acide oxalique ont été ajoutés au filtrat de la solution de réaction d'épimérisation de la même manière que dans l'exemple 1, le mélange a été chauffé et de l'oxalate de calcium cristallisé a été séparé par filtration à chaud. 23,6 g de poudre de fer ont été ajoutés au filtrat ainsi obtenu, le mélange a été chauffé à 100" C en agitant pendant 8 heures et du charbon activé a été ajouté au mélange ayant réagi. Le mélange indiqué ci-dessus a été filtré, 300 ml d'acétone ont été ajoutés au filtrat, le filtrat a été refroidi et on a obtenu 121,0 g de d-ribonate ferreux cristallin. Ce d-ribonate ferreux a été mis en suspension dans 250 ml d'isopropanol contenant 34,5 g d'acide oxalique, et la suspension a été chauffée à 75" C en agitant pendant 4 heures.
Le mélange ayant réagi a été filtré à chaud, le filtrat a été concentré sous vide pour former un sirop et on a obtenu 74,6 g de d-ribonolactone cristalline de la même manière que dans l'exemple 1.
Exemple 6
38,5 g d'hydroxyde ferreux (préparé à partir de sulfate ferreux d et de soude) ont été ajoutés à la solution impure d'acide d-ribonique obtenue en filtrant l'oxalate de calcium de la même manière que dans l'exemple 5; le mélange a été chauffé à 1000 C en agitant pendant 4 heures. Du charbon activé a été ajouté au mélange ayant réagi et le mélange a été filtré. 200 ml d'éthanol ont été ajoutés au filtrat, cette solution éthanolique a été refroidie et on a obtenu 118,5 g de d-ribonate ferreux cristallin. Le d-ribonate ferreux a été mis en suspension dans 400 ml de méthanol contenant 25,5 g d'acide phosphorique; la suspension a été chauffée à 700 C en agitant pendant 7 heures.
Le mélange ayant réagi a été refroidi pour cristalliser le phosphate ferreux, le filtrat du mélange a été concentré sous vide pour former un sirop et on a obtenu 75,5 g de d-ribonolactone cristalline, de la même manière que dans l'exemple 1.