Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidinonderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidinonderivaten der allgemeinen Formel I,
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in welcher X Wasserstoff, Chlor, die Methyl-, Trifluormethyl-,
Methoxy- oder Methylthiogruppe, R eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie ihren Additionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren.
Wie nun gefunden wurde, besitzen solche Verbindungen, insbesondere das 1 - {2-[4-(8-Chlor 10,11 -dihydro- -dibenzo[b,f]thiepin - 10- yl) - 1- piperazinyl]-äthyl)-3-me- thyl-2-imidazolidinon, sowie ihre Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie wirken bei peroraler, rektaler oder parenteraler Verabreichung zentraldämpfend, z.B. vermindem sie die Motilität, potenzieren die Narkose und zeigen eine positive Wirkung beim test de la tractionr4.
Ferner weisen sie auch eine ausgeprägte sympathicolytische, antiemetische und serotonin-antagonistische Wirkung auf. Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl. R. Domenjoz und W.
Theobald, Arch. Int. Pharmadodyn. 120, 450 (1959) und W. Theobald et al., Arzneimittelforschung 17, 561 (1967) erfasst werden, charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen.
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In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann R als niedere Alkylgruppe beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyloder die tert. Butylgruppe bedeuten.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
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in welcher X die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, oder ein Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
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in welcher Y Halogen bedeutet, und R die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, oder mit einem Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung umsetzt, und gegebenenfalls das Reaktionspro dukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.
Der Rest Y der allgemeinen Formel III ist als Halogen vorzugsweise Chlor oder Brom.
Die erfindungsgemässe Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II oder ihrer Alkalimetalldenvate mit den Harnstoffderivaten bzw. ihren Alkalimetallderivaten wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels vorgenommen. Geeignete Lösungsmittel sind solche, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, ätherartige Flüssigkeiten, wie Äther oder Dioxan, sowie niedere Alkanone, wie Aceton, Methyläthylketon oder Diäthylketon. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen ca. 50-1500C, vorzugsweise beim Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels. Als Alkalimetallderivate der Ausgangsprodukte werden z.B. die Natrium-, Kalium- oder Lithiumderivate vorzugsweise in situ in das erfindungsgemässe Verfahren eingesetzt.
Die Bildung solcher Alkalimetallderivate in situ erfolgt z.B. durch Zusatz von mindestens einem Moläquivalent Alkalimetallhydrid, Alkalimetallamid oder einer alkalimetallorganischen Verbindung, wenn von einem Moläquivalent Ausgangsprodukt ausgegangen wird. Beispielsweise werden als Alkalimetallamide Natrium- und Lithiumamide, als Alkalimetallhydride Natriumhydrid und als alkalimetallorganische Verbindung Phenyllithium oder Butyllithium eingesetzt.
Bei der erfindungsgemässen Umsetzung von 1 Mol äquivalent Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel II mit 1 Moläquivalent Harnstoffderivat der Formel III werden 2 Moläquivalente Säure abgespalten. Diese Säure kann an überschüssige Base der allgemeinen Formel II oder an das Reaktionsprodukt gebunden werden. Vorzugsweise setzt man aber dem Reaktionsgemisch ein säurebindendes Mittel zu. Geeignete säurebindende Mittel sind beispielsweise Alkalimetallcarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, ferner tertiäre organische Basen wie z.B. Pyridin, Triäthylamin oder N,N-Diisopropyläthylamin. Überschüssige tertiäre Basen können auch als Lösungsmittel eingesetzt werden.
Verwendet man bei der erfindungsgemässen Reaktion an Stelle einer Verbindung der allgemeinen Formel II ein Alkalimetallderivat einer solchen, z.B. ein Natrium-, Kalium- oder Lithiumderivat, so ist es vorteilhaft, die Reaktion in einem Kohlenwasserstoff, z.B. in Benzol oder Toluol durchzuführen.
Eine Verbindung, die unter die allgemeinen Formel III fällt, ist der 1 -Methyl-3,3-bis-(2-chlor-äthyl)-harnstoff, den man z.B. ausgehend von Diäthanolamin erhalten kann. Das Diäthanolamin liefert mit 1-Methylisocyanat den 1-Methyl-3,3-bis-(2-hydroxy-äthyl)-harnstoff, der sich mit Thionylchlorid unter Abspaltung von Schwefeldioxid und Chlorwasserstoff umsetzt. Weitere Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III können analog erhalten werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben.
Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z.B. Methanol, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.
Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxy-äthansulfonsäure. Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I a) 3,30 g (0,010 Mol) 8-Chlor-10-(1-piperazinyl)-10, 11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin werden mit 2,80 g (0,014) Mol rohem 1 -Methyl-3,3-bis-(2-chlor-äthyl)-harnstoff und 3,6 g (0,026 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 36 ml Diäthylketon 12 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach 4 Stunden sowie nach 8 Stunden Reaktionsdauer setzt man jeweils weitere 2,4 g (0,018 Mol) Kaliumcarbonat zu. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit Äther verdünnt, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Man nimmt den Rückstand (5,62 g) in Äther auf, extrahiert die Lösung mit 1 -n. Methansulfonsäure, wäscht den salzsauren Extrakt mit Äther und versetzt ihn mit überschüssigem Natriumcarbonat. Die ausgefallene freie Base wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Den Rückstand chromatographiert man an einer Säule von Kieselgel (Merclc, Korngrösse 0,05 0,2 mm), das mit 0,5-n. Natronlauge imprägniert worden war. Als Elutionsmittel wird Chloroform verwendet. Die Fraktionen, welche das Rohprodukt enthalten, werden eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus Benzol-Äther um, wonach das reine 1-[2-t4-(8-Chlor-10,11- -dihydro-dibenzo [b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]- -3-methyl-2-imidazolidinon bei 124-1260 schmilzt; Ausbeute 2,52 g, 55% der Theorie.
Der als Ausgangsstoff benötigte 1-Methyl-3,3-bis-(2 -chlor-äthyl)-harnstoff wird wie folgt hergestellt: b) 105,1 g (1,0 Mol) frisch destilliertes Diäthanolamin werden in 1000 ml abs. Methylenchlorid gelöst. Zu dieser Lösung tropft man bei 10 im Verlauf einer Stunde 59,0 g (1,03 Mol) Methylisocyanat, welches in 200 ml abs. Methylenchlorid gelöst ist. Man kocht das Reaktionsgemisch 150 Minuten unter Rückfluss, kühlt es auf 0 und tropft in die erhaltene Lösung des 1-Methyl-3,3 -bis-(2-hydroxy-äthyl)-harnstoffs im Verlaufe einer Stunde eine Lösung von 250 g (2,1 Mol) Thionylchlorid in 250 ml abs. Methylenchlorid ein.
Dann kocht man das Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rückfluss, dampft es im Vakuum ein und trocknet den Rückstand, den rohen 1 -Methyl-3,3-bis-(2-chlor-äthyl)-harnstoff, 8 Stunden bei 70-80 unter Hochvakuum.
Beispiel 2
Analog Beispiel la) erhält man ausgehend von 2,80 g (0,014 Mol) 1-Methyl-3,3-bis-(2-chlor-äthyl) - harnstoff folgende Endprodukte: a) mit 2,96 g (0,010 Mol) 10-(1-Piperazinyl)-10,11-di- hydrodibenzo fb,fl thiepin das 1-{2-[4-(10,11-Dihydro- -dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl}-3-methyl- -2-imidazolidinon vom Smp. 146-148 (aus Benzol-Petroläther);
Ausbeute 2,65 g, 63% der Theorie: b) mit 3,10 g (0,01 Mol) 8-Methyl-10-(1-piperazinyl) - 10,11 -dihydro-dibenzo[b,f]thiepin das 1-{2-4-(8-Methyl- - 10,11 -dihydw-dibenzo[b,thiepin- i0-yl) -1- piperazinyU- -äthyl)-3-methyl-2-imidazolidinon von Smp. 129-131 ;
Ausbeute 2,18 g, 50% d.Th.; c) mit 3,26 g (0,010 Mol) 8-Methoxy-10-(1-piperazi nyl)-1 0,11 - dihydro - dibenzo[b,f]thiepin das 1 - {2-[4-(8- -Methoxy-10,1 1-dihydro - dibenzo[b,flthiepin- 10-yl)- - 1-pi perazinyl]-äthyl}-3-methyl-2-imidazolidinon vom Smp.
125,5-127,5 (aus Acetonitril); Ausbeute 2,11 g, 52% d.Th. und d) mit 3,42 g (0,010 Mol) 8-Methylthio-10-(l-piper- azinyl)- 10,11 -dihydro-dibenzo[b,fjthiepin das 1-{2-[4-(8 -Methylthio- 10,11 -dihydro-dibenzo[b,f]thiepin- 10-yl)- l-pi- perazinyl]-äthyl)-3-methyl-2-imidazolidi welches, in Äther gelöst, mit ätherischer Salzsäure in das Dihydro chlorid von Smp. 212-2140 übergeführt wird; Ausbeute
2,43 g, 45% d.Th.
Beispiel 3 a) Analog Beispiel la) erhält man aus 3,30 g (0,010
Mol) 8-Chlor- 1 0-( 1 -piperazinyl)- 10,11 -dihydro-dibenzo- [b,f]thiepin und 3,37 g (0,014 Mol) 1-Butyl-3,3-bis-(2 -chloräthyl)-harnstoffdas 1-(2-'C4-(8-Chlor-10,ll-dihydro- -dibenzo[b.f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl} -3- butyl- -2-imidazolidinon, welches mit ätherischer Salzsäure in das Dihydrochlorid vom Smp. 205-2080 (aus Äthanol Äther) übergeführt wird; Ausbeute 2,28 g, 40% der
Theorie.
Der als Ausgangsprodukt verwendete l-Butyl-3,3-bis- -(2-chlor-äthyl)-harnstoff wird wie folgt hergestellt: b) 105,1 g (1,0 Mol) frisch destilliertes Diäthanolamin werden in 1000 ml abs. Methylenchlorid gelöst. Zu die ser Lösung tropft man bei 100 im Verlauf einer Stunde
101,9 g (1,03 Mol) Butylisocyanat, welches in 200 ml abs.
Methylenchlorid gelöst ist. Man kocht das Reaktionsge misch 150 Minuten unter Rückfluss, kühlt es auf 0 und tropft in die erhaltene Lösung des 1-Butyl-3,3-bis-(2-hy droxy-äthyl)-harnstoffs im Verlauf einer Stunde eine Lö sung von 250 g (2,1 Mol) Thionylchlorid in 250 ml abs.
Methylenchlorid ein. Dann kocht man das Reaktionsge misch 4 Stunden unter Rückfluss, dampft es im Vakuum ein und trocknet den Rückstand, den rohen 1-Butyl-3,3 -bis-(2-chlor-äthyl)-harnstoff, 8 Stunden bei 70-800 unter
Hochvakuum.